Eigenschaften/WirkungenATC-Code:
L04AG12
Wirkungsmechanismus
B-Zellen spielen aufgrund der Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen, der Freisetzung von autoreaktiven Antikörpern und der Aktivierung von pathogenen T-Zellen eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der MS.
Die genauen Mechanismen, durch welche Ofatumumab bei RMS seine therapeutischen klinischen Wirkungen ausübt, sind nicht geklärt, aber es wird eine Immunmodulation durch eine Bindung an CD20-exprimierenden B-Zellen angenommen. Ofatumumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Anti-CD20-Antikörper (IgG1). Es bindet an ein bestimmtes Epitop, das sowohl die kleinen als auch die grossen extrazellulären Schleifen des CD20-Moleküls umfasst, was zu einer langsamen Off-Rate und einer hohen Bindungsaffinität führt. Das CD20-Molekül ist ein transmembranäres Phosphoprotein, das von B-Lymphozyten ab dem Prä-B- bis zum reifen B-Lymphozytenstadium exprimiert wird. Das CD20-Molekül wird auch auf einem kleinen Teil der aktivierten T-Zellen exprimiert.
Durch die Bindung von Ofatumumab an CD20 wird die Lyse von CD20-positiven B-Zellen induziert, und zwar in erster Linie durch die komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) und in geringerem Masse durch die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Weiterhin wurde für Ofatumumab gezeigt, dass es eine Lyse sowohl von Zellen mit hoher als auch von solchen mit niedriger CD20-Expression induziert. Auch die CD20-exprimierenden T-Zellen werden durch Ofatumumab depletiert.
Pharmakodynamik
B-Zell-Depletion
In den Phase-III-Studien zur RMS führte die Verabreichung von Ofatumumab 20 mg alle 4 Wochen nach initialer Gabe von 20 mg an den Tagen 1, 7 und 14 bereits zwei Wochen nach Behandlungsbeginn zu einer raschen und anhaltenden Reduktion der B-Zellen unter die untere Grenze des Normbereichs (lower limit of normal, LLN, definiert als 40 Zellen/µl), Der Gesamtanteil der Patienten mit einer B-Zellzahl ≤10 Zellen/μl betrug in Woche 2 81,9 % und in Woche 4 91,8 %. Diese B-Zell-Depletion unter ≤10 Zellen/μl wurde bei 98 % der Patienten in Woche 12 beobachtet, hielt bei etwa 97 % der Patienten bis Woche 96 sowie bis zu 120 Wochen an.
Ähnliche Ergebnisse wurden in einer Studie zur Bioäquivalenz beobachtet, bei der das gleiche Dosierungsschema wie in den Phase-III-Studien angewendet wurde. Vor Beginn der Erhaltungsphase in Woche 4 wurden bei 94 % der Patienten Werte für Gesamtzahl der B-Zellen von < 10 Zellen/µl erreicht, in Woche 12 war dies bei 98 % der Patienten der Fall.
B-Zell-Repletion
Daten aus den Phase 3 RMS-Studien weisen darauf hin, dass die mediane Zeit bis zum Wiedererreichen des unteren Normwerts (LLN) oder des Ausgangswertes der B-Zellen nach Absetzen der Behandlung 24,6 Wochen beträgt.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Kesimpta wurde in zwei zulassungsrelevanten randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studien mit identischem Design (G2301 [ASCLEPIOS I] und G2302 [ASCLEPIOS II]) bei Patienten im Alter von 18 bis 55 Jahren untersucht, bei denen eine schubförmige MS (RMS), ein Wert für den MS-bedingten Behinderungsstatus von 0 bis 5,5 auf der Expanded Disability Status Scale (EDSS) beim Screening sowie mindestens ein dokumentierter Schub im Vorjahr oder zwei Schübe in den beiden Vorjahren oder ein positiver MRT-Befund mit Gadolinium-anreichernden Läsionen im Vorjahr vorlag. Es wurden sowohl neu diagnostizierte Patienten als auch Patienten, die von ihrer derzeitigen Behandlung umgestellt wurden, in die Studie aufgenommen.
