Unerwünschte WirkungenSicherheitsprofil bei 4-17 Jahre alten Patienten
Das Sicherheitsprofil von PALFORZIA bei 4-17 Jahre alten Patienten mit Erdnussallergie stammt aus 5 klinischen Studien mit 944 Patienten, die mindestens 1 Dosis PALFORZIA erhielten.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter PALFORZIA waren Bauchschmerzen (49,5 %), Rachenreizung (41,4 %), Pruritus (33,9 %), Übelkeit (33,3 %), Urtikaria (28,7 %), Erbrechen (28,5 %), oraler Pruritus (26,0%), Schmerzen im Oberbauch (22,9 %), abdominale Beschwerden (22,8%), Husten (22,0%) , Niesen (18,5%), orale Parästhesie (17,4%), anaphylaktische Reaktion (14%), Engegefühl des Halses (14,0%), Rhinorrhoe (13,3%), Erythem (11,7%), Nasenverstopfung (11,2%), Pruritius der Lippe (10,5%) und Diarrhoe.
Der Schweregrad der meisten Ereignisse war leicht oder mässig.
Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen war während der Dosissteigerung (85,7%) grösser als während der vorgeschalteten Aufdosierung (45,7%) und der Erhaltungsphase (57,9%).
Im Zeitraum von 0 bis 13 Wochen bis zum Zeitraum von > 52 Wochen (während der Erhaltungstherapie mit 300 mg/Tag) nahm in der Regel die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen ab, was teilweise auch durch Studienabbrüche bei einer geringen Anzahl von Patienten mit schweren Nebenwirkungen und die damit verbundene Selektion der Studienpopulation bedingt sein kann.
Bei den Patienten, die PALFORZIA absetzten (11.8%), erfolgte der Abbruch wegen einer (1) oder mehrerer unerwünschter Wirkungen. Bei der Mehrheit der Patienten erfolgte der Abbruch während der Dosissteigerungsphase (8.8%). Während der vorgeschalteten Aufdosierung brachen 2,1% und während der täglichen 300-mg-Dosierung brachen 1.4% die Therapie ab.
Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, waren Abdominalschmerz (2,6%), Erbrechen (2,3%), Übelkeit (1,5%) und systemische allergische Reaktion (1,1%) einschliesslich Anaphylaxie.
Die mediane Zeit von der Verabreichung von PALFORZIA in den Prüfzentren bis zum Einsetzen des ersten Symptoms lag im Bereich von 4 bis 8 Minuten. Die mediane Zeit vom Einsetzen des ersten Symptoms bis zum Abklingen des letzten Symptoms lag im Bereich von 15 bis 30 Minuten.
Sicherheitsprofil bei 1-3 Jahre alten Patienten
Das Sicherheitsprofil von PALFORZIA bei 1-3 Jahre alten Patienten mit Erdnussallergie stammt aus der klinischen Studie ARC005 mit 98 Patienten, die mindestens 1 Dosis PALFORZIA erhielten.
Erbrechen war der häufigste Adverse Event (Palforzia Summe über alle Dosierungs-Phasen 53,1 % gegenüber Placebo 31,3 %). Allerdings wurde ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Erbrechen nur bei einem Probanden mit Palforzia festgestellt.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (aller Schweregrade) sind Urtikaria (30,6%), Husten (20,4%), Erythem (19,4%), Niesen (16,3%), Abdominalschmerz (15,3%), Erbrechen (15,3%) und Rhinorrhöe (14,3%).
Die Inzidenz der Nebenwirkungen war bei der Dosissteigerung (68,4%) höher als bei der initialen Aufdosierung (15,3%) und der Erhaltungsbehandlung (34,5%).
6,1% der Teilnehmer setzten das Prüfpräparat aufgrund von einer oder mehreren Nebenwirkungen ab. Bei der Mehrheit der Patienten erfolgte der Abbruch während der Dosissteigerungsphase (8,7%). Während der vorgeschalteten Aufdosierung wurde bei 2,1% die Therapie abgebrochen und während der täglichen 300-mg-Dosierung bei 1,2%. Mit 5 (5,1%) betroffenen Teilnehmern waren gastrointestinale Störungen der häufigste Grund für den Abbruch der Behandlung: Jeweils 1 (1,0%) Teilnehmer mit abdominalen Beschwerden, Abdominalschmerz, Aufstossen, Regurgitation und Erbrechen. Atemwegs-, Thorax- und Mediastinalbeschwerden waren bei 4 (4,1%) Studienteilnehmern der Grund für den Abbruch der Behandlung: 2 (2,0%) Studienteilnehmer mit Husten und je 1 (1,0%) Studienteilnehmer mit Asthma und Räuspern.
