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Fachinformation zu Fentalis, transdermales Pflaster:Sandoz Pharmaceuticals AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoffe
Fentanylum.
Hilfsstoffe
Acrylates et vinylis acetatis polymerisatum, poly(ethylenis terephthalas) folium, poly(ethylenis terephthalas) folium siliconisatum, Drucktinte.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene
Fentalis wird angewendet zur Behandlung starker chronischer Schmerzen, die eine kontinuierliche Langzeitanwendung von Opioiden erfordern.
Kinder
Langzeitbehandlung starker chronischer Schmerzen bei Kindern ab 2 Jahren, die bereits eine Opioid-Therapie erhalten.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Die Dosis von Fentalis sollte individuell auf den Patienten angepasst und in regelmässigen Abständen während der Anwendung überprüft werden. Die niedrigste wirksame Dosis sollte angewendet werden. Die Pflaster sind so gestaltet, dass sie ca. 12,5, 25, 37,5, 50, 75 bzw. 100 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde in den Blutkreislauf freisetzen, das entspricht ca. 0,3, 0,6, 0,9, 1,2, 1,8 bzw. 2,4 mg pro Tag.
Wahl der Initialdosis
Bei der Dosisfindung von Fentalis muss berücksichtigt werden, welches Opioid-Analgetikum bisher angewendet wurde. Es wird empfohlen, Fentalis bei Patienten anzuwenden, die Opioide bereits zuvor vertragen haben. Weitere Faktoren, die berücksichtigt werden müssen, sind der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten, einschliesslich Körpergrösse, Alter und Ausmass der körperlichen Entkräftung sowie die Opioid-Toleranz.
Erwachsene
Opioid-tolerante Patienten
Zur Umstellung Opioid-toleranter Patienten von oralen oder parenteralen Opioiden auf Fentalis siehe Tabellen zur äquianalgetischen Wirkstärke-Umrechnung. Die Dosis kann anschliessend, falls erforderlich, in Schritten von 12,5 oder 25 Mikrogramm/h gesteigert oder verringert werden, um die niedrigste geeignete Dosis von Fentalis, je nach Ansprechen des Patienten und Bedarf an zusätzlichen Analgetika, zu erzielen.
Opioid-naive Patienten
Im Allgemeinen wird die transdermale Anwendung bei Opioid-naiven Patienten nicht empfohlen. Alternative Arten der Anwendung (oral, parenteral) sind in Betracht zu ziehen. Um Überdosierung zu vermeiden wird empfohlen, dass Opioid-naive Patienten niedrige Dosen von kurz wirkenden Analgetika (z.B. Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Tramadol und Codein) erhalten, die titriert werden, bis eine äquianalgetische Dosierung entsprechend Fentalis mit einer Freisetzungsrate von 12,5 Mikrogramm/h oder 25 Mikrogramm/h erreicht ist. Dann können die Patienten auf Fentalis umgestellt werden.
Wenn die Ersteinstellung mit oralen Opioiden als nicht möglich erachtet wird und Fentalis als einzig geeignete Behandlungsmöglichkeit für Opioid-naive Patienten betrachtet wird, sollte nur die niedrigste Initialdosis (d.h. 12,5 Mikrogramm/h) in Betracht gezogen werden. In diesen Fällen muss der Patient engmaschig überwacht werden. Die Möglichkeit einer schweren oder lebensbedrohlichen Hypoventilation ist auch dann gegeben, wenn Fentalis in der niedrigsten Dosis als Initialtherapie bei Opioid-naiven Patienten angewendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahme» bzw. «Überdosierung»).
Umrechnung auf eine äquianalgetische Wirkstärke
Bei Patienten, die derzeit Opioid-Analgetika anwenden, sollte die Initialdosis von Fentalis basierend auf der Tagesdosis des zuvor angewendeten Opioids wie folgt berechnet werden:
1.Die 24-Stunden-Dosis (mg/Tag) des derzeit angewendeten Opioids ist zu ermitteln.
2.Diese Menge ist mit den Multiplikatoren in Tabelle 1 in die äquianalgetische orale 24-Stunden-Morphin-Dosis für die entsprechende Art der Anwendung umzurechnen.
3.Die Fentalis-Dosis entsprechend der äquianalgetischen 24-Stunden-Morphin-Dosis ist unter Verwendung von Tabelle 2 oder 3 zur Umrechnung der Dosierung wie folgt zu ermitteln:
a.Tabelle 2 für erwachsene Patienten, die einer Opioid-Rotation bedürfen oder klinisch weniger stabil sind (Umstellungsverhältnis von oralem Morphin zu transdermalem Fentanyl entspricht ca. 150:1).
b.Tabelle 3 für erwachsene Patienten unter stabiler und gut verträglicher Opioid-Therapie (Umstellungsverhältnis von oralem Morphin zu transdermalem Fentanyl entspricht ca. 100:1).
Tabelle 1
Umrechnungstabelle - Multiplikatoren zur Umrechnung der Tagesdosis von vorherigen Opioiden in die äquianalgetische orale 24-Stunden-Morphin-Dosis
(mg/Tag vorheriges Opioid x Faktor = äquianalgetische orale 24-Stunden-Morphin-Dosis)

Vorheriges Opioid

Art der Anwendung

Multiplikator

Morphin

oral

1a

parenteral

3

Buprenorphin

sublingual

75

parenteral

100

Codein

oral

0,15

parenteral

0,23b

Diamorphin

oral

0,5

parenteral

6b

Fentanyl

oral

-

parenteral

300

Hydromorphon

oral

4

parenteral

20b

Ketobemidon

oral

1

parenteral

3

Levorphanol

oral

7,5

parenteral

15b

Methadon

oral

1,5

parenteral

3b

Oxycodon

oral

1,5

parenteral

3

Oxymorphon

rektal

3

parenteral

30b

Pethidin

oral

-

parenteral

0,4b

Tapentadol

oral

0,4

parenteral

-

Tramadol

oral

0,25

parenteral

0,3

a Die orale/i.m. Wirkstärke für Morphin basiert auf klinischer Erfahrung bei Patienten mit chronischem Schmerz.
b Basiert auf Einzeldosis-Studien in denen eine i.m. Dosis von jedem gelisteten Wirkstoff mit Morphin verglichen wurde, um die relative Wirkstärke festzulegen. Die empfohlenen oralen Dosen sind bei Umstellung von parenteral auf oral anzuwenden.
Referenzen: nach 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2): 84-95 und 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. In: Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2010:1−15.
Tabelle 2
Empfohlene Initialdosis von Fentalis basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis (für Patienten, die einer Opioid-Rotation bedürfen oder klinisch weniger stabil sind: Umstellungsverhältnis von oralem Morphin zu transdermalem Fentanyl entspricht ca. 150:1)1

Orale 24-Stunden-Morphin-Dosis
(mg/Tag)

Fentalis-Dosis
(Mikrogramm/h)

< 90

12,5

90-134

25

135-179

37,5

180-224

50

225-314

75

315-404

100

405-494

125

495-584

150

585-674

175

675-764

200

765-854

225

855-944

250

945-1034

275

1035-1124

300

1 In klinischen Studien wurden diese Dosierungsbereiche der täglichen oralen Morphin-Dosis als Grundlage für die Umrechnung in Fentalis verwendet.
Tabelle 3
Empfohlene Initialdosis von Fentalis basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis (für Patienten unter stabiler und gut verträglicher Opioid-Therapie: Umstellungsverhältnis von oralem Morphin zu transdermalem Fentanyl entspricht ca. 100:1)

Orale 24-Stunden-Morphin-Dosis
(mg/Tag)

Fentalis-Dosis
(Mikrogramm/h)