In den beiden Studien wurden 927 bzw. 955 Patienten mit RMS im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder subkutane Injektionen mit 20 mg Ofatumumab alle 4 Wochen, beginnend in Woche 4, nach initialer Verabreichung von drei wöchentlichen 20-mg-Dosen in den ersten 14 Tagen (an den Tagen 1, 7 und 14 ) oder Teriflunomid 14 mg Kapseln oral einmal täglich zu erhalten. Zur Gewährleistung der Verblindung erhielten die Patienten ausserdem ein passendes Placebo, das der Behandlung im jeweils anderen Behandlungsarm entsprach (Double-Dummy-Design).
Die Behandlungsdauer war bei den einzelnen Patienten unterschiedlich und hing davon ab, wann die Kriterien für das Studienende erfüllt waren. Über beide Studien hinweg betrug die mittlere Behandlungsdauer 85 Wochen, wobei 33,0 % der Patienten in der Ofatumumab-Gruppe, verglichen mit 23,2 % der Patienten in der Teriflunomid-Gruppe, länger als 96 Wochen behandelt wurden.
Die Demografie und die Ausgangsmerkmale waren in den Behandlungsarmen und bei beiden Studien ausgewogen (siehe Tabelle 1).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war die jährliche Rate der bestätigten Schübe (annualised rate of confirmed relapses, ARR). Zu den wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörte die Zeit bis zur Verschlimmerung der Behinderung auf der EDSS-Skala (bestätigt nach 3 Monaten und nach 6 Monaten), die definiert war als eine Zunahme des EDSS-Werts von ≥1,5 (bei Baseline-EDSS 0), ≥1 (bei Baseline-EDSS 1 bis 5) oder ≥0,5 (bei Baseline-EDSS ≥5,5). Weitere wichtige sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zur Besserung der Behinderung auf der EDSS-Skala (bestätigt nach 6 Monaten), die Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen pro MRT-Aufnahme, die annualisierte Rate neuer oder vergrösserter T2-Läsionen, und die Rate der Abnahme des Hirnvolumens (brain volume loss, BVL). Die wichtigsten auf die Behinderung bezogenen sekundären Endpunkte wurden in einer Meta-Analyse der kombinierten Daten aus den Studien G2301 und G2302 ausgewertet, wie es in den Prüfplänen festgelegt war.
Tabelle 1 Demographische Daten und Baseline-Charakteristika
Charakteristika Studie G2301(ASCLEPI Studie G2302(ASCLEPI
OS I) OS II)
Ofatumumab (N = 465) Teriflunomid (N = Ofatumumab (N = 481) Teriflunomid (N =
462) 474)
Mittleres Alter 38,9 37,8 38,0 38,2
(Jahre)
Altersgruppe (Jahre) 19-55 18-55 18-55 18-55
Weiblich (%) 68,4 68,6 66,3 67,3
Mittlere / mediane 8,36 / 6,41 8,18 / 6,69 8,20 / 5,70 8,19 / 6,30
Dauer der MS seit
den ersten Symptomen
(Jahre)
Mittlere / mediane 5,77 / 3,94 5,64 / 3,49 5,59 / 3,15 5,48 / 3,10
Dauer der MS seit
der Diagnose (Jahre)
Zuvor mit einer 58,9 60,6 59,5 61,8
krankheitsmodifizier
enden Therapie
behandelte Patienten
(%)
Anzahl der Schübe 1,2 1,3 1,3 1,3
in den letzten 12
Monaten
Mittlerer/medianer 2,97 / 3,00 2,94 / 3,00 2,90 / 3,00 2,86 / 2,50
EDSS-Wert
Mittleres Gesamtvolu 13,2 13,1 14,3 12,0
men der T2-Läsionen
(cm3)
Patienten, die frei 62,6 63,4 56,1 61,4
von Gd-positiven
T1-Läsionen sind (%)
Anzahl der Gd-positi 1,7 1,2 1,6 1,5
ven T1-Läsionen
(Mittelwert)
Die Wirksamkeitsergebnisse für beide Studien sind in Tabelle 2 und Abbildung 1 zusammengefasst.
In den beiden Phase-III-Studien (G2301 und G2302) zeigte Kesimpta im Vergleich mit Teriflunomid eine signifikante Verringerung der jährlichen Schubrate von 50,5 % bzw. 58,4 % (beide p < 0,001).
