Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C10AA08
Wirkungsmechanismus
Pitavastatin ist ein kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase, welche den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Cholesterinbiosynthese katalysiert, und es hemmt die Cholesterin-Synthese in der Leber. Im Ergebnis wird die Expression von LDL-Rezeptoren in der Leber verstärkt, was die Aufnahme von zirkulierendem LDL aus dem Blut fördert und die Gesamtcholesterin (TC)- und LDL-Cholesterin (LDL-C) -Konzentrationen im Blut sinken lässt. Seine anhaltende Hemmung der hepatischen Cholesterinsynthese reduziert die Sekretion von VLDL in das Blut und reduziert dabei die Plasmatriglyzerid (TG)-Konzentrationen.
Pharmakodynamik
Pitavastatin reduziert erhöhte LDL-Cholesterin-, Gesamtcholesterin- und Triglyzerid-Werte und erhöht die HDL-Cholesterin-Werte. Es vermindert Apo-B und führt zu variablen Anstiegen von Apo-A1 (vergleiche Tabelle 1). Zudem werden non-HDL-Cholesterin und die erhöhten Quotienten Gesamtcholesterin/HDL-Cholesterin und Apo-B/Apo-A1 gesenkt.
Tabelle 1: Ansprechraten in Abhängigkeit der Dosierung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie
(Angepasste mittlere prozentuale Veränderung im Vergleich zum Ausgangswert im Verlauf von 12 Wochen)

* Nicht angepasst.
Klinische Wirksamkeit
In kontrollierten klinischen Studien, in die insgesamt 1'687 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie eingeschlossen wurden, davon erhielten 1'239 Patienten therapeutische Dosierungen (der mittlere LDL-C Ausgangswert lag bei 4,8 mmol/l), verminderte Pitavastatin konsistent die LDL-C-, TC-, non-HDL-C-, TG- und Apo-B-Konzentrationen, und erhöhte die HDL-C und Apo-A1-Konzentrationen. Die Quotienten TC/HDL-C und Apo-B/Apo-A1 wurden reduziert. Pitavastatin 2 mg reduzierte LDL-C um 38 bis 39%, Pitavastatin 4 mg um 44 bis 45%. Die Mehrzahl der Patienten, die 2 mg erhielt, erreichten das Therapieziel der European Atherosclerosis Society (EAS) für LDL-C (<3 mmol/l).
In einer kontrollierten klinischen Studie mit 942 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie (mittlerer LDL-C-Ausgangswert etwa 4,2 mmol/l) und einem Alter ≥65 Jahre (434 Patienten erhielten Pitavastatin 1 mg, 2 mg oder 4 mg), wurden die LDL-C-Werte um 31%, 39,0% und 44,3% reduziert, etwa 90% der Patienten erreichten das Therapieziel der EAS. Mehr als 80% der Patienten nahmen weitere Medikamente ein, die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war jedoch in allen Therapiegruppen vergleichbar, weniger als 5% der Patienten brachen die Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die Ergebnisse zur Verträglichkeit und Wirksamkeit waren bei den Patienten in den verschiedenen altersabhängigen Subgruppen (65-69, 70-74 und ≥75 Jahre) vergleichbar.
In kontrollierten klinischen Studien, in die insgesamt 761 Patienten (davon erhielten 507 Pitavastatin 4 mg) mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie und mit zwei oder mehr kardiovaskulären Risikofaktoren (mittlerer LDL-C-Ausgangswert etwa 4,1 mmol/l) oder mit gemischter Dyslipiämie und Typ 2 Diabetes (mittlerer LDL-C-Ausgangswert etwa 3,6 mmol/l) eingeschlossen wurden, erreichten etwa 80% das jeweilige Ziel der EAS (entweder 3 oder 2,5 mmol/l je nach Risiko). In den Patienten-Gruppen wurde LDL-C um 44% und 41% reduziert.
In Langzeitstudien mit einer Dauer bis zu 60 Wochen bei primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie, wurde das Erreichen der EAS-Ziele durch anhaltende und stabile Reduzierung von LDL-C aufrechterhalten, die HDL-C stiegen fortlaufend an. In einer Studie mit 1'346 Patienten, die eine 12-wöchige Statin-Therapie beendeten (LDL-C Reduzierung um 42,3%, Erreichen des EAS Ziels von 69%, Anstieg des HDL-C 5,6%), wurden nach 52 Wochen Therapie mit 4 mg Pitavastatin eine LDL-C-Reduzierung um 42,9%, ein Erreichen des EAS Ziels von 74% und ein HDL-C-Anstieg von 14,3% erzielt.
