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Fachinformation zu Decitabin Sandoz®:Sandoz Pharmaceuticals AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Decitabinum.
Hilfsstoffe
Kalii dihydrogenophosphas (19,51 mg kalium), natrii hydroxidum (6,67 mg natrium).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Decitabin Sandoz ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) indiziert, für welche eine intensive Chemotherapie und/oder Stammzelltransplantation nicht in Frage kommt.

Dosierung/Anwendung

Die Verabreichung von Decitabin Sandoz muss unter Aufsicht eines in der Anwendung von Chemotherapeutika erfahrenen Arztes erfolgen.
Übliche Dosierung
In einem Behandlungszyklus wird Decitabin Sandoz einmal täglich in einer Dosierung von 20 mg/m2 Körperoberfläche als intravenöse Infusion über eine Stunde an 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht (d.h. insgesamt 5 Dosen pro Behandlungszyklus). Die Gesamt-Tagesdosis darf 20 mg/m2 und die Gesamtdosis pro Behandlungszyklus 100 mg/m2 nicht überschreiten. Falls eine Dosis ausgelassen wurde, muss die Behandlung so bald wie möglich fortgesetzt werden. Der Zyklus sollte abhängig vom klinischen Ansprechen des Patienten und einer eventuell auftretenden Toxizität alle 4 Wochen wiederholt werden.
Eine Behandlung über mindestens 4 Zyklen wird empfohlen; allerdings kann es länger als 4 Zyklen dauern, bis eine vollständige oder partielle Remission erzielt wird. Die Behandlung kann solange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert.
Falls sich nach 4 Zyklen kein Ansprechen zeigt, kann der Patient als Non-Responder betrachtet werden und es sollten Alternativen zu einer Behandlung mit Decitabin Sandoz in Erwägung gezogen werden.
Eine Prämedikation zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen wird nicht routinemässig empfohlen, ist aber bei Bedarf zulässig.
Die Patienten sollten auf die Veränderung der Blutwerte überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine zeitliche Verschiebung der nächsten Verabreichung kann erforderlich sein.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Umgang mit Myelosuppression und damit verbundene Komplikationen
Myelosuppression und damit einhergehende unerwünschte Ereignisse (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und febrile Neutropenie) kommen sowohl bei behandelten als auch bei unbehandelten Patienten mit AML häufig vor. Zu den Komplikationen einer Myelosuppression zählen Infektionen und Blutungen. Beim Auftreten von mit der Myelosuppression assoziierten Komplikationen wie unten beschrieben liegt es im Ermessen des behandelnden Arztes, die Therapie auszusetzen.
·Febrile Neutropenie (Körpertemperatur ≥38,5°C und absolute Neutrophilenzahlen <1000/µl)
·Akute virale, bakterielle oder fungale Infektionen (d.h., Infektionen, die intravenöse Antiinfektiva oder intensive Krankenpflegemassnahmen erfordern)
·Hämorrhagien (Magen-Darm- bzw. Urogenitaltrakt, Lungen mit Thrombozytenzahlen <25'000/µl oder in einem beliebigen Bereich des ZNS)
Die Behandlung mit Decitabin Sandoz kann wiederaufgenommen werden, wenn die Beschwerden abgeklungen sind oder sich unter einer adäquaten Behandlung (Antiinfektiva, Transfusion oder Wachstumsfaktoren) stabilisiert haben. Eine Dosisreduktion ist nicht zu empfehlen.
Umgang mit Differenzierungssyndrom
Bei Verdacht auf ein Differenzierungssyndrom sollten Kortikosteroide verabreicht und ein hämodynamisches Monitoring begonnen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es sollte erwogen werden, die Gabe von Decitabin Sandoz bis zum Abklingen der Symptome vorübergehend zu unterbrechen. Bei Wiederaufnahme der Anwendung wird zur Vorsicht geraten.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Vorsicht ist geboten, wenn Decitabin Sandoz bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder bei Patienten angewendet wird, die Anzeichen und Symptome einer Leberfunktionsstörung entwickeln. Falls eine Behandlung von Patienten mit Leberfunktionseinschränkung erforderlich ist, sollten die Leberwerte engmaschig kontrolliert und das Medikament bei einer Verschlechterung im Ermessen des behandelnden Arztes abgesetzt werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Falls eine Behandlung von Patienten mit Nierenfunktionsstörung erforderlich ist, sollten Kreatinin und Bikarbonatspiegel engmaschig kontrolliert und das Medikament bei einer Verschlechterung im Ermessen des behandelnden Arztes abgesetzt werden.
Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CrCl] <30 ml/min) und komplettem Nierenversagen liegen keine Daten vor, so dass hier eine Therapie nicht empfohlen werden kann.
Ältere Patienten
Die pivotale Studie und somit auch diese Fachinformation basiert auf Daten von älteren Patienten (≥65 Jahre). Daten bei Patienten <65 Jahre liegen nicht vor.
Kinder und Jugendliche
Die Behandlung pädiatrischer Patienten mit AML wird nicht empfohlen, da Decitabin sich bei dieser Patientengruppe nicht als wirksam erwiesen hat (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Art der Anwendung
Decitabin Sandoz wird intravenös verabreicht. Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung: siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Decitabin oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelosuppression
Unter der Behandlung mit Decitabin Sandoz kommt es zu Neutropenie und Thrombozytopenie. Ein vollständiges Blutbild sollte regelmässig und insbesondere vor jedem Behandlungszyklus sowie bei klinischer Anzeige durchgeführt werden, um das Ansprechen zu kontrollieren, eine mögliche Toxizität zu erfassen und die Therapie allenfalls zu unterbrechen oder abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Differenzierungssyndrom
Bei Patienten unter Behandlung mit Decitabin wurden Fälle von Differenzierungssyndrom (auch als Retinsäure-Syndrom bezeichnet) berichtet. Das Differenzierungssyndrom charakterisiert sich durch schnelle Teilung und Differenzierung myeloider Zellen und kann tödlich verlaufen. Symptome und klinische Ergebnisse des Differenzierungssyndroms sind Fieber, Dyspnoe, Pleuraerguss, Perikarderguss, Lungenödeme, Hypotonie, rasche Gewichtszunahme, periphere Ödeme, Hautausschlag und Nierenfunktionsstörung. Beim ersten Auftreten von Symptomen oder Anzeichen, die auf ein Differenzierungssyndrom hinweisen, sollte eine Behandlung mit hochdosierten intravenösen Kortikosteroiden und eine Überwachung der Hämodynamik begonnen werden. Es sollte erwogen werden, die Gabe von Decitabin Sandoz bis zum Abklingen der Symptome vorübergehend zu unterbrechen. Bei Wiederaufnahme der Anwendung wird zur Vorsicht geraten.
Herzerkrankungen
Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz oder klinisch instabilen Herzerkrankungen waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen, daher wurde die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Decitabin bei diesen Patienten noch nicht nachgewiesen.
Männliche Fertilität
In tierexperimentellen Studien hat sich Decitabin als mutagen erwiesen und die männliche Fertilität beeinflusst. Aufgrund der Möglichkeit einer Unfruchtbarkeit als Folge einer Therapie mit Decitabin Sandoz sollten sich Männer vor der Behandlung über die Konservierung von Sperma beraten lassen.
Hilfsstoffe von besonderem Interesse
Dieses Arzneimittel enthält 0,5 mmol Kalium pro Durchstechflasche. Nach Rekonstitution und Verdünnung der Lösung zur intravenösen Infusion enthält dieses Arzneimittel weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Dosis, d.h. es ist nahezu «kaliumfrei».
Dieses Arzneimittel enthält 0,29 mmol (6,67 mg) Natrium pro Durchstechflasche. Nach Rekonstitution und Verdünnung der Lösung zur intravenösen Infusion enthält dieses Arzneimittel zwischen 13,8 mg und 138 mg (0,6-6 mmol) Natrium pro Dosis (abhängig von der Infusionsflüssigkeit zur Verdünnung), entsprechend 0,7-7% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Klinische Studien zur Interaktion zwischen Decitabin Sandoz und anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt.