Insgesamt entsprach das Muster der unerwünschten Ereignisse bei den 1- bis 3-jährigen Teilnehmern dem, der bei den 4- bis 17-jährigen Teilnehmern beobachteten Muster. Die Intensität der unerwünschten Ereignisse war jedoch bei den jüngeren Studienteilnehmern weniger schwer (51,0 % der unerwünschten Ereignisse bei den 1- bis 3-jährigen Studienteilnehmern als leicht eingestuft gegenüber 39,4 % der unerwünschten Ereignisse bei den 4- bis 17-jährigen Studienteilnehmern als leicht eingestuft). Ausserdem wurden weniger unerwünschte Ereignisse auf die Behandlung mit Palforzia zurückgeführt (75,5 % der unerwünschten Ereignisse bei den 1- bis 3-jährigen Studienteilnehmern als in Zusammenhang stehend eingestuft gegenüber 90,4 % bei den 4- bis 17-jährigen Studienteilnehmern). Anaphylaktische Reaktionen (systemische allergische Reaktion) verliefen ebenfalls leichter und standen seltener im Zusammenhang mit der Behandlung mit Palforzia. In der ARC005-Studie mit Kleinkindern traten keine schweren anaphylaktischen Reaktionen (Anaphylaxie, schwere systemische allergische Reaktion) auf.
Tabellarische Auflistung unerwünschter Wirkungen
Tabelle 4a und Tabelle 4b beruhen auf Daten aus den klinischen Studien von PALFORZIA. Die aufgeführten Ereignisse sind nach den Häufigkeiten gemäss MedDRA-Konvention in Gruppen aufgeteilt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), und sehr selten (< 1/10'000).
Tabelle 4a: Unerwünschte Wirkungen bei 4-17 Jahre alten Patienten
Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
Infektionen und Häufig Konjunktivitis
parasitäre Erkrankun
gen
Erkrankungen des Sehr häufig Anaphylaktische Reaktion (leicht oder mässig) (14,7%)
Immunsystems Systemische Adrenalinanwendung aus jeglichem Grund
(14,9%)
Häufig Anaphylaktische
Reaktion (schwer)
Erkrankungen des Häufig Kopfschmerz
Nervensystems
Gelegentlich Geschmacksstörung
Sabbern
Augenerkrankungen Häufig Augenjucken Okuläre Hyperämie Schwellung des Auges
Erkrankungen des Häufig Ohrenjucken
Ohrs und des Labyrin
ths
Gelegentlich Ohrenschmerzen
Gefässerkrankungen Häufig Hitzegefühl
Erkrankungen der Sehr häufig Rachenreizung (40,7%) Husten (22,0%) Niesen (18,5%)
Atemwege, des Engegefühl im Hals (12,7%)
Brustraums und
Mediastinums
Häufig Giemen Atemnot
Parästhesie im
Pharynxbereich
Chronisches Räuspern
Dysphonie
Gelegentlich Pharynxödem Ersticken
Erkrankungen des Sehr häufig Abdominalschmerz (49, 4%) Übelkeit (33,2%) Erbrechen
Gastrointestinaltrak (28,5%) Oraler Pruritus (26,0%) Abdominale Beschwerden
ts (22,8%) Schmerzen Oberbauch (22, 8%) Parästhesie oral
(17,4%) Pruritus der Lippe (10,5%)
Häufig Lippe geschwollen
Diarrhö Dysphagie
Gastroösophageale
Refluxerkrankung
Gelegentlich Eosinophile Ösophagit
is Geschwollene
Zunge Vergrösserte
Uvula
Erkrankungen der Sehr häufig Pruritus (33, 7%) Urtikaria (28, 5%) Ausschlag (11,7%)
Haut und des Unterha
utzellgewebes
Häufig Erythem Schwellendes
Gesicht Angioödem
Allgemeine Erkrankun Häufig Brustkorbbeschwerden Brustkorbschmerz Ermüdung
gen und Beschwerden Fremdkörpergefühl
am Verabreichungsort
Gelegentlich Gesichtsödem
Tabelle 4b: Tabellarische Auflistung unerwünschter Wirkungen bei 1-3 Jahre alten Patienten
Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
Erkrankungen der Sehr häufig Husten (53,1%) Niesen (23,5%) Rhinorrhoe (42,9%)
Atemwege, des Verstopfte Nase (14,3%) Giemen (14,3%) Asthma
Brustraums und (11,2%)
Mediastinums
Häufig Stridor Räuspern
Dysphonie Halsbeschwerden
Allergische Rhinitis
Erkrankungen des Sehr häufig Erbrechen (53,1%) Diarrhö (34,7%) Abdominale
Gastrointestinaltrakt Schmerzen (23,5%) Obere abdominelle Schmerzen
s (14,3%) Obstipation (11,2%) Oraler Juckreiz
(10,2%)
Häufig Orale Beschwerden
Flatulenz Nausea
