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Fachinformation zu Sitagliptin axapharm:axapharm ag
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Präklinische Daten

Studien mit Sitagliptin
In nicht-klinischen Studien mit Ratten wurden Wirkungen von Sitagliptin nur bei Expositionen beobachtet, die weit über der Humandosis lagen, sodass sie für die normale Verwendung beim Menschen nicht in Betracht gezogen werden müssen. In präklinischen Sicherheitsstudien erwies sich Sitagliptin weder als genotoxisch noch als mutagen.
In einer Serie von Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe des Arzneimittels an Hunde, wurden Dosen von 2, 10 und 50 mg/kg/Tag während bis zu 53 Wochen untersucht. Nach 53 Wochen Behandlung mit einer Dosis von 10 mg/kg/Tag, was etwa dem 6-fachen der empfohlenen Dosis für den erwachsenen Menschen von 100 mg/Tag entspricht, wurden keine toxischen Wirkungen festgestellt. Bei Hunden, die mit 50 mg/kg/Tag Sitagliptin (ca. das 26fache der Humandosis) behandelt worden waren, traten im Zusammenhang mit der Therapie vorübergehend körperliche Symptome auf, beispielsweise Atmen mit geöffnetem Mund, Speichelfluss, weisslich-schaumartiges Erbrechen, Ataxie, Zittern, verringerte Aktivität und/oder gekrümmte Körperhaltung. Bei den 14- und 27-wöchigen Toxizitätsstudien mit einer Dosis von 50 mg/kg/Tag war zudem histologisch eine sehr schwache bis leichte Degeneration der Skelettmuskeln beobachtbar. In der 53-wöchigen Toxizitätsstudie wurde jedoch keine Degeneration der Skelettmuskeln mehr festgestellt, was darauf hindeutet, dass dies eine nicht reproduzierbare Wirkung war, oder dass diese Veränderung bei längerer Dauer der Behandlung nicht mehr auftrat. Die systemische Exposition im NOEL Bereich lag in der 27-Wochenstudie (2 mg/kg/Tag) im Bereich der Humanexposition bei der empfohlenen Dosis von 100 mg/Tag. Pharmakokinetische Daten aus der 53-Wochen-Studie liegen nicht vor.
Weitere 3-monatige orale Toxizitätsstudien wurden bei Rhesus- und Cynomolgus-Affen durchgeführt. Die 3-Monatsstudie bei Rhesusaffen untersuchte das Potential von Sitagliptin für Hautläsionen oder Nierentoxizität, die Beurteilung beschränkte sich auf Haut und Niere. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 28fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.
In der 3-monatigen oralen Toxizitätsstudie bei Cynomolgus-Affen wurden die vollständigen Routineevaluationen durchgeführt. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 27fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.
Sitagliptin erwies sich bei Mäusen als nicht karzinogen, wenn 2 Jahre lang die maximal verträgliche Dosis von 500 mg/kg/Tag oral verabreicht wurde. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde mit männlichen und weiblichen Ratten durchgeführt, denen orale Dosen von 50, 150, und 500 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht wurde. Es wurde ein vermehrtes Auftreten von Leberzelladenomen und Karzinomen bei den männlichen Ratten mit hoher Dosis sowie von Leberkarzinomen bei den weiblichen Ratten mit hoher Dosis beobachtet. Basierend auf der empfohlenen täglichen Humandosis von 100 mg/Tag entsprach diese Dosis bei Ratten ca. dem 58fachen der Humanexposition. Diese Dosis war bei den Rattenversuchen mit Hepatotoxizität assoziiert. Der No-observed-Effect-Level für die Induktion einer hepatischen Neoplasie betrug 150 mg/kg/Tag, das heisst, ca. das 19-fache der Humanexposition bei der empfohlenen 100 mg Dosis. Da gezeigt werden konnte, dass die Hepatotoxizität mit der Induktion einer hepatischen Neoplasie bei Ratten korreliert, ist anzunehmen, dass die grössere Häufigkeit von Lebertumoren bei Ratten die Folge der chronischen hepatischen Toxizität bei dieser hohen Dosis war. Die klinische Signifikanz dieses Befundes für den Menschen ist nicht bekannt.
Es wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von männlichen und weiblichen Ratten beobachtet, denen Sitagliptin vor oder während der Paarung oral mit Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag verabreicht wurde (entsprechend ca. dem 100fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen).
Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, die mit oralen Dosen von 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden, ergaben im Zusammenhang mit der Behandlung eine leicht gestiegene Häufigkeit foetaler Rippenmissbildungen (fehlende Rippen, Hypoplasie und verbogene Rippen) in der Nachkommenschaft. In der Nachkommenschaft von Ratten, denen eine orale Dosis von 1000 mg/kg/Tag verabreicht worden war, wurde eine leichte Verminderung des mittleren Körpergewichts vor dem Abstillen bei beiden Geschlechtern und eine leichte Verminderung der Körpergewichtzunahme nach dem Abstillen beim männlichen Geschlecht beobachtet. Der No-observed-Effect-Level für Entwicklungsstörungen betrug 250 mg/kg/Tag (entsprechend dem 32fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen). Sitagliptin wird in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden.
Studien mit Sitagliptin und Metformin
In einer sechzehnwöchigen Studie zur oralen Toxizität erhielten Hündinnen 20 mg/kg/Tag Metformin als Monotherapie oder in Kombination mit 2, 10 bzw. 50 mg/kg/Tag Sitagliptin. In der Kombinationsbehandlungsgruppe mit hoher Dosierung kam es zu vorübergehender Ataxie und/oder Tremor. Diese Zeichen wurden der Wirkung von Sitagliptin zugeschrieben, da diese Zeichen bereits in früheren Untersuchungen an Hunden mit ausschliesslich 50 mg/kg/Tag Sitagliptin aufgetreten waren. Der No-Effect-Level für behandlungsbedingte Veränderungen lag in dieser Studie bei 10 mg/kg/Tag Sitagliptin plus 20 mg/kg/Tag Metformin, was einer systemischen Exposition gegenüber Sitagliptin von ungefähr dem Sechsfachen der Humanexposition nach Gabe von 100 mg/Tag Sitagliptin bzw. einer systemischen Exposition gegenüber Metformin von etwa dem 2.5fachen der Humanexposition nach Gabe von 2000 mg/Tag Metformin entspricht.
Es wurden keine Studien mit Sitagliptin, Metformin und einem Sulfonylharnstoff durchgeführt.

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