Es sind Wechselwirkungen mit Wirkstoffen anderer Arzneimittel möglich, die ebenfalls über sequenzielle Phosphorylierung (durch intrazelluläre Phosphokinase-Aktivitäten) aktiviert werden und/oder von Enzymen metabolisiert werden, die an der Inaktivierung von Decitabin beteiligt sind (z.B. Cytidin-Desaminase). Daher ist Vorsicht geboten, wenn diese Arzneimittel, unter anderem Antiinfektiva wie Flucytosin und diverse Virustatika, mit Decitabin Sandoz kombiniert werden.
In vitro fanden sich keine Hinweise für eine Induktion oder Inhibition von CYP Enzymen durch Decitabin. In vitro Daten lassen darauf schliessen, dass Decitabin ein schwaches P-Glykoprotein- (P-gp) Substrat und daher nicht anfällig für Wechselwirkungen mit P-gp-Inhibitoren ist. Auch inhibiert es den P-gp vermittelten Transport nur schwach, so dass nicht von einem Einfluss auf den P-gp-vermittelten Transport gleichzeitig verabreichter Wirkstoffe ausgegangen wird (siehe «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Kontrazeption bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Decitabin Sandoz empfängnisverhütende Massnahmen anwenden und dürfen nicht schwanger werden. Es ist nicht bekannt, wie lange es nach einer Behandlung mit Decitabin Sandoz dauert, bis eine Schwangerschaft unbedenklich ist. Frauen im gebärfähigen Alter sollten nach Abschluss der Behandlung noch mindestens 6 Monate lang effektive Verhütungsmassnahmen anwenden.
Patientinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, sich hinsichtlich einer Kryokonservierung von Eizellen vor Beginn der Behandlung mit Decitabin Sandoz beraten zu lassen.
Männern ist davon abzuraten, während der Behandlung mit Decitabin Sandoz und für einen Zeitraum von 3 Monaten nach Abschluss der Behandlung ein Kind zu zeugen (siehe «Präklinische Daten»).
Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien über Decitabin an Ratten und Mäusen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Decitabin Sandoz bei Schwangeren vor. Decitabin Sandoz sollte bei Schwangeren nicht angewendet werden.
Patientinnen im gebärfähigen Alter, die Decitabin Sandoz erhalten, sollen angewiesen werden, dass sie nicht schwanger werden dürfen und während der Behandlung wirksame kontrazeptive Massnahmen ergreifen müssen.
Wenn bei der Patientin unter der Anwendung von Decitabin Sandoz eine Schwangerschaft eintritt, ist eine Abschätzung der potenziellen Gefahr für den Fötus vorzunehmen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Decitabin oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Decitabin Sandoz ist während der Stillzeit kontraindiziert; daher sollten mit Decitabin Sandoz behandelten Frauen nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Auswirkungen von Decitabin Sandoz auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht untersucht.
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung unerwünschte Wirkungen wie eine Anämie mit Müdigkeit auftreten können. Daher wird empfohlen, beim Autofahren und beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein.

Unerwünschte Wirkungen

Die unter einer Behandlung mit Decitabin am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Pyrexie, gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Durchfall) und hämatologische Störungen (Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, febrile Neutropenie, Leukopenie).
Zu den häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3−4 (bei ≥20%) zählten Infektionen, febrile Neutropenie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie.
Zu den häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen gehörten Thrombozytopenie, Neutropenie, febrile Neutropenie und Anämie. Schwerwiegende Infektionen wie septischer Schock, Sepsis sowie Pneumonie wurden im Zusammenhang mit Myelosuppression berichtet. Schwerwiegende Blutungen wie Hirnblutung und gastrointestinale Blutung wurden im Zusammenhang mit Thrombozytopenie beobachtet.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die während der klinischen Studien oder aus Erfahrungen nach Markteinführung berichtet wurden, sind nach Häufigkeit gemäss der MedDRA-Konvention aufgelistet. Diese Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Pneumonie (20%; Grad 3−4: 17%)*, Harnwegsinfektionen (10%; Grad 3−4: 4%)*, andere Infektionen* (62%; Grad 3−4: 35%).