≤44

12,5

45-89

25

90-119

37,5

120-149

50

150-209

75

210-269

100

270-329

125

330-389

150

390-449

175

450-509

200

510-569

225

570-629

250

630-689

275

690-749

300

Die initiale Beurteilung des maximalen analgetischen Effektes von Fentalis kann erst nach 24-stündiger Anwendung des Pflasters durchgeführt werden. Diese Verzögerung ergibt sich aus dem allmählichen Anstieg der Fentanyl-Konzentration im Serum innerhalb von 24 Stunden nach Erstapplikation des Pflasters.
Die vorangegangene analgetische Therapie sollte ab dem Zeitpunkt der ersten Applikation des Pflasters allmählich ausgeschlichen werden, bis die analgetische Wirksamkeit von Fentalis erreicht ist.
Dosistitration und Erhaltungstherapie
Das Fentalis-Pflaster sollte alle 72 Stunden ersetzt werden.
Die Dosis soll bis zum Erreichen der Balance zwischen der analgetischen Wirkung und Verträglichkeit individuell auf Basis des durchschnittlichen Tagesbedarfs von zusätzlichen Analgetika titriert werden. Die Dosisanpassung sollte normalerweise in Titrationsschritten von 12,5 Mikrogramm/h oder 25 Mikrogramm/h erfolgen, wobei der zusätzliche Analgetikabedarf (45/90 mg/Tag orales Morphin ≈ 12/-25 Mikrogramm/Stunde transdermales Fentanyl) und der Schmerzstatus des Patienten zu berücksichtigen sind. Nach Dosissteigerung kann es bis zu 6 Tagen dauern bis die volle analgetische Wirkung für den Patienten erreicht ist. Daher sollte der Patient nach einer Dosissteigerung das höher dosierte Pflaster über zwei 72-Stunden-Anwendungen tragen, bevor eine weitere Dosissteigerung erfolgt.
Für Dosen über 150 Mikrogramm/Stunde kann mehr als ein Fentalis-Pflaster angewendet werden. Zur Behandlung von Schmerzdurchbrüchen benötigen die Patienten möglicherweise periodisch zusätzliche, kurz wirkende Analgetika. Manche Patienten benötigen möglicherweise zusätzliche oder alternative Methoden der Opioid-Anwendung, wenn die Fentalis-Dosis 300 Mikrogramm/Stunde überschreitet.
Bei fehlender ausreichender Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit einer Hyperalgesie, Toleranz und Progression der Grunderkrankung in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Falls die analgetische Wirkung während der initialen Applikationsphase ungenügend ist, kann das Fentalis-Pflaster nach 48 Stunden durch ein Pflaster derselben Dosis ersetzt oder die Dosierung nach 72 Stunden erhöht werden.
Falls das Pflaster früher als nach 72 Stunden ersetzt werden muss (z.B. weil das Pflaster sich ablöst), ist ein Pflaster derselben Stärke an einer anderen Hautstelle aufzukleben. Dies kann eine Erhöhung der Fentanyl-Serumkonzentration zur Folge haben (siehe «Pharmakokinetik») und der Patient muss engmaschig überwacht werden.
Absetzen von Fentalis
Falls ein Absetzen von Fentalis erforderlich ist, sollte die Ersatztherapie mit anderen Opioiden niedrig dosiert begonnen und dann mit schrittweise ansteigender Dosis durchgeführt werden, weil nach Entfernen von Fentalis die Fentanyl-Konzentration allmählich abfällt. Es kann 20 Stunden oder länger dauern bis die Fentanyl-Serumkonzentration um 50 % abnimmt. Im Allgemeinen muss eine Schmerztherapie mit Opioiden ausschleichend beendet werden, um Entzugssymptome zu vermeiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es gab Berichte, dass ein rasches Absetzen von Opioid-Analgetika bei Patienten, die körperlich von Opioiden abhängig sind, zu schwerwiegenden Entzugserscheinungen und unkontrollierten Schmerzen geführt hat. Das Ausschleichen sollte auf der individuellen Dosis, der Behandlungsdauer und dem Ansprechen des Patienten in Bezug auf Schmerzen und Entzugssymptome beruhen. Patienten unter Langzeitbehandlung benötigen unter Umständen ein schrittweiseres Ausschleichen. Bei Patienten, die nur kurzzeitig behandelt wurden, kann ein schnelleres Reduktionsschema in Betracht gezogen werden.
Bei einigen Patienten sind nach Umstellung oder Dosisanpassung Opioid-Entzugssymptome möglich.
Die Tabellen 1, 2 und 3 dürfen nur für die Umstellung von anderen Opioiden auf Fentalis und nicht von Fentanyl auf eine andere Therapie verwendet werden, um eine zu hoch angesetzte neue analgetische Dosis und eine mögliche Überdosierung zu vermeiden.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Ältere Patienten sollten sorgfältig beobachtet und die Dosis soll basierend auf dem Zustand des Patienten individuell angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» bzw. «Pharmakokinetik»).
Bei Opioid-naiven älteren Patienten sollte eine Behandlung nur erwogen werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. In diesen Fällen sollte nur 12,5 Mikrogramm/h transdermales Fentanyl für die initiale Behandlung in Betracht gezogen werden.
Nieren- und Leberfunktionsstörung
Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörung sollten sorgfältig beobachtet und die Dosis sollte basierend auf dem Zustand des Patienten individuell angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» bzw. «Pharmakokinetik»).
Bei Opioid-naiven Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörung sollte eine Behandlung nur erwogen werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. In diesen Fällen sollte nur 12,5 Mikrogramm/h transdermales Fentanyl für die initiale Behandlung in Betracht gezogen werden.
Kinder und Jugendliche
Jugendliche ab 16 Jahren
Siehe Dosierung für Erwachsene.
Kinder ab 2 Jahren und Jugendliche bis 16 Jahre
Opioid-toleranten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 16 Jahren sollte nur dann Fentalis verordnet werden, wenn diese zuvor mit mindestens 30 mg oralem Morphin-Äquivalent pro Tag behandelt worden sind. Zur Umstellung pädiatrischer Patienten von oralen oder parenteralen Opioiden auf Fentalis siehe Umrechnung auf eine äquianalgetische Wirkstärke (Tabelle 1) und empfohlene Fentalis-Dosis basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis (Tabelle 4).
Tabelle 4
Empfohlene Fentalis-Dosis bei pädiatrischen Patienten1 basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis2

Orale 24-Stunden-Morphin-Dosis
(mg/Tag)

Fentalis-Dosis
(Mikrogramm/h)

30-44

12,5

45-134

25

1 Die Umstellung auf Fentanyl in höheren Dosierungen als 25 Mikrogramm/h ist für erwachsene und pädiatrische Patienten gleich (siehe Tabelle 2).
2 In klinischen Studien wurden diese Dosierungsbereiche der täglichen oralen Morphin-Dosis als Grundlage für die Umrechnung in Fentalis verwendet.
In zwei pädiatrischen Studien wurde die benötigte Wirkstoffstärke des transdermalen Pflasters konservativ berechnet: 30 mg bis 44 mg orales Morphin pro Tag oder die äquivalente Opioid-Dosis wurde durch ein 12,5 Mikrogramm/h Fentanyl-Pflaster ersetzt. Dabei ist zu beachten, dass diese Umrechnungsempfehlung für Kinder nur für die Umstellung von oral angewendetem Morphin (oder seinem Äquivalent) auf Fentanyl-Pflaster gilt. Bei der Umstellung von Fentalis auf andere Opioide kann diese Umrechnungsempfehlung zu Überdosierungen führen und darf daher nicht angewendet werden.
Die analgetische Wirkung der ersten Dosis Fentalis-Pflaster ist in den ersten 24 Stunden nicht optimal. Der Patient sollte daher in den ersten 12 Stunden nach der Umstellung auf Fentalis die gewohnte Dosis der vorher angewendeten Analgetika erhalten. In den darauffolgenden 12 Stunden sollten diese Analgetika dem klinischen Bedarf angepasst werden.
Es wird empfohlen, den Patienten nach Beginn der Therapie mit Fentalis oder nach jeder Auftitrierung der Dosis mindestens 48 Stunden auf unerwünschte Ereignisse, einschliesslich möglicher Hypoventilation, zu überwachen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Fentalis darf bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen sind.
Dosistitration und Erhaltungstherapie bei Kindern
Das Pflaster sollte alle 72 Stunden gewechselt werden. Die Dosis sollte bis zum Erreichen der Balance zwischen analgetischer Wirkung und Verträglichkeit individuell titriert werden. Die Dosis darf nicht früher als nach 72 Stunden erhöht werden. Sollte die analgetische Wirkung von Fentalis nicht ausreichen, sollte zusätzlich Morphin oder ein anderes kurzwirksames Opioid angewendet werden. Je nach Bedarf an zusätzlichen Analgetika und den Schmerzen des Kindes kann eine Dosiserhöhung erwogen werden. Dosisanpassungen sollten in Schritten von 12,5 Mikrogramm/h erfolgen.
Art der Anwendung
Fentalis ist zur transdermalen Anwendung.
Fentalis sollte auf ein nicht-bestrahltes glattes Hautareal ohne Irritationen im Bereich des Oberkörpers oder Oberarms geklebt werden.
Bei kleinen Kindern ist der obere Teil des Rückens die bevorzugte Stelle, um die Möglichkeit zu minimieren, dass das Pflaster vom Kind entfernt werden kann.
Vor dem Aufkleben sollte das Haar an der Applikationsstelle (eine unbehaarte Stelle ist vorzuziehen) abgeschnitten (nicht rasiert) werden. Wenn die Applikationsstelle von Fentalis vor dem Aufkleben des Pflasters gereinigt werden muss, sollte dies mit klarem Wasser erfolgen. Seifen, Öle, Lotionen oder andere Mittel, die die Haut reizen oder ihre Eigenschaften verändern könnten, dürfen nicht verwendet werden. Die Haut muss vor dem Aufkleben des Pflasters vollkommen trocken sein. Die Pflaster sind vor der Anwendung zu prüfen. Zerschnittene, zerteilte oder in irgendeiner Form beschädigte Pflaster dürfen nicht verwendet werden.
Fentalis sollte sofort nach der Entnahme aus der versiegelten Verpackung aufgeklebt werden. Um das Pflaster aus dem versiegelten Beutel zu entnehmen, ist die vorgestanzte Kerbe am Rand des Beutels zu lokalisieren. Den Beutel an der Kerbe vorsichtig aufreissen. Weiter den Beutel an beiden Seiten öffnen und wie ein Buch aufklappen. Die Schutzfolie ist geteilt. Das Pflaster in der Mitte falten und jede Hälfte der Schutzfolie separat entfernen. Die Klebefläche des Pflasters nicht berühren. Das Pflaster wird auf die Haut geklebt, indem mit der flachen Hand ca. 30 Sekunden leichter Druck ausgeübt wird. Es ist darauf zu achten, dass die Pflasterränder gut haften. Anschliessend sind die Hände mit klarem Wasser zu waschen.
Fentalis kann 72 Stunden lang ununterbrochen getragen werden. Nach Entfernen des Pflasters ist für ein neues Pflaster eine andere Hautstelle zu wählen. Es sollten mehrere Tage vergehen bevor ein neues Pflaster auf dieselbe Hautstelle geklebt wird.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der unter «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe
·akute oder postoperative Schmerzzustände, da eine Dosistitration bei kurzzeitiger Anwendung nicht möglich ist und weil dies zu einer schweren oder lebensbedrohlichen Hypoventilation führen kann
·schwere Atemdepression