Durch Kesimpta wurde ausserdem die Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen und die Rate der neuen oder sich vergrössernden T2-Läsionen signifikant um 95,9 % bzw. 83,6 % reduziert (in beiden Studien zusammen).
Die Wirksamkeitsergebnisse waren in den beiden Phase-III-Studien (G2301 und G2302) sowie in den exploratorischen Analysen von Untergruppen, die auf der Grundlage von Geschlecht, Alter, Körpergewicht, früherer MS-Therapie, des Ausgangswerts für die Behinderung und Krankheitsaktivität definiert wurden, vergleichbar.
Langzeitwirksamkeits- und Langzeitsicherheitsdaten einer laufenden open label Extensionsstudie der beiden Phase-III-Studien lagen zum Zeitpunkt der Zulassung noch nicht vor.
Tabelle 2 Überblick über die Ergebnisse der Phase-III-Studien zur RMS
Endpunkte Studie G2301(ASCLEPI Studie G2302(ASCLEPI
OS I) OS II)
Ofatumumab 20 mg (N Teriflunomid 14 mg Ofatumumab 20 mg (N Teriflunomid 14 mg
= 465) (N = 462) = 481) (N = 474)
Endpunkte auf Basis
von separaten
Studien
Jährliche Schubrate 0,11 0,22 0,10 0,25
(ARR) (primärer
Endpunkt)1
Reduzierung der Rate 50,5 % (p < 0,001) 58,4 % (p < 0,001)
Mittlere Anzahl der 0,0115 0,4555 0,0317 0,5172
Gd-anreichernden
T1-Läsionen pro
MRT-Aufnahme
Relative Reduzierung 97,5 % (p < 0,001) 93,8 % (p<0,001)
Anzahl der neuen 0,72 4,00 0,64 4,16
oder sich vergrösser
nden T2-Läsionen
pro Jahr
Relative Reduzierung 81,9 % (p < 0,001) 84,6 % (p < 0,001)
Endpunkte auf der
Grundlage von vorab
festgelegten Meta-An
alysen
Anteil der Patienten 10,9 % Ofatumumab
mit bestätigter vs. 15,0 % Terifluno
Progression der mid
Behinderung nach 3
Monaten2
Risikoreduktion 34,3 % (p = 0,003)
Anteil der Patienten 8,1 % Ofatumumab
mit bestätigter vs. 12,0 % Terifluno
Progression der mid
Behinderung nach 6
Monaten2
Risikoreduktion 32,4 % (p = 0,012)
1 Bestätigte Schübe
(begleitet von
einer klinisch
relevanten Veränderu
ng beim EDSS-Wert).
2 Kaplan-Meier in
Monat 24. Progressio
n der Behinderung
wurde definiert als
eine Zunahme im
EDSS-Wert um mindest
ens 1,5, 1 oder 0,5
Punkte bei Patienten
mit einem Baseline-
EDSS-Wert von 0, 1
bis 5, bzw. 5,5
oder mehr.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht das Potenzial für eine Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung ist in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität des Assays abhängig. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz eines positiven Nachweises von Antikörpern (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Assay durch mehrere Faktoren beeinflusst werden. Dazu zählen die Methodik des Assays, die Handhabung der Probe, der Zeitpunkt der Probenentnahme, die Begleitmedikation und die zugrundeliegende Erkrankung. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder mit der Inzidenz bei anderen Arzneimitteln, die Ofatumumab enthalten, irreführend sein. Behandlungsinduzierte Antikörper gegen das Arzneimittel ( "anti-drug antibodies" , ADA) in den Phase-III-Studien wurden bei 2 von 923 (0,2 %) der mit KESIMPTA behandelten Patienten nachgewiesen; es wurden keine Patienten mit therapieverstärkenden oder neutralisierenden ADA identifiziert. Bei keinem Patienten wurde eine Auswirkung der positiven ADA-Titer auf die Pharmakokinetik, das Sicherheitsprofil oder die B-Zell-Kinetik festgestellt. Diese Daten reichen jedoch nicht aus, um die Auswirkungen von ADA auf die Sicherheit und Wirksamkeit von KESIMPTA beurteilen zu können.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) durchgeführt.
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