Verminderter Appetit
Lippenschwellung
Erkrankungen der Sehr häufig Urtikaria (52,0%) Erythem (34,7%) Pruritus
Haut und des Unterhau (27,6%) Ekzem (24,5%) Ausschlag (23,5%)
tzellgewebes Periorale Dermatitis (17,3%)
Häufig Windeldermatitis
Hautreizung Gesichtsschwe
llung
Allgemeine Erkrankung Sehr häufig Fieber (51,0%)
en und Beschwerden
am Verabreichungsort
Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerz (10,2%)
Nervensystems
Psychiatrische Häufig Reizbarkeit
Erkrankungen
Erkrankungen des Häufig Augenjuckreiz Augenschwellung Okulare Hyperämie
Auges
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Anaphylaxie (schwere systemische allergische Reaktionen)
In den Ergebnissen der klinischen Studien wird der Begriff "systemische allergische Reaktion" verwendet, um anaphylaktische Reaktionsereignisse jeglicher Schweregrade zu beschreiben. Der Begriff "Anaphylaxie" wird verwendet, um schwere anaphylaktische Reaktionsereignisse zu differenzieren.
Patienten im Alter von 4-17 Jahren
Systemische allergische Reaktionen jeglicher Schweregrade wurden bei 15,8% der Studienteilnehmer berichtet, davon 0,6% während der initialen Aufdosierung, 8,7% während der Dosissteigerung und 10,5% während der Erhaltungstherapie. Die Mehrheit der Studienteilnehmer mit systemischen allergischen Reaktionen hatte leichte oder mässig ausgeprägte Reaktionen. Eine schwere systemische allergische Reaktion (Anaphylaxie) wurde bei 10 Studienteilnehmern (insgesamt 1,1%) berichtet: bei 4 Studienteilnehmern (0,4%) während der Dosissteigerung und bei 6 Studienteilnehmern (0,8%) während der Erhaltungstherapie von 300 mg/Tag. 1,6% brachen die Therapie aufgrund einer systemischen allergischen Reaktion ab, darunter 0.3% mit Anaphylaxie. In der Gesamtpopulation berichteten 11,0% der Studienteilnehmer über eine Einzelepisode einer systemischen allergischen Reaktion und 4,8% berichteten über zwei oder mehr systemische allergische Reaktionen. Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass das Risiko einer systemischen allergischen Reaktion bei Jugendlichen (22,5%) höher als bei Kindern (≤11 Jahre; 12,5%) ist.
In den klinischen Studien beinhalteten die am häufigsten berichteten Symptome systemischer allergischer Reaktionen Hautkrankheiten (Urtikaria, Flush, Pruritus, Gesichtsschwellungen, Hautausschlag), Atemwegserkrankungen (Atemnot, Giemen, Husten, Engegefühl des Halses, Rhinorrhoe, Rachenreizung) und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen). Die meisten Episoden (87,0%) einer systemischen allergischen Reaktion setzten innerhalb von 2 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels ein.
In der PALFORZIA-Sicherheitspopulation berichteten 15,3% der Studienteilnehmer über mindestens eine Episode von Adrenalin-Anwendung aus jeglichem Grund. 1,8% der Patienten berichteten über mindestens eine Anwendung während der initialen Aufdosierung, 9,1% während der Dosissteigerung und 9.2% während der Erhaltungstherapie. Von den Studienteilnehmern, die über eine Adrenalin-Anwendung berichteten, benötigten 91,8% eine Einzeldosis, und 92,7% der Adrenalin-Anwendungen erfolgte aufgrund von Ereignissen mit leicht bis mässig ausgeprägtem Schweregrad.
Patienten im Alter von 1-3 Jahren
In einer kontrollierten klinischen Studie wurden systemische allergische Reaktionen jeglicher Schweregrade unter PALFORZIA vergleichbar häufig beobachtet wie unter Placebo (9 Ereignisse bei 98 Patienten versus 4 Ereignisse bei 48 Patienten). Es traten keine allergischen Reaktionen im Rahmen einer akzidentellen Erdnuss-Exposition auf. Die Reaktionen waren meist nicht lebensbedrohlich, und die Mehrheit war leicht bis mässig ausgeprägt. Bei keinem Patienten traten schwere systemische Reaktionen auf.