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten, bei denen schwere Nebenwirkungen aufgetreten sind, sollten nach Entfernen von Fentalis mindestens 24 Stunden oder je nach klinischer Symptomatik auch länger überwacht werden, weil die Fentanyl-Serumkonzentration allmählich abfällt und innerhalb von 20 bis 27 Stunden um ca. 50 % abnimmt.
Patienten und ihre Pflegepersonen müssen darauf hingewiesen werden, dass Fentalis einen Wirkstoff in einer Konzentration enthält, die tödlich sein kann, insbesondere für ein Kind. Daher müssen alle Pflaster vor und nach Gebrauch für Kinder unzugänglich aufbewahrt werden.
Aufgrund der Risiken, einschliesslich Todesfällen, im Zusammenhang mit versehentlicher Einnahme, Fehlanwendung und Missbrauch müssen Patienten und ihre Pflegepersonen darauf hingewiesen werden, Fentalis an einem sicheren und geschützten Ort aufzubewahren, der für andere nicht zugänglich ist.
Opioid-naive und nicht Opioid-tolerante Zustände
Bei Anwendung von Fentalis bei Opioid-naiven Patienten als initiale Opioid-Therapie, besonders bei Patienten mit nicht Tumor-bedingten Schmerzen, wurde in sehr seltenen Fällen eine signifikante Atemdepression und/oder Tod beobachtet. Grundsätzlich ist die Möglichkeit einer schweren oder lebensbedrohlichen Hypoventilation auch dann gegeben, wenn Fentalis in der niedrigsten Dosis als Initialtherapie bei Opioid-naiven Patienten angewendet wird, besonders bei älteren Patienten oder Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen. Die Tendenz eine Toleranz zu entwickeln, variiert individuell sehr stark. Es wird empfohlen, Fentalis bei Patienten anzuwenden, deren Opioid-Toleranz bzw. -verträglichkeit nachgewiesen ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Atemdepression
Bei einigen Patienten kann es zu einer signifikanten Atemdepression durch Fentalis kommen; daher müssen die Patienten auf solche Reaktionen hin beobachtet werden. Die Atemdepression kann auch nach Entfernen des Fentalis-Pflasters noch bestehen bleiben. Die Wahrscheinlichkeit dieser Nebenwirkung steigt mit zunehmender Dosis (siehe «Überdosierung»).
Opioide können schlafbezogene Atemstörungen wie Schlafapnoe-Syndrom (einschliesslich zentrale Schlafapnoe [ZSA]) und Hypoxie (einschliesslich schlafbezogene Hypoxie) auslösen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anwendung von Opioiden erhöht das Risiko von ZSA auf dosisabhängige Weise. Die Patienten müssen kontinuierlich auf das Auftreten einer neuen Schlafapnoe oder die Verschlechterung einer bestehenden Schlafapnoe überwacht werden. Bei diesen Patienten muss gegebenenfalls erwogen werden, die Opioid-Dosis zu reduzieren oder die Opioid-Behandlung abzusetzen, wobei die üblichen Vorgehensweisen beim Ausschleichen von Opioiden zu befolgen sind (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Absetzen von Fentalis»).
Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen wie zentrale Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogene Hypoxie verursachen. Die Anwendung von Opioiden erhöht das ZSA-Risiko in Abhängigkeit von der Dosis. Bei Patienten mit ZSA sollte eine Reduzierung der Gesamtopioiddosis in Betracht gezogen werden.
Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von Zentralnervensystem (ZNS)-Depressiva wie Benzodiazepine, einschliesslich Alkohol und ZNS-depressive Betäubungsmittel
Die gleichzeitige Anwendung von Fentalis mit ZNS-Depressiva wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel, einschliesslich Alkohol und ZNS-depressiven Betäubungsmitteln, können die unerwünschten Wirkungen von Fentalis verstärken und zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken sollte die gleichzeitige Anwendung vermieden werden.
Wenn die gleichzeitige Anwendung von Fentalis und ZNS-Depressiva medizinisch notwendig ist, soll die niedrigste wirksame Dosis für beide Arzneimittel verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe »Überdosierung»).
Hyperalgesie
Wie bei anderen Opioiden sollte im Falle einer unzureichenden Schmerzkontrolle als Reaktion auf eine Erhöhung der Fentanyldosis die Möglichkeit einer opioidinduzierten Hyperalgesie in Betracht gezogen werden. Eventuell können eine Verminderung der Fentanyldosis, ein Abbruch der Fentanylbehandlung oder eine Überprüfung der Behandlung angezeigt sein.
Chronische Lungenerkrankung
Fentalis kann bei Patienten mit chronisch obstruktiver oder anderen Lungenerkrankungen schwerere Nebenwirkungen hervorrufen. Bei solchen Patienten können Opioide den Atemantrieb reduzieren und den Atemwegswiderstand erhöhen.
Langzeitbehandlungseffekte und Toleranz
Bei allen Patienten können sich bei wiederholter Anwendung/Gabe von Opioiden Toleranzen gegenüber der analgetischen Wirkung, eine Hyperalgesie sowie, physische und psychische Abhängigkeit entwickeln, wohingegen für einige Nebenwirkungen wie Opioid-induzierte Obstipation eine unvollständige Toleranz entwickelt wird. Insbesondere bei Patienten mit chronischen, nicht krebsbedingten Schmerzen wurde berichtet, dass sie langfristig keine sinnvolle Verbesserung der Schmerzintensität durch eine kontinuierliche Opioid Behandlung erfahren könnten. Es wird empfohlen, die Zweckmässigkeit einer weiteren Anwendung von Fentalis regelmässig zum Zeitpunkt der Rezeptverlängerung bei Patienten neu zu bewerten. Wenn entschieden wird, dass kein Nutzen durch eine Fortsetzung besteht, sollte eine schrittweise Abwärtstitration durchgeführt werden, um Entzugssymptomen entgegenzuwirken.
Fentalis darf bei einem körperlich von Opioiden abhängigen Patienten nicht abrupt abgesetzt werden. Ein Arzneimittelentzugssyndrom kann bei abruptem Absetzen der Therapie oder einer Dosisreduktion auftreten.
Es gab Berichte, dass ein rasches Absetzen von Fentalis bei Patienten, die körperlich von Opioiden abhängig sind, zu schwerwiegenden Entzugserscheinungen und unkontrollierten Schmerzen geführt hat (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Benötigt ein Patient keine Therapie mehr, ist es ratsam, die Dosis schrittweise zu verringern, um Entzugssymptome zu minimieren. Das Ausschleichen einer hohen Dosis kann Wochen bis Monate dauern.
Das Opioidentzugssyndrom ist durch einige oder alle der folgenden Symptome gekennzeichnet:
Unruhe, Tränenfluss, Rhinorrhoe, Gähnen, Schwitzen, Schüttelfrost, Myalgie, Mydriasis und Palpitationen. Es können auch andere Symptome auftreten, darunter Reizbarkeit, Erregung, Angst, Hyperkinesie, Tremor, Schwäche, Schlaflosigkeit, Anorexie, Bauchkrämpfe, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, erhöhter Blutdruck, erhöhte Atem- oder Herzfrequenz.
Abhängigkeit und Missbrauchspotenzial
Bei wiederholter Anwendung/Gabe von Opioiden können sich Toleranz, physische und psychische Abhängigkeit entwickeln.
Fentanyl kann in einer ähnlichen Art und Weise missbraucht werden wie andere Opioid-Agonisten.
Die wiederholte Anwendung/Gabe von Fentalis kann zu einer Störung durch Opioidkonsum (Opioid Use Disorder, OUD) führen.
Missbrauch oder vorsätzlich falsche Anwendung von Fentalis kann zu einer Überdosierung und/oder zum Tod führen.
Das Risiko, eine OUD zu entwickeln, ist erhöht bei Patienten mit einer individuellen oder familiären Anamnese (Eltern oder Geschwister) von Drogenmissbrauchsstörungen (einschliesslich einer Störung durch Alkoholmissbrauch), bei aktuellem Tabakkonsum oder bei Patienten mit anderen psychischen Gesundheitsstörungen in der individuellen Anamnese (z.B. schwere depressive Episode, Angst und Persönlichkeitsstörungen).
Patienten, die mit Opioidarzneimitteln behandelt werden, sollen auf Anzeichen einer OUD überwacht werden, wie z.B. Drogensuchverhalten (z.B. zu frühes Anfragen nach Folgerezepten), insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko. Dazu gehört auch die Überprüfung begleitend angewendeter Opioide und psychoaktiver Arzneimittel (wie Benzodiazepine). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer OUD sollte Rücksprache mit einem Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden. Wenn ein Absetzen von Opioiden erfolgen soll (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Besondere Zustände des zentralen Nervensystems, einschliesslich erhöhten intrakranialen Drucks
Fentalis soll bei Patienten, die besonders anfällig für intrakraniale Effekte der CO2-Retention sind, wie diejenigen mit Anzeichen von erhöhtem intrakranialen Druck, Bewusstseinsstörungen oder Koma mit Vorsicht angewendet werden. Fentalis soll bei Patienten mit Hirntumoren mit Vorsicht angewendet werden.
Herzerkrankungen
Fentanyl kann eine Bradykardie verursachen und sollte daher bei Patienten mit bradykarden Rhythmusstörungen mit Vorsicht angewendet werden.
Hypotonie
Opioide können eine Hypotonie auslösen, besonders bei Patienten mit einer akuten Hypovolämie. Die zugrundeliegende symptomatische Hypotonie und/oder Hypovolämie sollte vor Beginn einer Behandlung mit Fentanyl-Pflastern behandelt werden.
Leberfunktionsstörung
Da Fentanyl in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert wird, kann eine Leberfunktionsstörung seine Ausscheidung verzögern. Wenn Patienten mit Leberfunktionsstörung Fentalis erhalten, sollten diese sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyl-Toxizität beobachtet und die Dosis wenn nötig reduziert werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Nierenfunktionsstörung
Obwohl eine Nierenfunktionsstörung keine klinisch relevante Auswirkung auf die Fentanyl-Elimination erwarten lässt, ist Vorsicht geboten, weil die Pharmakokinetik von Fentanyl bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurde (siehe «Pharmakokinetik»). Wenn Patienten mit Nierenfunktionsstörung Fentalis erhalten, sollten diese sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyl-Toxizität beobachtet und die Dosis wenn nötig reduziert werden. Zusätzliche Einschränkungen gelten bei Opioid-naiven Patienten mit Nierenfunktionsstörung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Fieber/äussere Wärmeanwendung
Die Fentanyl-Konzentrationen können ansteigen, wenn sich die Hauttemperatur erhöht (siehe»Pharmakokinetik»). Daher müssen Patienten mit Fieber genau auf Opioid-Nebenwirkungen beobachtet und die Dosis von Fentalis, wenn nötig, angepasst werden. Möglicherweise gibt es einen temperaturabhängigen Anstieg der Freisetzung von Fentanyl aus dem System, der zu Überdosierung und zum Tod führen kann.
Alle Patienten sind darauf hinzuweisen, dass die Applikationsstelle von Fentalis keinen direkten äusseren Wärmeeinflüssen ausgesetzt werden darf. Dazu gehören u.a. Heizkissen, Heizdecken, beheizte Wasserbetten, Wärme- oder Bräunungslampen, Sonnenbäder, Wärmflaschen, ausgedehnte heisse Bäder, Saunagänge und heisse Whirlpool-Bäder.
Serotonin-Syndrom
Vorsicht ist geboten, wenn Fentalis zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die die serotonergen Neurotransmittersysteme beeinflussen.
Die Entstehung eines potenziell lebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms kann mit der gleichzeitigen Anwendung von serotonergen Arzneimitteln, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) sowie mit Arzneimitteln, welche den Metabolismus von Serotonin beeinträchtigen (einschliesslich Monoaminoxidasehemmern [MAO- Hemmer]), auftreten. Dies kann im Rahmen der empfohlenen Dosierung auftreten.
Das Serotonin-Syndrom kann Bewusstseinsänderungen (z.B. Agitiertheit, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z.B. Tachykardie, instabilen Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Veränderungen (z.B. Hyperreflexie, Koordinationsstörung, Rigidität) und/oder gastrointestinale Symptome (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) beinhalten.
Falls ein Serotonin-Syndrom vermutet wird, sollte die Behandlung mit Fentalis abgebrochen werden.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Fentalis und Cytochrom-P450- (CYP) 3A4-Inhibitoren kann zu einem Anstieg der Fentanyl-Plasmakonzentrationen mit Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen führen und eine schwere Atemdepression verursachen. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Fentalis und CYP3A4-Inhibitoren nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko von Nebenwirkungen. Im Allgemeinen sollte ein Patient 2 Tage mit dem Aufkleben des ersten Fentanyl-Pflasters warten, nachdem er einen CYP3A4-Inhibitor abgesetzt hat. Die Dauer der Inhibition variiert jedoch und für einige CYP3A4-Inhibitoren mit langer Eliminationshalbwertszeit, wie Amiodaron oder für zeitabhängige Inhibitoren, wie Erythromycin, Idelalisib, Nicardipin und Ritonavir, muss dieser Zeitraum ggf. länger sein. Daher muss vor dem Aufkleben des ersten Fentanyl-Pflasters die Produktinformation des CYP3A4-Inhibitors bezüglich der Halbwertszeit des Wirkstoffs und Dauer der inhibitorischen Wirkung herangezogen werden. Ein mit Fentalis behandelter Patient sollte mindestens 1 Woche nach Entfernen des letzten Pflasters warten, bevor er eine Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor beginnt. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Fentalis und CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, ist eine engmaschige Überwachung bezüglich der Anzeichen oder Symptome einer Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen von Fentanyl (insbesondere der Atemdepression) erforderlich; die Fentalis -Dosis muss reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden, wenn dies als notwendig erachtet wird (siehe «Interaktionen»).
Versehentliche Exposition durch Pflasterübertragung
Die versehentliche Übertragung eines Fentanyl-Pflasters auf die Haut einer anderen Person (insbesondere eines Kindes), während der gemeinsamen Nutzung eines Bettes oder engen körperlichen Kontakts mit einem Pflasterträger, kann zu einer Opioid-Überdosis für die andere Person führen, die normalerweise kein Fentanyl-Pflaster trägt. Patienten müssen angewiesen werden, dass ein versehentlich übertragenes Pflaster sofort von der Haut der anderen Person entfernt werden muss, die normalerweise kein Fentanyl-Pflaster trägt (siehe «Überdosierung»).
Anwendung bei älteren Patienten
Daten aus Studien mit intravenös angewendetem Fentanyl lassen darauf schliessen, dass die renale Clearance älterer Patienten möglicherweise vermindert, die Halbwertszeit verlängert ist und sie empfindlicher auf die Substanz reagieren als jüngere Patienten. Wenn ältere Patienten Fentalis erhalten, sollten diese sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyl-Toxizität beobachtet und die Dosis wenn nötig reduziert werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Gastrointestinaltrakt
Opioide erhöhen den Tonus und vermindern die propulsiven Kontraktionen der glatten Muskulatur des Gastrointestinaltrakts. Die daraus resultierende verlängerte gastrointestinale Passagezeit kann für den Obstipationseffekt von Fentanyl verantwortlich sein. Die Patienten sollen über Massnahmen zur Verhinderung der Obstipation aufgeklärt und die prophylaktische Anwendung von Laxanzien in Betracht gezogen werden. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit chronischer Obstipation angebracht. Bei bestehendem paralytischen Ileus oder Verdacht darauf muss die Behandlung mit Fentalis abgebrochen werden.
Patienten mit Myasthenia gravis
Nicht-epileptische (myo)klonische Reaktionen können auftreten. Bei der Behandlung von Patienten mit Myasthenia gravis ist Vorsicht geboten.
Gleichzeitige Anwendung mit gemischten Opioid-Agonisten/Antagonisten
Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin, Nalbuphin oder Pentazocin wird nicht empfohlen (siehe auch «Interaktionen»).
Kinder und Jugendliche
Fentalis soll bei Opioid-naiven pädiatrischen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Es besteht die Möglichkeit für eine schwere oder lebensbedrohliche Hypoventilation, unabhängig von der Dosierung des Fentalis-Pflasters.
Fentanyl wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht untersucht. Fentanyl darf nur bei Opioid-toleranten Kindern ab 2 Jahren angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Um ein versehentliches Verschlucken des Pflasters durch Kinder zu verhindern, ist Vorsicht bei der Auswahl der Applikationsstelle von Fentalis geboten (siehe «Dosierung/Anwendung» bzw. «Sonstige Hinweise»). Das Haften des Pflasters soll engmaschig überprüft werden.
Opioid-induzierte Hyperalgesie
Die Opioid-induzierte Hyperalgesie (OIH) ist eine paradoxe Reaktion auf ein Opioid, bei der es trotz stabiler oder erhöhter Opioidexposition zu einer Zunahme der Schmerzwahrnehmung kommt. Sie unterscheidet sich von der Toleranz, bei der höhere Opioiddosen erforderlich sind, um die gleiche schmerzstillende Wirkung zu erzielen oder wiederkehrende Schmerzen zu behandeln. Eine OIH kann sich als verstärkte Schmerzausprägung, verstärkte generalisiertere Schmerzen (d.h. weniger fokal) oder Schmerzen durch gewöhnliche (d.h. nicht schmerzhafte) Stimuli (Allodynie) ohne Anzeichen einer Krankheitsprogression äussern. Bei Verdacht auf eine OIH sollte die Opioiddosis reduziert oder, falls möglich, ausgeschlichen werden.
Fehlgebrauch zu Dopingzwecken
Die Anwendung von Fentalis kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die missbräuchliche Anwendung von Fentalis als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Interaktionen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Zentralwirkende Arzneimittel/Zentralnervensystem (ZNS)-Depressiva, einschlieslich Alkohol und ZNS-depressive Betäubungsmittel
Bei gleichzeitiger Gabe von Fentalis und anderen ZNS-Depressiva (einschlieslich Benzodiazepinen und anderen Sedativa/Hypnotika, Opioiden, Allgemeinanästhetika, Phenothiazinen, Tranquilizern, sedierenden Antihistaminika, Alkohol und ZNS-depressiven Betäubungsmitteln) und Muskelrelaxanzien kann eine disproportionale Steigerung der ZNS-dämpfenden Wirkungen hervorgerufen werden, z.B. Atemdepression, Hypotonie, tiefe Sedierung, Koma oder Tod. Daher erfordert die gleichzeitige Anwendung einer dieser Substanzen mit Fentalis besondere Vorsicht und eine besonders sorgfältige Behandlung und Überwachung des Patienten. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer)
Die Anwendung von Fentalis bei Patienten, die gleichzeitig MAO-Hemmer einnehmen, wird nicht empfohlen. Über schwere und nicht vorhersehbare Interaktionen mit MAO-Hemmern, einschliesslich einer Potenzierung der Opioid-Wirkungen oder der serotonergen Effekte wurde berichtet. Daher sollte Fentalis nicht innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung einer Behandlung mit MAO-Hemmern angewendet werden.
Serotonerge Arzneimittel
Die gleichzeitige Anwendung von Fentanyl mit einem serotonergen Wirkstoff, wie z.B. einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), einem Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) oder einem Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer) kann das Risiko eines Serotonin-Syndroms, eines potenziell lebensbedrohlichen Zustands, erhöhen.
Gleichzeitige Anwendung mit gemischten Opioid-Agonisten/Antagonisten
Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin, Nalbuphin oder Pentazocin wird nicht empfohlen. Diese haben eine hohe Affinität zu Opioid-Rezeptoren und eine relativ geringe intrinsische Aktivität. Sie antagonisieren deshalb teilweise den analgetischen Effekt von Fentanyl und können Entzugssymptome bei Opioid-abhängigen Patienten verursachen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren
Fentanyl, eine Substanz mit hoher Clearance, wird schnell und extensiv hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert.
Die gleichzeitige Anwendung von Fentalis und Cytochrom-P450- (CYP) 3A4-Inhibitoren kann zu einem Anstieg der Fentanyl-Plasmakonzentrationen führen, der sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen verstärken bzw. verlängern und zu einer schweren Atemdepression führen kann. Es wird erwartet, dass das Ausmass der Interaktion mit starken CYP3A4-Inhibitoren grösser ist als mit schwachen oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren. Nach gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren und transdermalem Fentanyl wurden Fälle von schwerer Atemdepression berichtet, einschliesslich eines Falls mit letalem Ausgang nach gleichzeitiger Anwendung mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitoren. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren und Fentalis wird nicht empfohlen, es sei denn, der Patient wird engmaschig überwacht (siehe»Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Beispiele für Wirkstoffe, die die Fentanyl-Konzentration erhöhen können, sind: Amiodaron, Cimetidin, Clarithromycin, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Ritonavir, Verapamil und Voriconazol (diese Auflistung ist nicht vollständig). Nach gleichzeitiger Anwendung von schwachen, moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren mit kurzwirksamem intravenös angewendetem Fentanyl betrug der Abfall der Fentanyl-Clearance im Allgemeinen ≤25 %; zusammen mit Ritonavir (einem starken CYP3A4-Inhibitor) betrug der Abfall der Fentanyl-Clearance jedoch 67 %. Das Ausmass der Wechselwirkungen von CYP3A4-Inhibitoren mit langwirksamem transdermal angewendetem Fentanyl ist nicht bekannt, könnte aber grösser als bei einer kurzzeitigen intravenösen Anwendung sein.
Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren kann zu einem Abfall der Fentanyl-Plasmakonzentrationen und zu einer Verminderung der therapeutischen Wirkung führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fentalis mit CYP3A4- Induktoren ist Vorsicht geboten. Es kann eine Dosiserhöhung von Fentalis oder ein Wechsel zu einem anderen Analgetikum notwendig sein. Eine Reduktion der Fentanyl-Dosis und eine sorgfältige Überwachung sind erforderlich, wenn ein Absetzen eines gleichzeitig angewendeten CYP3A4-Induktors zu erwarten ist.
Die Wirkung des Induktors nimmt allmählich ab und kann zu einem Anstieg der Fentanyl-Plasmakonzentrationen führen, der sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen verstärken oder verlängern und eine schwere Atemdepression verursachen kann. Bis zum Erreichen von stabilen Arzneimittelwirkungen ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich. Beispiele für Wirkstoffe, die die Fentanyl-Plasmakonzentration verringern können, sind: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Rifampicin (diese Auflistung ist nicht vollständig).
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Zur Anwendung von Fentanyl bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben teilweise Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt, obwohl intravenös als Anästhetikum angewendetes Fentanyl die Plazentaschranke in der Schwangerschaft passiert. Es wurde über Entzugserscheinungen beim Neugeborenen berichtet, wenn transdermales Fentanyl während der Schwangerschaft längerfristig angewandt wurde. Fentanyl darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist unbedingt erforderlich.
Die Anwendung während der Geburt wird nicht empfohlen, weil Fentalis nicht zur Behandlung von akuten oder postoperativen Schmerzen angewendet werden darf (siehe «Kontraindikationen»). Weil Fentanyl die Plazenta passiert, könnte darüber hinaus die Anwendung von Fentalis während der Geburt in einer Atemdepression beim Neugeborenen resultieren.
Stillzeit
Fentanyl geht in die Muttermilch über und kann Sedierung/Atemdepression beim Säugling hervorrufen. Daher soll während der Behandlung mit Fentalis und nach dem Entfernen des Pflasters für mindestens 72 Stunden nicht gestillt werden.
Fertilität
Es gibt keine klinischen Daten zur Wirkung von Fentanyl auf die Fertilität. Einige Untersuchungen an Ratten ergaben sowohl eine verminderte Fertilität als auch eine erhöhte Embryomortalität bei maternalen toxischen Dosen (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Fentalis kann die mentalen und/ oder physischen Fähigkeiten zur Ausführung von potenziell gefährlichen Tätigkeiten, wie der aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Fentanyl wurde bei 1565 erwachsenen und 289 pädiatrischen Studienteilnehmern in 11 klinischen Studien (1 doppelblind, placebokontrolliert; 7 offen, mit aktiver Kontrollgruppe; 3 offen, ohne Kontrollgruppe) für die Behandlung chronischer tumorbedingter oder nichttumorbedingter Schmerzen untersucht. Die Studienteilnehmer erhielten mindestens eine Dosis Fentanyl und lieferten sicherheitsrelevante Daten. Auf Grundlage der gepoolten sicherheitsrelevanten Daten aus den klinischen Studien waren die am häufigsten (d.h. ≥10 % Inzidenz) berichteten Nebenwirkungen (mit einer Inzidenz in %): Übelkeit (35,7 %), Erbrechen (23,2 %), Obstipation (23,1 %), Somnolenz (15,0 %), Schwindel (13,1 %) und Kopfschmerzen (11,8 %).
Die in klinischen Studien mit Fentanyl berichteten Nebenwirkungen, einschliesslich der oben angeführten Nebenwirkungen und der Erfahrung nach Markteinführung sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Tabelle 5
Nebenwirkungen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten

Häufigkeitskategorie

Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

Erkrankungen des Immunsystems

·Überempfindlichkeit

·anaphylaktischer Schock
·anaphylaktische Reaktion
·anaphylaktoide Reaktion

Endokrine Erkrankungen

·Androgenmangel

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

·Appetitlosigkeit

Psychiatrische Erkran- kungen

·Schlaflosigkeit
·Depression
·Angstzustände
·Verwirrtheitszustand
·Halluzinationen

·Agitiertheit
·Desorientierung
·Euphorie

·Delirium

Erkrankungen des Nervensystems

·Somnolenz
·Schwindel
·Kopfschmerzen

·Tremor
·Parästhesie

·Hypästhesie
·Krampfanfälle (einschliesslich klonischer und Grand-mal-Anfälle)
·Amnesie
·verminderter Bewusstseinsgrad
·Bewusstlosigkeit

·Schlafapnoe-Syndrom

Augenerkrankungen

·verschwommenes Sehen

·Miosis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

·Vertigo

Herzerkrankungen

·Palpitationen
·Tachykardie

·Bradykardie
·Zyanose

Gefässerkrankungen

·Hypertonie

·Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

·Dyspnoe

·Atemdepression
·Atemnot

·Apnoe
·Hypoventilation

·Bradypnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

·Übelkeit
·Erbrechen
·Obstipation

·Diarrhö
·Mundtrockenheit
·abdominale Schmerzen
·Oberbauchschmerzen
·Dyspepsie

·Ileus

·Subileus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

·Hyperhidrose
·Pruritus
·Hautausschlag
·Erythem

·Ekzem
·allergische Dermatitis
·Hauterkrankung
·Dermatitis
·Kontaktdermatitis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

·Muskelkrämpfe

·Muskelzucken

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

·Harnverhalt

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

·erektile Dysfunktion
·sexuelle Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

·Erschöpfung
·periphere Ödeme
·Asthenie
·Unpässlichkeit
·Kältegefühl

·Reaktion an der Applikationsstelle
·grippeähnliche Erkrankung
·Gefühl von Körpertemperaturschwankungen
·Überempfindlichkeit an der Applikationsstelle
·Entzugserscheinungen
·Pyrexie*

