ch.oddb.org
 
Apotheken | Arzt | Interaktionen | Medikamente | MiGeL | Services | Spital | Zulassungsi.
Fachinformation zu Trikafta:Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH
Vollst. FachinformationDDDHeatmap anzeigenDrucken 
Zusammens.Galen.FormInd./Anw.mögl.Dos./Anw.Kontraind.Warn.hinw.Interakt.Schwangerschaft
Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoffe
Morgendosis:
Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor.
Abenddosis:
Ivacaftor.
Hilfsstoffe
Morgendosis:
Tablettenkern:
Hypromellose, Hypromelloseacetatsuccinat, Natriumlaurylsulfat, Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat.
Tabletten-Filmüberzug:
Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Titandioxid, Talkum, gelbes Eisenoxid, rotes Eisenoxid.
Jede Filmtablette enthält 2,68 mg Natrium.
Abenddosis:
Tablettenkern:
Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactose-Monohydrat 167,2 mg, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Natriumlaurylsulfat.
Tabletten-Filmüberzug:
Carnaubawachs, Indigotin, Macrogol 3350, Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid.
Druckfarbe:
Ammoniumhydroxid, schwarzes Eisenoxid, Propylenglycol, Schellack.
Jede Filmtablette enthält 1,82 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Trikafta ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF) ab 12 Jahren, die entweder homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) sind oder heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen und eine Minimalfunktions (MF)-Mutation aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Trikafta sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der CF verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, muss das Vorliegen von zwei F508del-Mutationen oder das Vorliegen einer F508del-Mutation und einer MF-Mutation mithilfe eines Genotypisierungsassays bestätigt werden.
Übliche Dosierung
Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
Die empfohlene Dosis ist zwei Tabletten (mit jeweils Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg) morgens und eine Tablette (mit Ivacaftor 150 mg) abends im Abstand von etwa 12 Stunden.
Verspätete Dosisgabe
Wenn seit der versäumten Morgen- oder Abenddosis höchstens 6 Stunden vergangen sind, soll der Patient die versäumte Dosis baldmöglichst einnehmen und die Einnahme nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen.
Wenn mehr als 6 Stunden vergangen sind seit:
·der versäumten Morgendosis, soll der Patient die versäumte Dosis baldmöglichst einnehmen und die Abenddosis nicht einnehmen. Die nächste geplante Morgendosis soll zur üblichen Zeit eingenommen werden.
·der versäumten Abenddosis, soll der Patient die versäumte Dosis nicht einnehmen. Die nächste geplante Morgendosis soll zur üblichen Zeit eingenommen werden.
Die Morgen- und die Abenddosis dürfen nicht zur gleichen Zeit eingenommen werden.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten ganz zu schlucken. Die Patienten sollen die Tabletten vor der Einnahme nicht zerkauen, zerbrechen oder auflösen.
Trikafta sollte zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete Mahlzeiten oder Mahlzeiten, die Eier, Käse, Nüsse, Vollmilch oder Fleisch enthalten (siehe «Pharmakokinetik»).
Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung mit Trikafta zu verzichten (siehe «Interaktionen»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Behandlung von Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird nicht empfohlen.
Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Behandlung nur dann in Betracht gezogen werden, wenn ein eindeutiger medizinischer Bedarf vorliegt und der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt.
Es wurden keine Studien an Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) durchgeführt. Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion sollten nicht mit Trikafta behandelt werden.
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Tabelle 1: Anwendungsempfehlungen für Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Leicht (Child-Pugh-Klasse A)

Mässig (Child-Pugh-Klasse B)*

Stark (Child-Pugh Klasse C)

Morgens

Keine Dosisanpassung
(Zwei Elexacaftor/Tezacaftor/
Ivacaftor-Tabletten)

Anwendung nicht empfohlen*

Sollte nicht angewendet werden

Abends

Keine Dosisanpassung
(Eine Ivacaftor-Tablette)

Anwendung nicht empfohlen*

Sollte nicht angewendet werden

* Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Behandlung nur dann in Betracht gezogen werden, wenn ein eindeutiger medizinischer Bedarf vorliegt und der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Wenn Trikafta angewendet wird, sollte es mit Vorsicht und in einer reduzierten Dosis wie folgt eingesetzt werden: zwei Tabletten Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor abwechselnd mit einer Tablette Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor morgens an alternierenden Tagen. Die Abenddosis der Ivacaftor-Tablette sollte nicht eingenommen werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz wird zur Vorsicht geraten (siehe «Pharmakokinetik»).
Gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Gabe mit mässigen CYP3A-Inhibitoren (z.B. Fluconazol, Erythromycin) oder starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) muss die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 2 reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Tabelle 2: Dosierungsschema für die gleichzeitige Anwendung von Trikafta mit mässigen und starken CYP3A-Inhibitoren

Mässige CYP3A-Inhibitoren

Tag 1

Tag 2

Tag 3

Tag 4*

Morgendosis

Zwei Tabletten Elexacaftor/Tezacaftor/
Ivacaftor

Eine Tablette Ivacaftor

Zwei Tabletten Elexacaftor/Tezacaftor/
Ivacaftor

Eine Tablette Ivacaftor

Abenddosis^

Keine Dosis

* Fortsetzung der Behandlung mit zwei Tabletten Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor und einer Tablette Ivacaftor an alternierenden Tagen.
^ Die Abenddosis Ivacaftor soll nicht eingenommen werden.

Starke CYP3A-Inhibitoren

Tag 1

Tag 2

Tag 3

Tag 4#

Morgendosis

Zwei Tabletten Elexacaftor/Tezacaftor/
Ivacaftor

Keine Dosis

Keine Dosis

Zwei Tabletten Elexacaftor/Tezacaftor/
Ivacaftor

Abenddosis^

Keine Dosis

# Die Behandlung soll mit zwei Tabletten Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor zweimal wöchentlich im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen fortgesetzt werden.
^ Die Abenddosis Ivacaftor soll nicht eingenommen werden.