Auf alle allergischen Reaktionen bezogen traten bei 80 mit PALFORZIA behandelten Probanden (81,6%) und 36 mit Placebo behandelten Probanden (75,0%) Ereignisse auf, die als allergisch eingestuft wurden (Überempfindlichkeitsereignisse).
Verabreichung von Adrenalin bei Patienten im Alter von 1 – 3 Jahren
Der Adrenalinverbrauch wurde nach Episoden zusammengefasst, definiert als Verabreichung von 1 oder mehreren Epinephrin-Dosen innerhalb von 2 Stunden. In der Sicherheitspopulation insgesamt hatten 11 Probanden (11,2%) in der PALFORZIA-Gruppe und 2 Probanden (4,2%) in der Placebo-Gruppe mindestens eine Episode mit Adrenalin-Verwendung. Bei keinem Probanden kam es zu mehr als 3 Episoden von Adrenalinanwendung. In der PALFORZIA-Gruppe hatten 11 Probanden (11,2%) insgesamt 13 Episoden von Adrenalinanwendung; 12 Episoden erforderten 1 Dosis Adrenalin und 1 Episode erforderte 2 Dosen; 3 Ereignisse (bei 2 Probanden, 2,1%) wurden als mit dem Studienprodukt zusammenhängend betrachtet. In der Placebogruppe hatten 2 Probanden 4 Episoden von Adrenalinanwendung (1 Proband hatte 1; 1 Proband hatte 3 Episoden); 3 Episoden erforderten 1 Dosis von Adrenalin und 1 Episode erforderte 2 Dosen. Die meisten Episoden der Adrenalinanwendung waren mit leichten oder mässigen unerwünschten Ereignissen verbunden; 2 Ereignisse in der PALFORZIA-Gruppe und 1 Ereignis in der Placebogruppe waren schwerwiegend.
Eosinophile Ösophagitis (EoE)
Patienten im Alter von 4-17 Jahren
In klinischen Studien wurde bei 12 von 1217 Probanden eine durch Biopsie bestätigte eosinophile Ösophagitis diagnostiziert, während sie PALFORZIA erhielten, verglichen mit 0 von 443 Probanden, welche Placebo erhielten. Nach Absetzen von PALFORZIA wurde bei 12 von 12 Patienten eine Verbesserung der Symptome festgestellt. Von den 8 Probanden mit verfügbaren Biopsieergebnissen war die eosinophile Ösophagitis bei 6 Probanden verschwunden und bei 2 Probanden gebessert. Alle Ereignisse wurden bei Patienten im Alter von 4 bis 17 Jahren diagnostiziert.
Patienten im Alter von 1-3 Jahren
Es wurden keine Fälle von eosinophiler Ösophagitis diagnostiziert. Bei keinem Patienten mit einem chronischen oder wiederkehrenden GI-Ereignis wurde eine EoE diagnostiziert. Bei keinem Patienten wurde ein GI-Spezialist hinzugezogen oder eine Biopsie durchgeführt.
Langzeit-Studie ARC008 (open-label Follow-up Studie an 908 Patienten der doppelblinden, Placebo kontrollierten Studien ARC002, ARC004, ARC005, ARC007, ARC0010, ARC011)
Die mittlere Behandlungsdauer betrug 2,09 Jahre (nur ARC008) und 3,13 Jahre (einschliesslich der früheren Studien).
Eine unter Behandlung auftretende systemische allergische Reaktion (anaphylaktische Reaktion) trat bei insgesamt 192/908 (21,1 %) Patienten auf.
Eine behandlungsbedingte systemische allergische Reaktion (anaphylaktische Reaktion) trat bei insgesamt 146/908 (16,1 %) Patienten auf. Eine schwere behandlungsbedingte systemische allergische Reaktion (anaphylaktische Reaktion) wurde bei 6/908 (0,7 %) Patienten beobachtet. Eine systemische allergische Reaktion (anaphylaktische Reaktion) führte in 17/908 (1,9 %) der Fälle zum Abbruch der Therapie.
Eine systemische allergische Reaktion (anaphylaktische Reaktion), die die Gabe von Adrenalin erforderte, trat bei 102/908 (11,2 %) Patienten auf.
Sicherheit bei Patienten im Alter von 18 Jahren und darüber
Das Sicherheitsprofil von PALFORZIA bei Patienten, die während der Teilnahme an dem klinischen Phase-3-Studienprogramm 18 Jahre alt wurden, ähnelte dem Sicherheitsprofil der gesamten 4 bis 17 Jahre alten Population.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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