Häufig: septischer Schock*, Sepsis*, Sinusitis.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Nicht bekannt: Differenzierungssyndrom**.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: febrile Neutropenie (29%; Grad 3−4: 27%)*, Neutropenie (32%; Grad 3−4: 30%)*, Thrombozytopenie (35%; Grad 3−4: 33%) einschliesslich Thrombozytopenie assoziierte Hämorrhagien und Fälle mit tödlichem Verlauf, Anämie (33%; Grad 3−4: 20%), Leukopenie (14%; Grad 3−4: 12%).
Häufig: Panzytopenie*.
Erkrankungen des Immunsystems
ufig: Überempfindlichkeit einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen (Überempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock, anaphylaktoide Reaktion, anaphylaktoider Schock).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hyperglykämie (12% Grad 3−4: 2%)**.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (20%; Grad 3−4: 1%).
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Kardiomyopathie (einschliesslich verminderte Auswurffraktion)**.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Epistaxis (15%; Grad 3−4: 2%).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhoe (31%; Grad 3−4: 2%), Erbrechen (19%; Grad 3−4: 1%), Stomatitis (10%; Grad 3−4: 2%) und Übelkeit (38%; Grad 3−4: 1%).
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: abnormale Leberfunktion (12%; Grad 3−4: 2%)**, Hyperbilirubinämie (11%; Grad 3−4: 2%)**.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: akute fieberhafte neutrophile Dermatose (Sweet Syndrom).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Pyrexie (40%; Grad 3−4: 6%).
*Einschliesslich Fälle mit tödlichem Verlauf.
**Unerwünschte Wirkungen, die nach der Markteinführung identifiziert wurden. Die angegebene Häufigkeit wurde aus der Rate klinischer Studien geschätzt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Über eine Überdosierung beim Menschen liegen keine Erfahrungen vor.
Behandlung
Es existiert kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient durch Bestimmung des Blutbildes überwacht werden und falls erforderlich eine supportive Behandlung erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01BC08
Wirkungsmechanismus
Decitabin (5-Aza-2′-Desoxycytidin) ist ein Analogon des Cytidin-Desoxynukleosids und unterscheidet sich vom Deoxycytidin durch eine C-Substitution in Position 5 des Pryridin-Ringes durch ein Stickstoffatom. Basierend auf dieser Modifikation, inhibiert Decitabin in niedrigen Dosen die DNA-Methyltransferase (DNMT) durch kovalente Bindung zwischen dem Enzym und dem 5-AZA-Cytosin-Ring. Dies führt zur Hypomethylierung von Genpromotoren, was Tumorsuppressorgene reaktivieren und so Zelldifferenzierung und Apoptose herbeiführen kann.
Decitabin wirkt durch kovalente Bindung der DNMT analog einem DNA Schaden direkt zytotoxisch und stimuliert unabhängig von seinem Einbau in die DNA die Ubiquitinierung und damit den Abbau der DNMT via Proteasomen.
Pharmakodynamik
Siehe oben.
Klinische Wirksamkeit
Decitabin wurde in einer offenen, randomisierten multizentrischen Studie der Phase 3 (DACO-016) an Patienten ≥65 Jahre mit neu diagnostizierter de novo oder sekundärer akuter myeloischer Leukämie (AML) gemäss der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation untersucht.
Decitabin (n= 242) 20 mg/m2 i.v. täglich an 5 aufeinander folgenden Tagen alle 4 Wochen wurde mit einer Therapie der Wahl (treatment choice, TC, n= 243) verglichen, wobei die Patienten ausschliesslich supportiv (n= 28, 11,5%) oder mit täglich 20 mg/m2 Cytarabin subkutan an 10 aufeinander folgenden Tagen in Abständen von 4 Wochen (n= 215, 88,5%) behandelt wurden. Das mittlere Alter betrug 73 Jahre. Bei 36 Prozent der Teilnehmer lag Baseline eine Poor-Risk-Zytogenetik vor. Die übrigen Teilnehmer zeigten eine Intermediate-Risk-Zytogenetik.
Das mediane Gesamtüberleben (primärer Endpunkt) betrug bei den mit Decitabin behandelten Patienten 7,7 Monate gegenüber 5,0 Monaten im TC-Arm (Hazard Ratio 0,85; 95% KI: 0,69, 1,04, p= 0,1079). Statistische Signifikanz wurde somit nicht erreicht.