Der Effekt von Pitavastatin auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
In einer doppelblinden, randomisierten, multizentrischen, Placebo kontrollierten Studie NK-104-4.01EU (n = 106; 48 männlich und 58 weiblich) erhielten Kinder und Jugendliche Patienten (≥ 6 Jahre und < 17 Jahre) mit Hochrisiko-Hyperlipidämie (Nüchtern-LDL-C-Konzentration im Plasma ≥ 160 mg/dl (4,1 mmol/l), oder LDL-C ≥ 130 mg/dl (3,4 mmol/l) mit zusätzlichen Risikofaktoren) 12 Wochen lang Pitavastatin 1 mg, 2 mg, 4 mg oder Placebo täglich. Zu Studienbeginn war bei den meisten Patienten eine heterozygote familiäre Hypercholesterinämie diagnostiziert worden, etwa 41 % der Patienten waren 6 bis < 10 Jahre alt und etwa 20 %, 9 %, 12 % und 9 % waren jeweils im Tanner-Stadium II, III, IV bzw. V. Durch Pitavastatin 1, 2 und 4 mg wurde der mittlere LDL-C-Wert um 23,5 %, 30,1 % bzw. 39,3 % gesenkt, verglichen mit 1,0 % für Placebo.
In einer 52-wöchigen offenen Verlängerungs- und Sicherheitsstudie NK-104-4.02EU (n = 113, darunter 87 Patienten aus der 12-wöchigen Placebo kontrollierten Studie; 55 männlich und 58 weiblich) erhielten Kinder und Jugendliche Patienten (≥ 6 Jahre und < 17 Jahre alt) mit Hochrisiko-Hyperlipidämie 52 Wochen lang Pitavastatin. Alle Patienten begannen die Behandlung mit Pitavastatin 1 mg täglich und es bestand die Möglichkeit, die Pitavastatin-Dosis auf 2 mg und 4 mg zu erhöhen, um ein optimales LDL-C-Behandlungsziel von < 110 mg/dl (2,8 mmol/l) auf Grundlage der LDL-C-Werte in Woche 4 und Woche 8 zu erreichen. Zu Studienbeginn waren etwa 37 % der Patienten 6 bis < 10 Jahre alt und etwa 22 %, 11 %, 12 % und 13 % waren jeweils im Tanner- Stadium II, III, IV bzw. V. Die Mehrzahl der Patienten (n = 103) wurde auf täglich 4 mg Pitavastatin hochtitriert. Das mittlere LDL-C war am Endpunkt in Woche 52 um 37,8 % reduziert. Insgesamt erreichten 47 Patienten (42,0 %) in Woche 52 die AHA-Mindestzielvorgabe eines LDL-C-Zielwerts von < 130 mg/dl und 23 Patienten (20,5 %) erreichten in Woche 52 den idealen LDL-C-Zielwert der AHA von < 110 mg/dl. Die Senkung des mittleren LDL-C-Werts am Endpunkt in Woche 52 betrug 40,2 % für Patienten im Alter von ≥ 6 bis < 10 Jahren (n = 42), 36,7 % für Patienten im Alter von ≥ 10 bis < 16 Jahren (n = 61) und 34,5 % für Patienten im Alter von ≥ 16 bis < 17 Jahren (n = 9). Das Geschlecht der Patienten schien keinen Einfluss auf das Ansprechen zu haben. Darüber hinaus war der mittlere Gesamtcholesterin-Wert am Endpunkt in Woche 52 um 29,5 % und der mittlere Triglyzerid-Wert um 7,6 % gesunken.
HIV-Population
In der INTREPID-Studie traten insgesamt 252 HIV-infizierte Patienten mit Dyslipidämie (n=126 pro Arm) in eine 4-wöchige Auswasch-/Diät-Einführungsphase ein und wurden dann randomisiert entweder einer Dosis mit 4 mg Pitavastatin oder 40 mg Pravastatin einmal täglich für 52 Wochen zugewiesen. Die Beurteilung des primären Wirksamkeitsendpunkts erfolgte in Woche 12.
Über einen Zeitraum von 12 bzw. 52 Wochen ging der Nüchtern-LDL-Cholesterinwert in der Pitavastatin-Behandlungsgruppe um jeweils 31 % bzw. 30 % zurück und in der Pravastatin-Behandlungsgruppe um 21 % bzw. 20 % (mittlerer Behandlungsunterschied, LS-Methode -9,8 %, p < 0,0001 in Woche 12 und -8,4 % p = 0,0007 in Woche 52). Es gab für jeden Parameter einen statistisch signifikanten Behandlungsunterschied in der mittleren prozentualen Veränderung zwischen Ausgangswert und Woche 12 und 52 für die sekundären Wirksamkeitsendpunkte von TC, Nicht-HDL-C und Apo B, mit einer größeren Abnahme in der Pitavastatin-Behandlungsgruppe als in der Pravastatin- Behandlungsgruppe. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale oder Nebenwirkungen mit Pitavastatin 4 mg beobachtet. In Woche 52 wurde für 4 Probanden (3,2 %) in der Pitavastatin-Gruppe und für 6 Probanden (4,8 %) in der Pravastatin-Gruppe ein virologisches Versagen (definiert als ein HIV-1-RNA-Viruslastwert > 200 Kopien/ml und ein Anstieg um > 0,3 log gegenüber dem Ausgangswert) berichtet, ohne statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen.