Unerwünschte WirkungenCALQUENCE als Monotherapie
Das Gesamtsicherheitsprofil von CALQUENCE basiert auf den gepoolten Daten von 1040 Patienten mit hämatologischen Malignom, die CALQUENCE als Monotherapie erhielten und den gepoolten Daten von 223 Patienten, die mit der Kombination Acalabrutinib plus Obinutuzumab behandelt wurden.
Bei Patienten unter Behandlung mit CALQUENCE als Monotherapie waren die häufigsten (≥10%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen jeden Grades Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (44,1%), Kopfschmerzen (37,8%), Diarrhoe (36,7%), Bluterguss (34,1%), Infektion der oberen Atemwege (22%), Übelkeit (21,7%), Ermüdung (21,3%), Husten (21,0%), Ausschlag (20,3%), Arthralgie (19,1%), Neutropenie (15,7%), Obstipation (14,5%), Fieber (14,3%), Anämie (13,8%), Schwindelgefühl (13,4%), Erbrechen (13,3%), Blutung / Hämatom (12,6%), zweiter Primärtumor (12,2%), Abdominalschmerz (12,5%), Sinusitis (10,7%) und Dyspnoe (10,7%).
Die am häufigsten (≥5%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen Grad ≥3 waren Infektion (17,6%), Neutropenie (14,2%) und Anämie (7,8%).
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥1%), die auch letale Ereignisse umfassten, waren Infektionen, darunter Pneumonie (4,9%) und Sepsis (2,2%) sowie zweite Primärtumoren (4,5%). Diese Infektionen traten vorwiegend ohne Vorliegen einer Neutropenie Grad 3 oder 4 auf (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Bei 4,2% der Patienten wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Ereignissen berichtet. Bei 9,3% der Patienten wurde die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abgebrochen, wobei Pneumonie (0,5%), Thrombozytopenie (0,5%) und myelodysplastisches Syndrom (0,3%) die häufigsten Ereignisse waren, die zum Abbruch führten.
CALQUENCE als Kombinationstherapie
Bei den 223 Patienten unter Behandlung mit CALQUENCE als Kombinationstherapie waren die häufigsten (≥10%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen jeden Grades Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (69,4%), Diarrhoe (43,9%), Kopfschmerzen (43%), blaue Flecken (38,6%), Neutropenie (31,8%), Infektion der oberen Atemwege (31,4%), Ausschlag (30,9%), Ermüdung (30,5%), Übelkeit (26,9%), Arthralgie (26,9%), Schwindelgefühl (23,8%), Obstipation (20,2%), Erbrechen (19,3%), Blutung / Hämatom (17,5%), Sinusitis (15,2%), Abdominalschmerz (14,8%), Thrombozytopenie (13,9%), Nasopharyngitis (13,5%), zweiter Primärtumor (13%), Harnwegsinfektion (13%), Anämie (11,7%) und Pneumonie (10,8%). Die am häufigsten (≥5%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen Grad ≥3 waren Neutropenie (30%), Thrombozytopenie (9%), Anämie (5,8%) und Pneumonie (5,4%).
In gepoolten Analysen der Patienten, die mit der Kombination Acalabrutinib plus Obinutuzumab behandelt wurden (n=223), wurde gegenüber den Patienten unter Monotherapie mit Acalabrutinib (n=1040) eine höhere Gesamthäufigkeit folgender unerwünschter Wirkungen beobachtet: Infektionen (74 vs. 66,7%) einschliesslich Infektionen Grad ≥3 (21,5 vs. 17,6%), Infektionen der oberen Atemwege (31,4 vs. 22%) und anderer sehr häufiger Infektionen, Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (58,3 vs. 51,6%), vorwiegend Arthralgie (26,9 vs. 19,1%) und Schmerz in einer Extremität (13,9 vs. 8,9%), Ermüdung (30,5 vs. 21,3%), Kontusion (27,4 vs. 21,7%), Schwindelgefühl (23,8 vs. 13,4%) und Stürze (14,8 vs. 7,9%). Die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Ereignissen ≥Grad 3 (70,4 vs. 54,1%) war im Kombinationspool gegenüber dem Monotherapiepool ebenfalls erhöht und vorwiegend durch eine höhere Inzidenz von Neutropenie Grad ≥3 (23,8 vs. 11,2%) bedingt. Zusätzlich wurden höhere Raten mit ≥10% PT-Differenz für Neutropenie (25,1 vs. 12,3%), Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (19,3 vs. 0,8%) und makulo-papulöser Ausschlag (17 vs. 4,9%) beobachtet.
Die unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit Patienten unter Acalabrutinib-Monotherapie vs. Kombinationstherapie mit Acalabrutinib und Obinutuzumab sind in Tabelle 3 angegeben.
Die mediane Dauer der Behandlung mit CALQUENCE über den gepoolten Datensatz betrug 24,6 Monate.
Unerwünschte Wirkungen sind nach den Systemorganklassen (SOC) gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Wirkungen nach Häufigkeit dargestellt, wobei die häufigste Wirkung zuerst genannt wird. Zusätzlich basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie jeder unerwünschten Wirkung auf der CIOMS-III-Konvention und sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 3. Unerwünschte Wirkungen* bei Patienten mit hämatologischem Malignom, die Acalabrutinib als Monotherapie erhielten (n=1040) oder als Kombinationstherapie mit Obinutuzumab (n=223)
MedDRA-SOC MedDRA-Term CIOMS-Deskriptor/
Gesamthäufigkeit
aller CTCAE-Grade
[Häufigkeit CTCAE-Gr
ad ≥3]†
Monotherapie Kombinationstherapie
Infektionen und parasitäre Infektion der Sehr häufig (22%) Sehr häufig (31,4%)
Erkrankungen oberen Atemwege [0,8%] [1,8%]
Sinusitis Sehr häufig (10,7%) Sehr häufig (15,2%)
[0,3%] [0,4%]
Pneumonie Häufig (8,7%) [5,1%] Sehr häufig (10,8%)
[5,4%]
Harnwegsinfektion Häufig (8,5%) [1,5%] Sehr häufig (13%)
[0,9%]
Nasopharyngitis Häufig (7,4%) [0%] Sehr häufig (13,5%)
[0,4%]
Bronchitis Häufig (7,6%) [0,3%] Häufig (9,9%) [0%]
Herpes-Virusinfektionen1 Häufig (5,9%) [0,7%] Häufig (6,7%) [1,3%]
Sepsis1 Häufig (2,6%) [2,5%] Häufig (4%) [4%]
Aspergillus-Infektionen1 Gelegentlich (0,5%) Sehr selten (0%)
[0,4%] [0%]
Reaktivierung einer Hepatitis B Gelegentlich (0,1%) Gelegentlich (0,9%)
[0,1%] [0,1%]
Gutartige, bösartige und Zweiter Primärtumor2 Sehr häufig (13,4%) Sehr häufig (13%)
unspezifische Neubildungen7 [4,9%] [4,0%]
Zweiter Primärtumor ohne Häufig (7,7%) [4,5%] Häufig (6,3%) [3,6%]
Nicht-Melanom-Hautkrebs3
Nicht-Melanom-Hautkrebs Häufig (6,6%) [0,5%] Häufig (7,6%) [0,4%]
Erkrankungen des Blutes und des Neutropenie Sehr häufig (15,7%) Sehr häufig (31,8%)
Lymphsystems [14%] [30%]
Anämie Sehr häufig (13,8%) Sehr häufig (11,7%)
[8%] [5,8%]
Thrombozytopenie Häufig (8,9%) [4,8%] Sehr häufig (13,9%)
[9%]
Lymphozytose Gelegentlich (0,3%) Gelegentlich (0,4%)
[0,2%] [0,4%]
Absolute Neutrophilenzahl Sehr häufig (41,8%) Sehr häufig (57,4%)
erniedrigt8 [20,7%] [35%]
Hämoglobin erniedrigt8 Sehr häufig (42,6%) Sehr häufig (43,9%)
[10,1%] [9%]
Thrombozyten erniedrigt8 Sehr häufig (31,1%) Sehr häufig (46,2%)
[6,9%] [10,8%]
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun Tumorlysesyndrom4 Gelegentlich (0,5%) Gelegentlich (1,8%)
gen [0,4%] [1,3%]
Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig (37,8%) Sehr häufig (43%)
[1,1%] [0,9%]
Schwindelgefühl / Schwindel1 Sehr häufig (16%) Sehr häufig (26%)
[0,4%] [0%]
Herzerkrankungen Vorhofflimmern/-flat Häufig (4,4%) [1,3%] Häufig (3,1%) [0,9%]
tern5
Gefässerkrankungen Bluterguss1 Kontusio Sehr häufig (34,1%) Sehr häufig (38,6%)
n Petechien Ekchymos [0%] Sehr häufig [0%] Sehr häufig
en (21,7%) [0%] Sehr (27,4%) [0%] Sehr
häufig (10,7%) [0%] häufig (11,2%) [0%]
Häufig (6,3%) [0%] Häufig (3,1%) [0%]
Blutung / Hämatom1 Gastrointestina Sehr häufig (12,6%) Sehr häufig (17,5%)
le Blutung Intrakranielle Blutung [1,8%] Häufig [1,3%] Häufig
(2,3%) [0,6%] (3,6%) [0,9%]
Häufig (1%) [0,5%] Häufig (3,1%) [0%]
Epistaxis Häufig (7%) [0,3%] Häufig (8,5%) [0%]
Bluthochdruck Häufig (7,6%) [3,5%] Sehr häufig (13,5%)
[3,6%]
Erkrankungen der Atemnwege, des Husten Sehr häufig (21,0%) Sehr häufig (30,5%)
Brustraums und Mediastinums [0,1%] [0,4%]
Erkrankungen des Gastrointestinalt Diarrhoe Sehr häufig (36,7%) Sehr häufig (43,9%)
rakts [2,6%] [4,5%]
Übelkeit Sehr häufig (21,7%) Sehr häufig (26,9%)
[1,2%] [0%]
Obstipation Sehr häufig (14,5%) Sehr häufig (20,2%)
[0,1%] [0%]
Abdominalschmerz1 Sehr häufig (12,5%) Sehr häufig (14,8%)
[1%] [1,3%]
Erbrechen Sehr häufig (13,3%) Sehr häufig (19,3%)
[0,9%] [0.9%]
Erkrankungen der Haut und des Ausschlag1 Sehr häufig (20,3%) Sehr häufig (30,9%)
Unterhautzellgewebes [0,6%] [1,8%]
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Schmerzen des Sehr häufig (44,1%) Sehr häufig (69,4%)
und Knochenerkrankungen Muskel- und Skeletts [1,8%] [2,5%]
ystems6
Arthralgie Sehr häufig (19,1%) Sehr häufig (26,9%)
[0,7%] [1,3%]
Allgemeine Erkrankungen und Ermüdung Sehr häufig (21,3%) Sehr häufig (30,5%)
Beschwerden am Verabreichungsort [2%] [1,8%]
Asthenie Häufig (5,3%) [0,8%] Häufig (7,6%) [0,4%]
*Gemäss Version 4.03 der
NCI-CTCAE-Kriterien (Common
Terminology Criteria for Adverse
Events des National Cancer
Institute). 1 Umfasst mehrere
UAW-Begriffe. 2 Zweite
Primärtumoren waren definiert als
SMQ Malignome (einschliesslich
hämatologischer Malignome SMQ und
nicht-hämatologischer Malignome
SMQ), SMQ Maligne Lymphome
[narrow] und SMQ Myelodysplastisch
es Syndrom [narrow]. 3 Zweite
Primärtumoren (ausgenommen
Nicht-Melanom-Hautkrebs) waren
durch die Kriterien für zweite
Primärtumoren ausgenommen
Preferred Terms (PT) unter dem
High Level Term "Neubildungen der
Haut bösartig und nicht
spezifiziert (ausschl. Melanome)"
definiert. 4 In der ASCEND-Studie
wurde im Acalabrutinib-Behandlungs
arm ein Fall von arzneimittelinduz
iertem Tumorlysesyndrom
beobachtet. 5 Umfasst alle PT mit
Vorhofflimmern oder Vorhofflattern
. 6 Umfasst Rückenschmerzen,
Knochenschmerzen, Schmerzen des
Muskel- und Skelettsystems am
Brustkorb, Schmerzen des Muskel-
und Skelettsystems, muskuloskelett
ale Beschwerden, myofasziales
Schmerz-Syndrom, Nackenschmerzen,
Schmerz in einer Extremität,
Myalgie, Wirbelsäulenschmerz. 7
Umfasst Ereignisse nach Ende der
Meldephase im Rahmen der Studien
8 Behandlungsbedingte
hämatologische Laborwertabweichung
en
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Hepatotoxizität
Über Hepatotoxizität, vorwiegend in Form einer Erhöhung der Transaminasen, wurde bei Patienten, die Calquence erhielten, berichtet. Es wurden auch schwere Fälle von Hepatotoxizität beobachtet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Calquence und Hepatotoxizität/Transaminasenerhöhungen ist nicht nachgewiesen worden.
Synkopen und Stürze
In klinischen Studien und in der Postmarketing-Phase wurden Synkopen und Stürze bei mit Calquence behandelten Patienten beobachtet (siehe "Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen" ).
Ältere Patienten
Von den 1040 Studienteilnehmern der klinischen Studien zu CALQUENCE als Monotherapie gehörten 41% zur Altersgruppe ≥65 Jahre und <75 Jahre sowie 22% zur Altersgruppe ≥75 Jahre. Bei Patienten ab 75 Jahren waren unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 häufiger (65,4%) als bei Patienten der Altersgruppe ≥65 Jahre und <75 Jahre (54,2%) oder Patienten unter 65 Jahren (47,4%). Höhere Raten wurden bei Patienten ab 75 Jahren im Vergleich zu den anderen beiden Altersgruppen beobachtet für Anämie jeden Grades (18,9%, 11,1% bzw. 12,4%), Pneumonie jeden Grades (12,7%, 8,5% bzw. 6,4%) einschliesslich Pneumonie Grad ≥3 (7,9%, 4,2% bzw. 4,4%), sowie Harnwegsinfektionen jeden Grades (12,3%, 9,4% bzw. 5,2%).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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