Kinder
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trikafta bei Kindern unter 12 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Ältere Patienten
Die klinischen Studien mit Trikafta schlossen keine Patienten ab 65 Jahren ein.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Einfluss auf Leberfunktionstests
Erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet und wurden auch bei manchen Patienten festgestellt, die mit Trikafta behandelt wurden. Daher werden bei allen Patienten Kontrollen der Transaminasenwerte (ALT und AST) vor Beginn der Trikafta-Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen in Erwägung zu ziehen. Im Falle von ALT- oder AST-Werten > 5 x der Obergrenze des Normalbereichs [ULN] resp. ALT oder AST > 3 x ULN mit Bilirubin > 2 x ULN ist die Behandlung zu unterbrechen und es sind engmaschige Labortests durchzuführen, bis die Abweichungen zurückgegangen sind. Nach der Normalisierung der erhöhten Transaminasenwerte sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Arzneimittelinteraktionen
CYP3A-Induktoren
Die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren deutlich reduziert und es ist damit zu rechnen, dass die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor und Tezacaftor ebenfalls abnimmt, was zu einem Wirksamkeitsverlust bei Trikafta führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
CYP3A-Inhibitoren
Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von starken oder mässigen CYP3A-Inhibitoren erhöht. Daher ist eine Reduktion der Trikafta-Dosis erforderlich, wenn es gleichzeitig mit mässigen oder starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe «Interaktionen» und Tabelle 2 in «Dosierung/Anwendung»).
Katarakte
Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter einer Behandlung, die Ivacaftor enthielt, über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z.B. die Anwendung von Kortikosteroiden, eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die Behandlung mit Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Trikafta beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen (siehe «Präklinische Daten»).
Patienten nach Organtransplantation
Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor wurde nicht bei CF-Patienten nach Organtransplantation untersucht. Daher wird die Anwendung bei Patienten mit Organtransplantaten nicht empfohlen. Siehe «Interaktionen» für Hinweise zu Interaktionen mit Ciclosporin oder Tacrolimus.
Lactose
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tagesdosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trikafta
CYP3A-Induktoren
Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor sind Substrate von CYP3A (Ivacaftor ist ein sensitives Substrat von CYP3A). Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren kann zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit von Trikafta führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer deutlichen Abnahme der Fläche unter der Kurve (AUC) von Ivacaftor um 89 %. Es ist zu erwarten, dass die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor und Tezacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren herabgesetzt sein wird; die gleichzeitige Anwendung von Trikafta mit starken CYP3A-Induktoren wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Beispiele für starke CYP3A-Induktoren sind:
·Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum)
CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung mit Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die AUC von Elexacaftor um das 2,8-Fache und die AUC von Tezacaftor um das 4,0- bis 4,5-Fache. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol und Ketoconazol erhöhte sich die AUC von Ivacaftor um das 15,6- resp. 8,5-Fache. Daher ist eine Reduktion der Trikafta-Dosis erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Tabelle 2 in «Dosierung/Anwendung»).
Beispiele für starke CYP3A-Inhibitoren sind:
·Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol
·Telithromycin und Clarithromycin
Simulationen haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren die Elexacaftor- und Tezacaftor-AUC um das etwa 1,9- bis 2,3-Fache erhöhen kann. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol erhöhte die Ivacaftor-AUC um das 2,9-Fache. Die Trikafta-Dosis sollte reduziert werden, wenn es gleichzeitig mit mässigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Tabelle 2 in «Dosierung/Anwendung»).
Beispiele für mässige CYP3A-Inhibitoren sind:
·Fluconazol
·Erythromycin
Die gleichzeitige Gabe von Trikafta und Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Bestandteile mit mässiger Hemmwirkung auf CYP3A enthält, kann zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor führen. Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung mit Trikafta zu verzichten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Wirkung gleichzeitig angewendeter Arzneimittel auf die Exposition von Elexacaftor, Tezacaftor und/oder Ivacaftor ist in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3: Einfluss anderer Arzneimittel auf Elexacaftor, Tezacaftor und/oder Ivacaftor

Dosis und Behandlungsschema

Wirkung auf die PK von ELX, TEZ und/oder IVA

Geometrischer Mittelwertsquotient (90 %-KI) von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor
Keine Wirkung = 1,0

AUC

Cmax

Itraconazol
200 mg alle 12 Std. an Tag 1, gefolgt von 200 mg 1 x tgl.

TEZ 25 mg 1 x tgl. + IVA 50 mg 1 x tgl.

↑ Tezacaftor

4,02
(3,71; 4,63)

2,83
(2,62; 3,07)

↑ Ivacaftor

15,6
(13,4; 18,1)

8,60
(7,41; 9,98)

Itraconazol
200 mg 1 x tgl.

ELX 20 mg + TEZ 50 mg-Einzeldosis

↑ Elexacaftor

2,83
(2,59; 3,10)

1,05
(0,977; 1,13)

↑ Tezacaftor

4, 51
(3,85; 5,29)

1,48
(1,33; 1,65)

Ketoconazol
400 mg 1 x tgl.

IVA 150 mg-Einzeldosis

↑ Ivacaftor

8,45
(7,14; 10,0)

2,65
(2,21; 3,18)

Ciprofloxacin
750 mg alle 12 Std.

TEZ 50 mg alle 12 Std. + IVA 150 mg alle 12 Std.

↔ Tezacaftor

1,08
(1,03; 1,13)

1,05
(0,99; 1,11)

↑ Ivacaftor*

1,17
(1,06; 1,30)

1,18
(1,06; 1,31)

Rifampicin
600 mg 1 x tgl.

IVA 150 mg-Einzeldosis

↓ Ivacaftor

0,114
(0,097; 0,136)

0,200
(0,168; 0,239)

Fluconazol
400 mg-Einzeldosis an Tag 1, gefolgt von 200 mg 1 x tgl.

IVA 150 mg alle 12 Std.

↑ Ivacaftor

2,95
(2,27; 3,82)

2,47
(1,93; 3,17)

↑ = Zunahme, ↓ = Abnahme, ↔ = keine Veränderung. KI = Konfidenzintervall; ELX = Elexacaftor; TEZ = Tezacaftor; IVA = Ivacaftor; PK = Pharmakokinetik
* Die Wirkung ist nicht klinisch signifikant.

Arzneimittel, die von Trikafta beeinflusst werden
CYP2C9-Substrate
Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen; daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Trikafta mit Warfarin eine Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen. Andere Arzneimittel, bei denen es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit durch Trikafta kommen kann, sind Glimepirid und Glipizid; bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist daher Vorsicht geboten.
Interaktionspotenzial mit Transportern
Die gleichzeitige Anwendung von Ivacaftor oder Tezacaftor/Ivacaftor mit Digoxin, einem sensitiven P-Glycoprotein (Pgp)-Substrat, erhöhte die AUC von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von Pgp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Trikafta kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von Pgp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie ihre unerwünschten Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Digoxin oder anderen Pgp-Substraten mit einem engen therapeutischen Index, wie z.B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus, ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung durchgeführt werden.
Elexacaftor und M23-ELX hemmen die Aufnahme durch OATP1B1 und OATP1B3 in vitro. Tezacaftor/Ivacaftor vergrösserten die AUC von Pitavastatin, einem OATP1B1-Substrat, um das 1,2-Fache. Die gleichzeitige Anwendung von Trikafta kann die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate dieser Transporter sind, wie z.B. Statine, Glyburid, Nateglinid und Repaglinid. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Substraten von OATP1B1 oder OATP1B3 ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung durchgeführt werden. Bilirubin ist ein OATP1B1- und OATP1B3-Substrat. In Studie 445-102 wurden leichte Anstiege des durchschnittlichen Gesamtbilirubins beobachtet (Veränderung um bis zu 4,0 µmol/l gegenüber dem Ausgangswert). Dieses Ergebnis stimmt überein mit der in vitro beobachteten Hemmung der Bilirubin-Transporter OATP1B1 und OATP1B3 durch Elexacaftor und M23-ELX.
Hormonelle Kontrazeptiva
Trikafta wurde zusammen mit Ethinylestradiol/Levonorgestrel untersucht und hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des oralen Kontrazeptivums. Es ist nicht zu erwarten, dass Trikafta einen Einfluss auf die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva hat.
Die Wirkung von Elexacaftor, Tezacaftor und/oder Ivacaftor auf die Exposition gegenüber gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln ist in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4: Einfluss von Elexacaftor, Tezacaftor und/oder Ivacaftor auf andere Arzneimittel

Dosis und Behandlungsschema

Wirkung auf die PK von anderen Arzneimitteln

Geometrischer Mittelwertsquotient (90 %-KI) des anderen Arzneimittels
Keine Wirkung = 1,0

AUC

Cmax

Midazolam
2 mg-Einzeldosis oral

TEZ 100 mg 1 x tgl./IVA 150 mg alle 12 Std.

↔ Midazolam

1,12
(1,01; 1,25)

1,13
(1,01; 1,25)

Digoxin
0,5 mg-Einzeldosis

TEZ 100 mg 1 x tgl./IVA 150 mg alle 12 Std.

↑ Digoxin

1,30
(1,17; 1,45)

1,32
(1,07; 1,64)

Orales Kontrazeptivum
Ethinylestradiol 30 µg/Levonorgestrel 150 µg 1 x tgl.

ELX 200 mg 1 x tgl./TEZ 100 mg 1 x tgl./IVA 150 mg alle 12 Std.

↑ Ethinylestradiol*

1,33
(1,20; 1,49)

1,26
(1,14; 1,39)

↑ Levonorgestrel*

1,23
(1,10; 1,37)

1,10
(0,985; 1,23)

Rosiglitazon
4 mg-Einzeldosis oral

IVA 150 mg alle 12 Std.

↔ Rosiglitazon

0,975
(0,897; 1,06)

0,928
(0,858; 1,00)

Desipramin
50 mg-Einzeldosis

IVA 150 mg alle 12 Std.

↔ Desipramin

1,04
(0,985; 1,10)

1,00
(0,939; 1,07)

↑ = Zunahme, ↓ = Abnahme, ↔ = keine Veränderung. KI = Konfidenzintervall; ELX = Elexacaftor; TEZ = Tezacaftor; IVA = Ivacaftor; PK = Pharmakokinetik
* Die Wirkung ist nicht klinisch signifikant.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Trikafta bei schwangeren Frauen durchgeführt. Tierexperimentelle Studien mit den einzelnen Wirkstoffen zeigten keine direkte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, embryo-fötale Entwicklung und postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung der Therapie während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor oder deren Metabolite beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier haben gezeigt, dass Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden werden. Ein Risiko für Neugeborene / Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Trikafta verzichtet werden soll / die Behandlung mit Trikafta zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Es liegen keine Daten über den Einfluss von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien hatten Elexacaftor und Ivacaftor eine Wirkung auf die Fertilität von Ratten. Tezacaftor zeigte in tierexperimentellen Studien keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und Fertilitätsparameter (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Trikafta auf die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs oder zum Bedienen von Maschinen wurde nicht spezifisch untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Trikafta basiert auf den Daten von 510 Patienten aus zwei doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studien mit 24 Wochen bzw. 4 Wochen Behandlungsdauer (Studien 445-102 und 445-103). In den zwei kontrollierten Phase-3-Studien erhielten insgesamt 257 Patienten ab 12 Jahren mindestens eine Dosis Trikafta.
In Studie 445-102 betrug der Anteil von Patienten, die die Studienmedikation aufgrund von unerwünschten Ereignissen vorzeitig absetzten, bei den mit Trikafta behandelten Patienten 1 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 0 %.
Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei mit Trikafta behandelten Patienten häufiger auftraten als bei Placebo waren Hautausschlag bei 3 (1,5 %) der mit Trikafta behandelten Patienten vs. 1 (0,5 %) der mit Placebo behandelten Patienten. Die häufigsten (≥10 %) unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei mit Trikafta behandelten Patienten waren Kopfschmerz (17,3%), Diarrhoe (12,9%) und Infektion der oberen Atemwege (11,9%).
Das Sicherheitsprofil von Trikafta war in allen Subgruppen von Patienten generell vergleichbar, auch bei einer Analyse nach Alter, Geschlecht und Ausgangswert des forcierten exspiratorischen Volumens in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) sowie nach geographischer Region.
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Tabelle 5 zeigt unerwünschte Wirkungen, die unter Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor, unter Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor und unter Ivacaftor-Monotherapie beobachtet wurden. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Trikafta sind nach den MedDRA-Häufigkeitsangaben eingestuft: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000).

Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei Anwendung von
Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor, Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor allein

MedDRA Systemorganklasse

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion der oberen Atemwege*, Nasopharyngitis

Sehr häufig

Rhinitis*, Influenza*

Häufig

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypoglykämie*

Häufig

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerz*, Schwindelgefühl*

Sehr häufig

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Ohrenschmerzen, Beschwerden im Ohr, Tinnitus, Trommelfellhyperämie, Gleichgewichtsstörungen (vestibuläre Störungen)

Häufig

Verstopfte Ohren

Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Oropharyngeale Schmerzen, verstopfte Nase*

Sehr häufig

Rhinorrhoe*, verstopfte Nasennebenhöhlen, Rachenrötung, abnormale Atmung*

Häufig

Giemen*

Gelegentlich

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Diarrhoe*, Bauchschmerzen*

Sehr häufig

Übelkeit, Oberbauchschmerzen*, Blähungen*

Häufig

Leber- und Gallenerkrankungen

Transaminasenanstiege

Sehr häufig

Alaninaminotransferase erhöht*, Aspartataminotransferase erhöht*

Häufig

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag*

Sehr häufig

Akne*, Pruritus*

Häufig

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Raumforderung in der Brust

Häufig

Brustentzündung, Gynäkomastie, Affektion der Brustwarzen, Brustwarzenschmerzen

Gelegentlich

Untersuchungen

Bakterien im Sputum

Sehr häufig

Kreatinphosphokinase im Blut erhöht*

Häufig

Erhöhter Blutdruck*

Gelegentlich

* Unerwünschte Wirkungen, die während klinischer Studien mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor beobachtet wurden.

Die Sicherheitsdaten der folgenden Studien stimmten mit den in Studie 445-102 erhobenen Sicherheitsdaten überein.
·Eine 4-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie an 107 Patienten (Studie 445-103).
·Eine 96-wöchige offene klinische Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 445-105) an Patienten, die von Studie 445-102 und 445-103 übernommen wurden; eine Interimsanalyse wurde bei 509 Patienten durchgeführt, darunter 58 Patienten mit ≥48 Wochen kumulativer Behandlung mit Trikafta.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Transaminasenanstiege
In Studie 445-102 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 oder > 3 x ULN bei den mit Trikafta behandelten Patienten 1,5 %, 2,5 % resp. 7,9 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,5 % resp. 5,5 %. Die Inzidenz von Transaminasenanstiegen als unerwünschte Wirkungen betrug 10,9 % bei den mit Trikafta behandelten Patienten und 4,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Von den mit Trikafta behandelten Patienten brach keiner die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hautausschläge
In Studie 445-102 lag die Inzidenz von Hautausschlägen (z.B. Ausschlag, juckender Ausschlag) bei den mit Trikafta behandelten Patienten bei 10,9 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 6,5 %. Die Hautausschläge waren generell leicht bis mittelschwer. Die Inzidenz von Hautausschlägen nach Geschlecht der Patienten ergab einen Anteil von 5,8 % bei den männlichen Patienten und von 16,3 % bei den weiblichen Patienten, die mit Trikafta behandelt wurden, sowie von 4,8 % bei den männlichen Patienten und 8,3 % bei den weiblichen Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.
Eine Rolle von hormonellen Kontrazeptiva beim Auftreten von Hautausschlag kann nicht ausgeschlossen werden. Bei Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen und einen Hautausschlag entwickeln, ist eine Unterbrechung der Trikafta-Therapie und der hormonellen Kontrazeptiva zu erwägen. Nach dem Abklingen des Hautausschlags ist die Wiederaufnahme der Behandlung mit Trikafta ohne hormonelle Kontrazeptiva zu erwägen. Wenn der Hautausschlag nicht wieder auftritt, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung gezogen werden.
Kreatinphosphokinase erhöht
In Studie 445-102 lag die Inzidenz von maximalen Kreatinphosphokinase-Werten > 5 x des ULN bei den mit Trikafta behandelten Patienten bei 10,4 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 5,0 %. Von den mit Trikafta behandelten Patienten brach keiner die Behandlung wegen erhöhter Kreatinphosphokinase-Werte ab.
Erhöhter Blutdruck
In Studie 445-102 betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert 3,5 mmHg und der des mittleren diastolischen Blutdrucks 1,9 mmHg bei den mit Trikafta behandelten Patienten (Ausgangswert: 113 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch) und 0,9 mmHg resp. 0,5 mmHg bei den mit Placebo behandelten Patienten (Ausgangswert: 114 mmHg systolisch und 70 mmHg diastolisch).
Der Anteil von Patienten, welche bei mindestens zwei Messzeitpunkten einen systolischen Blutdruck > 140 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck > 90 mmHg aufwiesen, betrug bei den mit Trikafta behandelten Patienten 5,0 % resp. 3,0 %, im Vergleich zu 3,5 % resp. 3,5 % bei den Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Behandlung
Bei einer Überdosierung mit Trikafta steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemeinen supportiven Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R07AX32
Wirkungsmechanismus
Elexacaftor und Tezacaftor sind CFTR-Korrektoren, die sich an verschiedene Stellen des CFTR-Proteins binden und eine additive Wirkung bei der Erleichterung der zellulären Verarbeitung und dem Transport von F508del-CFTR haben und somit die Menge an CFTR-Protein, das an die Zelloberfläche transportiert wird, im Vergleich zu einem der beiden Moleküle allein erhöhen. Ivacaftor erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit (Gating) des CFTR-Kanals an der Zelloberfläche.
Die kombinierte Wirkung von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor besteht in einer Erhöhung der Menge und Verbesserung der Funktionsfähigkeit des F508del-CFTR-Proteins an der Zelloberfläche, was zu einer Zunahme der CFTR-Aktivität führt, wie Messungen des CFTR-vermittelten Chloridtransports zeigten. Die klinischen Resultate stimmten überein mit den Ergebnissen von Invitro-Untersuchungen und zeigen, dass eine einzige F508del-Mutation ausreicht, um ein signifikantes klinisches Ansprechen zu erzielen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Pharmakodynamik
Pharmakodynamische Wirkungen
Wirkungen auf die Schweisschloridkonzentration
In Studie 445-102 (Patienten mit einer F508del-Mutation in einem Allel und einer Mutation im zweiten Allel, die entweder zum Fehlen von CFTR-Protein oder zu einem CFTR-Protein führt, das nicht auf Ivacaftor und Tezacaftor/Ivacaftor anspricht) wurde eine Abnahme der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis Woche 4 beobachtet, die während des gesamten 24-wöchigen Behandlungszeitraums anhielt. Der Behandlungsunterschied zwischen Trikafta und Placebo in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 betrug -41,8 mmol/l (95 % KI: -44,4; -39,3; p<0,0001).
In Studie 445-103 (Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind) betrug der Behandlungsunterschied zwischen Trikafta und Tezacaftor/Ivacaftor in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis Woche 4 -45,1 mmol/l (95 % KI: -50,1; -40,1; p<0,0001).
Kardiovaskuläre Wirkungen
Wirkung auf das QT-Intervall
Nach Dosen vom bis zu 2-Fachen der maximalen empfohlenen Dosis Elexacaftor und dem 3-Fachen der empfohlenen Höchstdosis von Tezacaftor und Ivacaftor war keine klinisch relevante Verlängerung des QT/QTc-Intervalls bei gesunden Probanden festzustellen.
Herzfrequenz
In Studie 445-102 wurden bei mit Trikafta behandelten Patienten mittlere Abnahmen der Herzfrequenz von 3,7 bis 5,8 Schlägen pro Minute (bpm) gegenüber dem Ausgangswert (76 bpm) beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Trikafta bei Patienten mit CF wurde in zwei doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studien (Studie 445-102 und Studie 445-103) nachgewiesen. In die Studien 445-102 und 445-103 wurden jeweils CF-Patienten mit mindestens einer F508del-Mutation aufgenommen. In beiden Studien wurde ein signifikanter klinischer Nutzen nachgewiesen.
Trikafta wurde als Kombinationstherapie (mit Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor) entwickelt. Der Nutzen von Elexacaftor allein und von Tezacaftor allein im Vergleich zur Kombinationstherapie wurde in klinischen Studien nicht untersucht und diese Wirkstoffe allein sind nicht als Arzneimittel verfügbar.
Studie 445-102 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie von 24 Wochen Dauer an Patienten mit einer F508del-Mutation in einem Allel und einer MF-Mutation im zweiten Allel, die entweder zum Fehlen von CFTR-Protein oder zu einem CFTR-Protein führt, das nicht auf Ivacaftor und Tezacaftor/Ivacaftor anspricht. Insgesamt 403 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 26,2 Jahre) wurden randomisiert einer Behandlung mit Trikafta oder Placebo zugewiesen. Die Patienten hatten beim Screening ein ppFEV1 zwischen 40 und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert betrug 61,4 % (Bereich: 32,3 %, 97,1 %).
Studie 445-103 war eine 4-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte klinische Studie an Patienten, die für die F508del-Mutation homozygot sind. Insgesamt 107 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 28,4 Jahre) erhielten während einer 4-wöchigen offenen Einlaufphase ein Behandlungsregime mit Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor (Tezacaftor/Ivacaftor) und wurden anschliessend randomisiert einer Behandlung mit Trikafta oder Tezacaftor/Ivacaftor über einen 4wöchigen doppelblinden Behandlungszeitraum zugewiesen. Die Patienten hatten beim Screening ein ppFEV1 zwischen 40 und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert nach der Einlaufphase mit Tezacaftor/Ivacaftor betrug 60,9 % (Bereich: 35,0 %; 89,0 %).
Die Patienten in Studie 445-102 und 445-103 setzten ihre CF-Therapien (z.B. Bronchodilatatoren, inhalative Antibiotika, Dornase-alfa und hypertone Kochsalzlösung) fort, setzten aber alle vorherigen CFTR-Modulator-Therapien ab. Die Patienten hatten eine bestätigte CF-Diagnose und mindestens eine F508del-Mutation.
Patienten, die Lungeninfektionen mit Erregern aufwiesen, die mit einer rascheren Abnahme der Lungenfunktion assoziiert sind, wie u.a. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus, oder die beim Screening einen abnormalen Leberfunktionstest (ALT, AST, ALP oder GGT ≥3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 x ULN) aufwiesen, waren von den Studien ausgeschlossen. Patienten aus den Studien 445-102 und 445-103 waren für die Übernahme in eine 96-wöchige unverblindete Verlängerungsstudie qualifiziert.
Studie 445-102
In Studie 445-102 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis einschliesslich Woche 24. Die Behandlung mit Trikafta führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von 14,3 Prozentpunkten im Vergleich zu Placebo (95 % KI: 12,7; 15,8; p<0,0001) (Tabelle 6). Die durchschnittliche Verbesserung des ppFEV1 setzte schnell ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an (Abbildung 1). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Baseline-ppFEV1, Geschlecht und geographischer Region beobachtet. Insgesamt hatten 18 Patienten, die mit Trikafta behandelt wurden, ein ppFEV1 < 40 bei Baseline. Die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Subgruppe war vergleichbar mit den Ergebnissen in der Gesamtstudienpopulation. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Ergebnisse ist Tabelle 6 zu entnehmen.

Tabelle 6: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-102)

Analyse

Statistik

Placebo
N=203

Trikafta
N=200

Primäre Wirksamkeitsanalyse

Absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (Prozentpunkte)

Behandlungsunterschied (95 % KI)

N.a.

14,3 (12,7; 15,8)

p-Wert

N.a.

p<0,0001

Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)

-0,4 (0,5)

13,9 (0,6)

Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen

Absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline zu Woche 4 (Prozentpunkte)

Behandlungsunterschied (95 % KI)

N.a.

13,7 (12,0; 15,3)

p-Wert

N.a.

p<0,0001

Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)

-0,2 (0,6)

13,5 (0,6)

Anzahl der pulmonalen Exazerbationen von Baseline bis einschliesslich Woche 24‡

Anzahl der Ereignisse (Ereignisrate pro Jahr††)

113 (0,98)

41 (0,37)

Rate Ratio (95 % KI)

N.a.

0;37 (0,25; 0,55)

p-Wert

N.a.

p<0,0001

Absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (mmol/l)

Behandlungsunterschied (95 % KI)

N.a.

-41,8 (-44,4; -39,3)

p-Wert

N.a.

p<0,0001

Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)

-0,4 (0,9)

-42,2 (0,9)

Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (Punkte)

Behandlungsunterschied (95 % KI)

N.a.

20,2 (17,5; 23,0)

p-Wert

N.a.

p<0,0001

Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)

-2,7 (1,0)

17,5 (1,0)

Absolute Veränderung des BMI von Baseline zu Woche 24 (kg/m²)

Behandlungsunterschied (95 % KI)

N.a.

1,04 (0,85; 1,23)

p-Wert

N.a.

p<0,0001

Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)

0,09 (0,07)

1,13 (0,07)

Absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline zu Woche 4 (mmol/l)

Behandlungsunterschied (95 % KI)

N.a.

-41,2 (-44,0; -38,5)

p-Wert

N.a.

p<0,0001

Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)

0,1 (1,0)

-41,2 (1,0)

Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R von Baseline zu Woche 4 (Punkte)

Behandlungsunterschied (95 % KI)

N.a.

20,1 (16,9; 23,2)

p-Wert

N.a.

p<0,0001

Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)

-1,9 (1,1)

18,1 (1,1)

ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI: Konfidenzintervall; SE: Standardfehler; N.a.: nicht anwendbar; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose; BMI: Body Mass Index, Körpermassenindex.
‡ Eine pulmonale Exazerbation war definiert als eine Veränderung der antibiotischen Therapie (i.v., inhalativ oder oral) aufgrund von mindestens 4 von 12 im Voraus festgelegten sinopulmonalen Zeichen/Symptomen.
†† Geschätzte Ereignisrate pro Jahr, berechnet anhand von 48 Wochen pro Jahr.

Abbildung 1: Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Untersuchungszeitpunkt in Studie 445-102

SE: Standardfehler
ELX/TEZ/IVA: Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor
Studie 445-103
In Studie 445-103 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Woche 4 des doppelblinden Behandlungszeitraums. Die Behandlung mit Trikafta führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von 10,0 Prozentpunkten im Vergleich zum Behandlungsregime mit Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor (95 % KI: 7,4; 12,6; p<0,0001) (Tabelle 7). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, Baseline-ppFEV1 und geographischer Region beobachtet. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Ergebnisse ist Tabelle 7 zu entnehmen.

Tabelle 7: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-103)

Analyse*

Statistik

Tezacaftor/
Ivacaftor
#
N=52

Trikafta
N=55

Primäre Wirksamkeitsanalyse

Absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline zu Woche 4 (Prozentpunkte)

Behandlungsunterschied (95 % KI)

N.a.

10,0 (7,4; 12,6)

p-Wert

N.a.

p<0,0001

Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)

0,4 (0,9)

10,4 (0,9)

Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen

Absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline zu Woche 4 (mmol/l)

Behandlungsunterschied (95 % KI)

N.a.

-45,1 (-50,1; -40,1)

p-Wert

N.a.

p<0,0001

Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)

1,7 (1,8)

-43,4 (1,7)

Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R von Baseline zu Woche 4 (Punkte)

Behandlungsunterschied (95 % KI)

N.a.

17,4 (11,8; 23,0)

p-Wert

N.a.

p<0,0001

Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)

-1,4 (2,0)

16,0 (2,0)

ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI: Konfidenzintervall; SE: Standardfehler; N.a.: nicht anwendbar; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose.
* Die Baseline für den primären und die wichtigsten sekundären Endpunkte ist definiert als das Ende der 4-wöchigen Einlaufphase mit Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor.
# Behandlungsschema von Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor

Abbildung 2: Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Untersuchungszeitpunkt in Studie 445-103

SE: Standardfehler
TEZ/IVA: Tezacaftor/Ivacaftor
ELX/TEZ/IVA: Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor
Study 445-105
Eine noch nicht abgeschlossene, unverblindete Verlängerungsstudie von 96 Wochen Dauer zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Trikafta wird derzeit an Patienten durchgeführt, die aus den Studien 445-102 und 445-103 übernommen wurden. Bei Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind und von Studie 445-103 übernommen wurden (n=107), wurde eine Interimsanalyse bezüglich der Wirksamkeit durchgeführt, nachdem sie die Untersuchung in Woche 24 von Studie 445-105 abgeschlossen hatten.
Patienten, die in Studie 445-103 Trikafta erhielten und die Behandlung in Studie 445-105 fortsetzten, zeigten weiterhin ähnliche Werte wie während der kontrollierten Studien-Phase für ppFEV1, den Score der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R und die Schweisschloridkonzentration bis einschliesslich Woche 28 der kumulativen Behandlung (d.h. bis einschliesslich Woche 24 in Studie 445-105). Die Ergebnisse der jährlichen pulmonalen Exazerbationsrate nach 28 Wochen kumulativer Behandlung (d.h. bis einschliesslich Woche 24 in Studie 445-105) sowie der BMI und BMI-z-Score nach 28 Wochen kumulativer Behandlung (Woche 24 in Studie 445-105) waren ähnlich, wie bei Patienten mit den in Studie 445-102 untersuchten Genotypen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Die pharmakokinetischen Parameter von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei CF-Patienten ab 12 Jahren sind in Tabelle 8 gezeigt.

Tabelle 8: Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor im Steady State bei Patienten mit CF ab 12 Jahren

Arzneimittel

Cmax (μg/ml)

AUC0-24h bzw. AUC0-12h
(μg∙h/ml)*

Elexacaftor 200 mg und Tezacaftor 100 mg einmal täglich/ Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden

Elexacaftor

9,15 (2,09)

162 (47,5)

Tezacaftor

7,67 (1,68)

89,3 (23,2)

Ivacaftor

1,24 (0,34)

11,7 (4,01)

*AUC0-24h für Elexacaftor und Tezacaftor und AUC0-12h für Ivacaftor

Tabelle 9: Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta

Elexacaftor

Tezacaftor

Ivacaftor

Allgemeine Angaben

AUC (SD), μg∙h/mla

162 (47,5)b

89,3 (23,2)b

11,7 (4,01)c

Cmax, (SD), μg/mla

9,2 (2,1)

7,7 (1,7)

1,2 (0,3)

Zeit bis zum Steady State, Tage

Innerhalb von 7 Tagen

Innerhalb von 8 Tagen

Innerhalb von 3-5 Tagen

Akkumulationsverhältnis

2,2

2,07

2,4

Absorption

Absolute Bioverfügbarkeit

80 %

Nicht bestimmt

Nicht bestimmt

Mediane Tmax (Bereich), Stunden

6 (4 bis 12)

3 (2 bis 4)

4 (3 bis 6)

Einfluss von Nahrung

AUC erhöht sich auf das 1,9- bis 2,5-Fache
(mässig fetthaltige Mahlzeit)

Keine klinisch signifikante Wirkung

Exposition erhöht sich auf das 2,5- bis 4-Fache

Distribution

Mittleres (SD) scheinbares Verteilungsvolumen, ld

53,7 (17,7)

82,0 (22,3)

293 (89,8)

Proteinbindunge

> 99 %

ungefähr 99 %

ungefähr 99 %

Elimination

Mittlere (SD) effektive Halbwertszeit, Stundenf

27,4 (9,31)

25,1 (4,93)

15,0 (3,92)

Mittlere (SD) scheinbare Clearance, l/Stunden

1,18 (0,29)

0,79 (0,10)

10,2 (3,13)

Metabolismus

Primärer Stoffwechselweg

CYP3A4/5

CYP3A4/5

CYP3A4/5

Aktive Metabolite

M23-ELX

M1-TEZ

M1-IVA

Wirkstärke der Metabolite im Vergleich zur Muttersubstanz

Vergleichbar

Vergleichbar

Etwa 1/6 der Muttersubstanz

Ausscheidungg

Primärer Ausscheidungsweg

·Fäzes: 87,3 % (vorwiegend als Metabolite)
·Urin: 0,23 %

·Fäzes: 72 % (unverändert oder als M2-TEZ)
·Urin: 14 % (0,79 % unverändert)

·Fäzes: 87,8 %
·Urin: 6,6 %

a Ausgehend von Elexacaftor 200 mg und Tezacaftor 100 mg einmal täglich/Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden im Steady State bei Patienten mit CF ab 12 Jahren.
b AUC0-24h.
c AUC0-12h.
d Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor gehen nicht vorrangig in rote Blutkörperchen des Menschen über.
e Elexacaftor und Tezacaftor binden sich vorwiegend an Albumin. Ivacaftor bindet sich vorwiegend an Albumin, alpha 1-saures Glycoprotein und an humanes Gamma-Globulin.
f Die mittleren (SD) terminalen Halbwertszeiten von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor betragen etwa 24,7 (4,87) Stunden, 60,3 (15,7) Stunden bzw. 13,1 (2,98) Stunden.
g Nach radioaktiven Dosen.

Absorption
Siehe Tabelle 9 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
Distribution
Siehe Tabelle 9 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
Metabolismus
Siehe Tabelle 9 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
Elimination
Siehe Tabelle 9 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Elexacaftor allein oder in Kombination mit Tezacaftor und Ivacaftor wurde nicht bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C, Score 10-15) untersucht. Nach mehreren Dosen von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor über 10 Tage zeigten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) eine um etwa 25 % höhere AUC und eine um 12 % höhere Cmax für Elexacaftor, eine um 20 % höhere AUC, aber eine vergleichbare Cmax für Tezacaftor sowie eine um das 1,5-Fache höhere AUC und eine um 10 % höhere Cmax für Ivacaftor im Vergleich zu gesunden Probanden mit vergleichbaren demographischen Merkmalen.
Tezacaftor und Ivacaftor
Nach wiederholter Gabe von Tezacaftor und Ivacaftor über 10 Tage zeigten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion eine Zunahme der AUC von Tezacaftor um ca. 36 % und eine Zunahme der Cmax von Tezacaftor um 10 % sowie eine Zunahme der AUC von Ivacaftor auf das 1,5-Fache, aber eine vergleichbare Cmax von Ivacaftor, im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten.
Ivacaftor
In einer Studie mit Ivacaftor allein zeigten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion eine vergleichbare Cmax von Ivacaftor, aber eine um das etwa 2,0-Fache höhere AUC0-∞ von Ivacaftor im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten.
Nierenfunktionsstörungen
Elexacaftor allein oder in Kombination mit Tezacaftor und Ivacaftor wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR weniger als 30 ml/min/1,73 m2) oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht.
In humanpharmakokinetischen Studien mit Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor wurde eine minimale Elimination von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor mit dem Urin festgestellt (lediglich 0,23 %, 13,7 % [davon 0,79 % als unveränderte Muttersubstanz] resp. 6,6 % der Gesamtradioaktivität).
Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen (PK) Analyse wurde festgestellt, dass die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (N=75; eGFR 60 bis weniger als 90 ml/min/1,73 m2) mit der von Patienten mit normaler Nierenfunktion (N=341; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 oder mehr) vergleichbar war.
In einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigten Daten von 817 Patienten, die in klinischen Studien der Phase 2 oder 3 mit Tezacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor behandelt wurden, dass eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion (N=172; eGFR 60 bis weniger als 90 ml/min/1,73 m2) und eine mässig eingeschränkte Nierenfunktion (N=8; eGFR 30 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) keinen bedeutsamen Einfluss auf die Clearance von Tezacaftor haben.
Geschlecht
Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde festgestellt, dass die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei Männern und Frauen vergleichbar ist.
Pädiatrische Patienten im Alter von 12 Jahren bis unter 18 Jahren
Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor, die in den Phase-3-Studien mithilfe populationspharmakokinetischer Analysen festgestellt wurde, ist sind in Tabelle 10 nach Altersgruppen aufgeführt. Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren ist mit der von erwachsenen Patienten vergleichbar.

Tabelle 10. Mittlere (SD) Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe

Altersgruppe

Dosis

Elexacaftor
AUC
0-24h,ss (μg∙h/ml)

Tezacaftor
AUC
0-24h,ss (μg∙h/ml)

Ivacaftor
AUC
0-12h,ss (μg∙h/ml)

Jugendliche Patienten (12 bis < 18 Jahre)

Elexacaftor 200 mg 1 x tgl./ Tezacaftor 100 mg 1 x tgl./ Ivacaftor 150 mg alle 12 Std.

147 (36,8)

88,8 (21,8)

10,6 (3,35)

Erwachsene Patienten (≥18 Jahre)

168 (49,9)

89,5 (23,7)

12,1 (4,17)

SD: Standardabweichung; AUCss: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady State.