·Dermatitis an der Applikationsstelle
·Ekzem an der Applikationsstelle

* Die angegebene Häufigkeit (gelegentlich) basiert auf Inzidenz-Analysen, die nur erwachsene und pädiatrische Studienteilnehmer mit nicht-tumorbedingten Schmerzen einschloss.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥1/10); Häufig (≥1/100 bis < 1/10); Gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100); Selten (≥1/10'000 bis < 1/1000); Sehr selten (< 1/10'000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse und in jeder Häufigkeitskategorie nach absteigendem Schweregrad aufgeführt (siehe Tabelle 5).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Fentanyl wurde bei 289 pädiatrischen Studienteilnehmern (<18 Jahren) in 3 klinischen Studien für die Behandlung chronischer tumorbedingter oder nicht-tumorbedingter Schmerzen untersucht. Die Studienteilnehmer erhielten mindestens eine Dosis Fentanyl und lieferten sicherheitsrelevante Daten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Bei Kindern und Jugendlichen entsprach das Sicherheitsprofil von Fentanyl dem der Erwachsenen. Ausser den bei der Anwendung von Opioiden zur Behandlung von Schmerzen bei schweren Erkrankungen zu erwartenden Risiken, wurden bei Kindern und Jugendlichen keine weiteren Risiken identifiziert. Bei bestimmungsgemässem Gebrauch scheint die Anwendung von Fentanyl bei Kindern ab einem Alter von 2 Jahren nicht mit spezifischen Risiken verbunden zu sein.
Auf Grundlage der gepoolten sicherheitsrelevanten Daten aus den 3 klinischen Studien mit pädiatrischen Studienteilnehmern waren die am häufigsten (d.h. ≥10% Inzidenz) berichteten Nebenwirkungen (mit einer Inzidenz in %): Erbrechen (33,9 %), Übelkeit (23,5 %), Kopfschmerzen (16,3 %), Obstipation (13,5 %), Diarrhö (12,8 %) und Pruritus (12,8 %).
Bei wiederholter Anwendung von Fentanyl können sich Toleranz, physische und psychische Abhängigkeit entwickeln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Umstellung von anderen Opioiden auf Fentanyl oder bei abruptem Abbruch der Therapie kann es bei einigen Patienten zu Entzugserscheinungen, wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Angstzuständen und Zittern, kommen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Sehr selten wurde berichtet, dass es durch längerfristige Anwendung von Fentanyl während der Schwangerschaft zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen gekommen ist (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
Nach gleichzeitiger Anwendung von Fentanyl mit stark serotonergen Arzneimitteln wurden Fälle von Serotonin-Syndrom berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» bzw. «Interaktionen»).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Symptome und Anzeichen
Eine Überdosierung von Fentanyl zeigt sich in einer Verstärkung seiner pharmakologischen Wirkungen, wobei die Atemdepression dabei der schwerste Effekt ist.
Behandlung
Zu den unmittelbar erforderlichen Gegenmassnahmen bei einer Atemdepression gehören das unverzügliche Entfernen des Fentalis-Pflasters und die Ansprache oder körperliche Stimulierung des Patienten. Danach kann ein spezifischer Opioid-Antagonist wie Naloxon verabreicht werden. Die Atemdepression nach einer Überdosierung kann länger anhalten als die Wirkung des Antagonisten. Das Intervall zwischen den intravenösen Gaben des Antagonisten sollte vorsichtig gewählt werden, da es nach Entfernung des Pflasters zu einer Re-Narkotisierung kommen kann. Eine wiederholte Gabe oder eine kontinuierliche Naloxon-Infusion kann erforderlich werden. Die Aufhebung der narkotischen Wirkung kann zu plötzlich einsetzenden Schmerzen und Katecholaminfreisetzung führen.
Wenn es die klinische Situation erfordert, muss eine Sicherung der Atemwege eingeleitet und erhalten werden, gegebenenfalls mit einem Oropharyngeal- oder Endotrachealtubus, mit Sauerstoffzufuhr und assistierter oder kontrollierter Beatmung, je nach Erfordernis. Auf normale Körpertemperatur und angemessene Flüssigkeitsgabe ist zu achten.
Ursache einer schweren oder andauernden Hypotonie kann eine Hypovolämie sein. Sie wird mit bedarfsorientierter parenteraler Volumengabe behandelt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N02AB03
Wirkungsmechanismus
Fentanyl ist ein Opioid-Analgetikum, das vor allem mit dem μ-Opioid-Rezeptor interagiert.
Pharmakodynamik
Die wichtigsten therapeutischen Effekte sind Analgesie und Sedierung.
Klinische Wirksamkeit
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Sicherheit von Fentanyl für die Behandlung chronischer Schmerzen wurde bei 289 pädiatrischen Studienteilnehmern im Alter von 2 bis einschliesslich 17 Jahren in 3 offenen klinischen Studien untersucht. Achtzig Kinder waren im Alter von 2 bis einschliesslich 6 Jahren. Bei 110 von den 289 Studienteilnehmern in diesen 3 Studien wurde die Fentanyl-Behandlung mit einer Dosierung von 12 Mikrogramm/h initiiert. Von diesen 110 Studienteilnehmern haben 23 (20,9 %) zuvor <30 mg orales Morphin-Äquivalent pro Tag erhalten, 66 (60,0 %) haben 30 mg bis 44 mg orales Morphin-Äquivalent pro Tag und 12 (10,9 %) haben mindestens 45 mg orales Morphin-Äquivalent pro Tag erhalten (keine verfügbaren Daten für 9 [8,2 %] Studienteilnehmer). Bei den übrigen 179 Studienteilnehmern war die Initialdosis 25 Mikrogramm/h und höher, wobei bei 174 (97,2 %) die Opioid-Dosierung bei mindestens 45 mg oralem Morphin-Äquivalent pro Tag lag. Von den restlichen 5 Studienteilnehmern mit einer Initialdosis von mindestens 25 Mikrogramm/h, deren vorherige Opioid-Dosierung bei <45 mg oralem Morphin-Äquivalent pro Tag lag, hat 1 (0,6 %) zuvor <30 mg orales Morphin-Äquivalent pro Tag und haben 4 (2,2 %) 30 mg bis 44 mg orales Morphin-Äquivalent pro Tag erhalten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Pharmakokinetik

Absorption
Nach Applikation von Fentanyl-Pflastern wird Fentanyl über einen Zeitraum von 72 Stunden kontinuierlich systemisch abgegeben. Nach Aufkleben des Fentanyl-Pflasters resorbiert die Haut unter dem Pflaster Fentanyl und es entsteht ein Fentanyl-Depot in den oberen Hautschichten. Danach wird Fentanyl für den Blutkreislauf verfügbar. Bedingt durch die freisetzende Polymer-Matrix und die Diffusion von Fentanyl durch die Hautschichten ist die Freisetzungsrate relativ konstant. Der bestehende Konzentrationsgradient zwischen der Matrix und der niedrigeren Konzentration in der Haut bewirkt die Wirkstofffreisetzung. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von Fentanyl beträgt nach Aufkleben des transdermalen Pflasters 92 %.
Nach initialer Fentanyl-Pflaster-Applikation steigen die Fentanyl-Serumkonzentrationen allmählich an, stabilisieren sich im Allgemeinen im Zeitraum zwischen 12 und 24 Stunden und bleiben dann relativ konstant für den gesamten Rest der 72-Stunden-Periode. Am Ende der zweiten 72-Stunden-Applikation ist eine Steady-state-Serumkonzentration erreicht und diese wird bei nachfolgendem Gebrauch von Pflastern der gleichen Grösse aufrecht erhalten. Bedingt durch Akkumulation sind die Werte von AUC und Cmax bei einem Dosierungsintervall im Steady-state ca. 40 % höher als nach einer Einzelanwendung. Die von den Patienten erreichten und aufrechterhaltenen Steady-state-Serumkonzentrationen hängen von der individuellen Spannbreite der Hautpermeabilität und Fentanyl-Clearance ab. Es wurde eine grosse inter-individuelle Spannweite der Plasmakonzentrationen beobachtet.
Ein pharmakokinetisches Modell weist darauf hin, dass Fentanyl-Serumkonzentrationen bis 14 % ansteigen können (Bereich 0 bis 26 %), wenn ein neues Pflaster nach 24 Stunden anstatt der empfohlenen 72-Stunden-Applikation aufgeklebt wird.
Eine Erhöhung der Hauttemperatur kann die Resorption von transdermalem Fentanyl verstärken (siehe»Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Erhöhung der Hauttemperatur durch die Anwendung eines Heizkissens auf niedriger Stufe über dem Fentanyl-Pflaster während der ersten 10 Stunden einer Einzelanwendung erhöhte den mittleren Fentanyl-AUC-Wert um das 2,2-Fache und die mittlere Konzentration am Ende der Hitzeanwendung um 61%.
Distribution
Fentanyl wird schnell in verschiedene Gewebe und Organe verteilt, wie das hohe Verteilungsvolumen zeigt (3 bis 10 l/kg nach intravenöser Anwendung bei Patienten). Fentanyl akkumuliert in Skelettmuskeln und Fettgewebe und wird langsam ins Blut abgegeben.
In einer Studie mit Tumorpatienten, die mit transdermalem Fentanyl behandelt wurden, betrug die Plasmaproteinbindung im Durchschnitt 95 % (Bereich 77 bis 100 %). Fentanyl passiert leicht die Blut-Hirn-Schranke. Es passiert ebenfalls die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über.
Metabolismus
Fentanyl ist ein Wirkstoff mit hoher Clearance und wird schnell und extensiv hauptsächlich über CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Der Hauptmetabolit Norfentanyl und andere Metabolite sind inaktiv. Die Haut scheint transdermal freigesetztes Fentanyl nicht zu metabolisieren. Dies wurde in einem humanen Keratinozyten-Zell-Assay und in klinischen Studien festgestellt, in denen 92 % der vom Pflaster abgegebenen Dosis als unverändertes Fentanyl im systemischen Blutkreislauf nachgewiesen wurde.
Elimination
Nach einer 72-Stunden-Applikation liegt die mittlere Halbwertszeit zwischen 20 und 27 Stunden. Die kontinuierliche Resorption von Fentanyl aus dem Hautdepot nach Entfernen des Pflasters führt zu einer ca. 2- bis 3-mal längeren Halbwertzeit von Fentanyl als nach intravenöser Anwendung.
Nach intravenöser Anwendung betrugen die mittleren Werte der Gesamtclearance von Fentanyl in den Studien im Allgemeinen zwischen 34 und 66 l/h.
Innerhalb von 72 Stunden nach intravenöser Gabe von Fentanyl wird ungefähr 75 % der Fentanyl-Dosis über den Harn und ca. 9 % der Dosis mit den Fäzes ausgeschieden. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über Metabolite und weniger als 10 % der Dosis wird als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden.
Linearität/Nicht Linearität
Die erreichbaren Fentanyl-Serumkonzentrationen sind proportional der Grösse des Fentanyl-Pflasters. Die Pharmakokinetik von transdermalem Fentanyl ändert sich mit wiederholter Anwendung nicht.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Es gibt eine grosse inter-individuelle Spannweite der Pharmakokinetik von Fentanyl, bei den Beziehungen zwischen Fentanyl-Konzentrationen, therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen sowie der Opioid-Toleranz. Die geringste wirksame Fentanyl-Konzentration hängt von der Schmerzintensität und der vorangegangenen Opioid-Therapie ab. Sowohl die geringste wirksame Konzentration als auch die toxische Konzentration steigen mit der Toleranz. Ein optimaler therapeutischer Konzentrationsbereich von Fentanyl kann daher nicht angegeben werden. Eine Anpassung der individuellen Fentanyl-Dosis muss auf Grundlage des Ansprechens des Patienten und der Toleranz erfolgen. Eine Verzögerung von 12 bis 24 Stunden nach Aufkleben des ersten Pflasters bzw. nach einer Dosiserhöhung muss berücksichtigt werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollen sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyl-Toxizität beobachtet und die Dosis wenn nötig reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion, lassen Daten von Studienteilnehmern mit Zirrhose und simulierte Daten von Studienteilnehmern mit verschiedenen Schweregraden einer eingeschränkten Leberfunktion, die mit transdermalem Fentanyl behandelt wurden, darauf schliessen, dass die Fentanyl-Konzentrationen erhöht und die Fentanyl-Clearance verringert sein kann. Die Simulationen lassen darauf schliessen, dass die Steady-state AUC von Patienten mit einer Child-Pugh Grad B Lebererkrankung (Child-Pugh Score = 8) ungefähr um das 1,36-Fache grösser ist als jene von Patienten mit normaler Leberfunktion (Grade A; Child-Pugh Score = 5,5). Für Patienten mit einer Grad C Lebererkrankung (Child-Pugh Score = 12,5) zeigen die Ergebnisse, dass bei diesen Patienten die Fentanyl-Konzentration mit jeder Anwendung akkumuliert, was dazu führt, dass die Steady-state AUC ungefähr um das 3,72-Fache grösser ist.
Nierenfunktionsstörungen
Es ist zu erwarten, dass der Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Fentanyl begrenzt ist, weil Fentanyl weniger als 10 % unverändert mit dem Harn ausgeschieden wird und keine aktiven Metaboliten bekannt sind, die über die Niere ausgeschieden werden. Vorsicht ist jedoch geboten, da der Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Fentanyl nicht untersucht wurde (siehe «Dosierung/Anwendung» bzw. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Patienten
Daten von Untersuchungen mit intravenösem Fentanyl deuten darauf hin, dass ältere Patienten eine verminderte Clearance und eine verlängerte Halbwertszeit haben können und sie empfindlicher auf die Substanz als jüngere Patienten reagieren können. In einer Studie bei gesunden älteren Studienteilnehmern mit Fentanyl waren die pharmakokinetischen Daten zu Fentanyl im Vergleich zu denen gesunder jüngerer Studienteilnehmer nicht signifikant unterschiedlich, obwohl die Serumspitzenkonzentrationen tendenziell niedriger lagen und die Werte für die mittlere Halbwertszeit auf ungefähr 34 Stunden verlängert waren. Ältere Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyl-Toxizität beobachtet und die Dosis wenn nötig reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Fentanyl-Konzentrationen wurden bei mehr als 250 Kindern von 2 bis 17 Jahren gemessen, bei denen Fentanyl-Pflaster im Dosisbereich von 12,5 bis 300 Mikrogramm/h angewendet wurden. Nach Anpassung hinsichtlich des Körpergewichts zeigte sich, dass die Clearance (l/h/kg) bei Kindern von 2 bis 5 Jahren um ungefähr 80 % höher und bei Kindern von 6 bis 10 Jahren um ungefähr 25 % höher zu sein scheint, als bei Kindern von 11 bis 16 Jahren, die eine vergleichbare Clearance wie Erwachsene haben. Diese Ergebnisse wurden bei der Festlegung der Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten berücksichtigt (siehe «Dosierung/Anwendung» bzw. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Standardstudien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden unter Anwendung von parenteralem Fentanyl durchgeführt. In einer Studie an Ratten hatte Fentanyl keinen Einfluss auf die männliche Fertilität. Einige Untersuchungen an weiblichen Ratten ergaben sowohl eine verminderte Fertilität als auch eine erhöhte Embryomortalität.
Wirkungen auf den Embryo waren bedingt durch eine maternale Toxizität und nicht durch eine direkte Wirkung des Wirkstoffes auf den sich entwickelnden Embryo. Es gab keine Hinweise auf teratogene Wirkungen in zwei Arten (Ratten und Kaninchen). In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung war die Überlebensrate des Nachwuchses deutlich verringert bei Dosierungen, die das maternale Gewicht geringfügig verringerten. Diese Wirkung könnte entweder bedingt durch geänderte maternale Sorgfalt oder eine direkte Wirkung von Fentanyl auf die Jungtiere sein. Wirkungen auf somatische Entwicklung und Verhalten des Nachwuchses wurden nicht beobachtet.
Mutagenitätsversuche mit Bakterien und an Nagetieren ergaben negative Ergebnisse. Vergleichbar mit anderen Opioid-Analgetika induziert Fentanyl in vitro an Säugetierzellkulturen mutagene Wirkungen. Ein mutagenes Risiko bei Anwendung von therapeutischen Dosen erscheint unwahrscheinlich, da die Wirkungen nur unter hohen Konzentrationen auftraten.
Eine Kanzerogenitätsstudie (tägliche subkutane Injektionen von Fentanylhydrochlorid an Sprague Dawley Ratten über 2 Jahre) zeigte keine Ergebnisse hinsichtlich eines onkogenen Potenzials.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Auf die für das Aufkleben des Pflasters ausgewählte Hautstelle dürfen keine Cremes, Öle, Lotionen oder Puder aufgetragen werden, um das Kleben des Pflasters nicht zu beeinträchtigen.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im verschlossenen Beutel in der Originalverpackung und bei 15-25°C aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Entsorgung
Zur fachgerechten Entsorgung an die Abgabestelle (Arzt/Ärztin oder Apotheker/Apothekerin) zurückbringen.

Zulassungsnummer

67800 (Swissmedic)

Packungen

Jedes transdermale Pflaster ist in einem separaten kindersicheren Beutel aus PET/Aluminium/PE verpackt.
Packungen mit 5 und 10 transdermalen Pflastern [A].

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz

Stand der Information

Ausländisches Vergleichsarzneimittel: Mai 2022
Mit sicherheitsrelevanten Ergänzungen von Swissmedic: Dezember 2021

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