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Fachinformation zu Qinlock:Deciphera Pharmaceuticals (Schweiz) AG
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Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
In 13-wöchigen Studien mit wiederholter Verabreichung an Ratten wurden bei Dosen ≥30 mg/kg/Tag (etwa die Hälfte der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis von 150 mg) dosisabhängige Befunde mit einer erhöhten Osteoblastenoberfläche und verminderten Trabekeln des Femurs festgestellt. Es gab weitere Befunde mit fehlenden oder verfärbten Zähnen, die von einer dosisabhängigen Schneidezahndegeneration bei Dosen ≥30 mg/kg/Tag begleitet wurden.
Mutagenität
Ripretinib war weder mutagen in einem bakteriellen In-vitro-Rückmutationstest (Ames-Test) noch klastogen in einem In-vitro-Mikronukleustest an humanen Lymphozytenkulturen oder einem In-vivo-Mikronukleustest mit Rattenknochenmark.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Ripretinib durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In einer Untersuchung der embryonalen/fetalen Entwicklung, bei der die Verabreichung täglicher Dosen von Ripretinib an Ratten während der Organogenese untersucht wurde, führte Ripretinib bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag (etwa die Hälfte der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis von 150 mg) zu Fehlbildungen, die in erster Linie mit dem Herz-Kreislauf- und Skelettsystem assoziiert waren, darunter unterbrochene oder retroösophageal verlaufende Aortenbögen und retroösophageal verlaufende Arteriae subclaviae, Fusionen von Os exoccipitale und erstem Halswirbel, verzweigte und fusionierte Rippen, Anomalien der Hals-, Brust-, Schwanz- und Sakralwirbel, fehlende Phalangen in den Vorderpfoten und fehlende Metakarpalknochen. Bei 20 mg/kg/Tag wurde ebenfalls eine erhöhte Inzidenz anatomischer Abweichungen beobachtet. Abweichungen umfassten Fehlpositionierungen der Ursprünge von Arteria carotis und Arteria subclavia, Fehlpositionierung der Arteria subclavia, ein Fehlen oder eine Elongation der Arteria innominat, Deformationen und höckrige Unregelmässigkeiten der Rippen, zweiteilige unvollständig ossifizierte oder nicht ossifizierte Wirbelcentra, kleine oder deformierte Wirbelbögen und Verminderungen der Ossifikation der Phalangen der Vorder- und Hinterbeine, der Metatarsalknochen der Hinterbeine und der Schwanzwirbel.
In einer vorläufigen Studie zur embryofetalen Entwicklung, in der die Verabreichung von Ripretinib an Kaninchen während der Organogenese untersucht wurde, führte Ripretinib bei Dosen von 150 mg/kg (etwa das 3,5-Fache der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis von 150 mg) zum völligen Verlust der Trächtigkeit. Bei einer Dosis von 40 mg/kg (etwa das 2,1-Fache der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis von 150 mg) beinhalteten die Toxizitäten erhöhte Postimplantationsverluste und vermindertes fetales Körpergewicht.
Die orale Verabreichung von Ripretinib an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese führte zu Fehlbildungen, die in erster Linie mit dem Herz-Kreislauf-System und dem Skelettsystem, anatomischen Abweichungen, einem verminderten fetalen Körpergewicht und erhöhten Postimplantationsverlusten assoziiert waren, bei Expositionen, die ungefähr die Hälfte der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich auf Basis der Fläche unter der Kurve (AUC) betrugen.
Fertilität
Mit Ripretinib wurden keine speziellen Fertilitätsstudien an männlichen Tieren durchgeführt. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung kam es zu Befunden in männlichen Fortpflanzungsorganen, die die Degeneration der Hoden und Zelltrümmer der Nebenhoden bei männlichen Tieren, denen ≥30 mg/kg/Tag (etwa die Hälfte der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis von 150 mg) verabreicht wurden, beinhalteten.

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