Präklinische Daten

Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor
Studien zur Toxizität nach mehrmaliger Gabe der Wirkstoffkombination bei Ratten und Hunden, in denen Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor in Kombination angewendet wurden, um das Potenzial für eine additive und/oder synergistische Toxizität zu bewerten, ergaben keine unerwarteten Toxizitäten oder Interaktionen. Mit Trikafta wurden keine Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden.
Elexacaftor
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Gentoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Toxizität nach wiederholter Verabreichung
In der 6-monatigen Toxizitätsstudie an Ratten waren die primären Zielorgane der Drüsenmagen (Erosion), Hoden und Nebenhoden (Degeneration/Atrophie der Samenkanälchen, Oligospermie/Aspermie) sowie Knochenmark (verminderte hämatopoietische Zellularität). Diese Effekte wurden hauptsächlich unter nicht verträglichen Dosen von ≥40 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren bzw. 30 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren beobachtet. Die Plasmaexposition (AUC) der Tiere beim NOAEL (15 mg/kg/Tag) war ca. das 3-Fache (Männchen) bzw. 11-Fache (Weibchen) der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis [maximum recommended human dose, MRHD]. In der 9-monatigen Studie zur Toxizität an Hunden lag bei Rüden, denen Elexacaftor in einer Dosis von 14 mg/kg/Tag gegeben wurde (das 14-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Elexacaftor und seinem Metaboliten), eine minimale oder leichte, nicht als schädlich eingestufte, bilaterale Degeneration/Atrophie der Samenkanälchen im Hoden vor, die während der begrenzten Erholungsphase nicht abklang. Sie blieb jedoch ohne weitere Folgeerscheinungen. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
Reproduktionstoxizität
Elexacaftor war mit einer geringeren männlichen und weiblichen Fertilität, einer geringeren Paarung bei den männlichen Tieren und geringeren weiblichen Konzeptionsindizes bei einer Dosis von 75 mg/kg/Tag (dem 6-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Elexacaftor und dessen Metaboliten) bei den männlichen Tieren und bei einer Dosis von 35 mg/kg/Tag (dem 7-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Elexacaftor und dessen Metaboliten) bei den weiblichen Tieren verbunden.
Elexacaftor war bei Ratten bei einer Dosis von 40 mg/kg/Tag und bei Kaninchen bei einer Dosis von 125 mg/kg/Tag (dem etwa 9- resp. 4-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Elexacaftor und seinen Metaboliten [bei der Ratte] und der AUC von Elexacaftor [beim Kaninchen]) nicht teratogen. Bei Rattenfeten trat nach Behandlung der Muttertiere mit ≥25 mg/kg/Tag (das ungefähr 4-Fache der MRHD basierend auf AUC) ein geringeres mittleres Körpergewicht auf. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei der Ratte mit Dosen bis 10 mg/kg/Tag (etwa das 1-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Elexacaftor und seinen Metaboliten) wurden keine unerwünschten Wirkungen festgestellt. Bei trächtigen Ratten wurde ein Übertritt von Elexacaftor in die Plazenta beobachtet.
Juvenile Toxizität
Bei juvenilen Ratten, die ab dem 7. bis zum 70. Tag nach der Geburt mit Dosen behandelt wurden, die zu einer Plasmaexposition von ca. dem 3-Fachen (Männchen) bzw. 5-Fachen (Weibchen) der AUC in pädiatrischen Patienten (ab 12 Jahren) führten, wurden keine unerwünschten Wirkungen festgestellt.
Kanzerogenität
Elexacaftor erwies sich in einer 6-Monats-Studie an Tg.rasH2-Mäusen als nicht karzinogen.
Tezacaftor
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Reproduktionstoxizität
Tezacaftor verursachte keine Toxizität im Fortpflanzungssystem von männlichen und weiblichen Ratten bei Anwendung von 100 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (etwa das 3-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Tezacaftor und M1-TEZ).
Tezacaftor hatte keine Auswirkungen auf die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag (etwa dem 3-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Tezacaftor und M1-TEZ).
Tezacaftor erwies sich bei trächtigen Ratten und Kaninchen in Dosen von etwa dem 3-Fachen bzw. 0,2-Fachen der Tezacaftor-Exposition beim Menschen nach Gabe einer therapeutischen Dosis nicht als teratogen.
In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie verursachte Tezacaftor keine Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die orale Dosen von 25 mg/kg/Tag (etwa das 1-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs für Tezacaftor und M1-TEZ) erhalten hatten. Nach Dosen, die für die Muttertiere toxisch waren (≥50 mg/kg/Tag), führte Tezacaftor zu niedrigeren fetalen Geburtsgewichten, einem niedrigeren Fertilitätsindex und Wirkungen auf die Östrus-Zyklizität (längere Zyklusdauer und Abnahme der Zykluszahl). Nach der höchsten Dosis (100 mg/kg/Tag) traten durch Tezacaftor bedingte Wirkungen bei den Nachkommen auf, wie z.B. schlechtes Überleben der Jungtiere bis zur Entwöhnung, Auswirkungen auf die Entwicklung vor der Entwöhnung und Verzögerungen bei Geschlechtsreife. Bei trächtigen Ratten wurde der Übertritt von Tezacaftor in die Plazenta beobachtet.
Ivacaftor
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Reproduktionstoxizität
Ivacaftor beeinträchtigte die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von 200 mg/kg/Tag (dem etwa 7- bzw. 5-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten). Bei den weiblichen Tieren war Ivacaftor mit einer Abnahme des Gesamtfertilitätsindex, der Zahl der Trächtigkeiten, der Zahl der Corpora lutea und der Implantationsstellen sowie Änderungen des Östruszyklus assoziiert. Ivacaftor erhöhte auch die Zahl der weiblichen Tiere, bei denen alle Embryos nicht lebensfähig waren, und reduzierte die Zahl der lebensfähigen Embryonen. Bei männlichen Tieren wurde eine leichte Abnahme der Samenblasengewichte beobachtet. Diese Beeinträchtigungen der Fertilität und Reproduktionsleistung bei Ratten unter einer Dosis von 200 mg/kg/Tag wurden einer schwerwiegenden Toxizität zugeschrieben. Nach Dosen von ≤100 mg/kg/Tag (etwa dem 5- bzw. 3-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) wurden keine Wirkungen auf die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes der männlichen oder weiblichen Tiere beobachtet.
Ivacaftor war bei Ratten nach 200 mg/kg/Tag und bei Kaninchen nach 100 mg/kg/Tag (dem etwa 6- bzw. 16-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) nicht teratogen. Bei Ratten wurden bei Dosen, die bei den Muttertieren mit einer erheblichen Toxizität verbunden waren, Effekte auf das fetale Körpergewicht sowie geringfügige Zunahmen von häufigen Variationen bei der Skelettentwicklung festgestellt.
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei trächtigen Ratten führten Ivacaftor-Dosen über 100 mg/kg/Tag zu Überlebens- und Laktationsindizes, die 92 % resp. 98 % der Kontrollwerte erreichten, und zu niedrigeren Körpergewichten bei den Nachkommen. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde ein Übertritt von Ivacaftor in die Plazenta beobachtet.
Juvenile Toxizität
Bei juvenilen Ratten, die ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit Ivacaftor-Dosen von 10 mg/kg/Tag und höher (dem 0,2-Fachen der MRHD basierend auf der systemischen Exposition von Ivacaftor und dessen Metaboliten) behandelt worden waren, wurden Kataraktbefunde festgestellt. Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit mit Ivacaftor behandelt worden waren, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer gewissen Ivacaftor-Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten oder bei 3,5 bis 5 Monate alten Hundewelpen, die mit Ivacaftor behandelt wurden, nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
Ausser Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67773 (Swissmedic)

Packungen

Trikafta-Filmtabletten
Packungsgrösse: 84 Tabletten (4 Walletpackungen für jeweils eine Woche mit jeweils 14 Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg Filmtabletten und mit 7 Ivacaftor 150 mg Filmtabletten). [A]

Zulassungsinhaberin

Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH
6300 Zug

Stand der Information

Oktober 2020

2021 ©ywesee GmbH
Einstellungen | Hilfe | FAQ | Anmeldung | Kontakt | Home