In einer explorativen Analyse, die ein weiteres Jahr mit verlässlichen Überlebensdaten umfasste, konnte für die Wirkung von Decitabin auf das Gesamtüberleben eine klinisch signifikante Verbesserung im Vergleich zum TC-Arm nachgewiesen werden (7,7 Monate bzw. 5,0 Monate, Hazard Ratio = 0,82, 95% KI: 0,68, 0,99, p= 0,0373).
Die Komplettremissionsrate (CR + CRp) war im Decitabin-Arm 17,8% (43/242) im Vergleich zum TC-Arm mit 7,8% (19/243) signifikant besser (p= 0,0011). Der mediane Zeitraum bis zum besten Ansprechen und die mediane Dauer des besten Ansprechens betrug bei den Patienten, die eine CR bzw. CRp erreichten, 4,3 bzw. 8,3 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben war im Decitabin-Arm mit 3,7 Monate signifikant länger verglichen mit dem TC-Arm mit 2,1 Monate Hazard Ratio 0,75 (95% KI: 0,62, 0,91), p= 0,0031.
Kinder und Jugendliche
In einer offenen einarmigen multizentrischen Studie der Phase 1/2 wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Decitabin bei sequenzieller Anwendung mit Cytarabin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat bis <18 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer AML untersucht. In diese Studie wurden insgesamt 17 Patienten aufgenommen, die Decitabin 20 mg/m2 erhielten, von denen 9 Patienten Cytarabin 1 g/m2 und 8 Patienten die maximal verträgliche Dosis von Cytarabin 2 g/m2 erhielten. Alle Patienten brachen die Studienbehandlung vorzeitig ab. Die Gründe für den Behandlungsabbruch umfassten Krankheitsprogression (12 Patienten [70,6%]), Durchführung der Transplantation (3 [17,6%]), Entscheidung des Prüfarztes (1 [5,9%]) und «Sonstige» (1 [5,9%]). Es wurde keine klinisch relevante Anti-Leukämie Aktivität unter Anwendung der sequenziellen Kombination festgestellt.

Pharmakokinetik

Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Das Verteilungsvolumen (Vdss) ist 116 l (95% KI: 84,1–153 l). Die Plasmaproteinbindung von Decitabin ist vernachlässigbar (<1%). Cmax = 107 ng/ml (95% KI: 88,5–129 ng/ml and AUCcum = 580 ng.h/ml (95% KI: 480–695 ng.h/ml).
Decitabin zeigt eine lineare PK nach der i.v Infusion mit einer Eliminationshalbwertszeit (t½) von 68,2 Minuten (95% KI; 54,2–79,6 min) basierend auf der population-kinetischen Analyse.
Metabolismus
Intrazellulär wird Decitabin zum Triphosphat phosphoryliert, welches dann in die DNA-Polymerase eingebunden wird. Cytochrom-P450 ist nicht an der Verstoffwechselung von Decitabin beteiligt. Die Verstoffwechselung erfolgt primär als Desaminierung durch Cytidin-Deaminase in Leber, Nieren, Darmepithel und Blut. Unverändertes Decitabin im Plasma ist für ungefähr 2,4% der Gesamtradioaktivität im Plasma verantwortlich. Der Hauptanteil sind zirkulierende Metaboliten (diese sind unwirksam).
Die mittlere Plasma-Clearance nach intravenöser Verabreichung an Krebspatienten betrug >298 l/h (95% KI: 249–359 l/h) mit mässigen interindividuellen Schwankungen (VK ungefähr 50%) basierend auf der populationkinetischen Analyse.
Elimination
90% der verabreichten Decitabin-Dosis (hiervon 4% unveränderter Wirkstoff) wird über den Harn ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz und bei Patienten <65 Jahre vor.

Präklinische Daten

Es liegen keine Studien über eine eventuelle karzinogene Wirkung von Decitabin vor. Allerdings gibt es in der Fachliteratur Anhaltspunkte für ein karzinogenes Potenzial von Decitabin. Die verfügbaren Daten aus in vitro und in vivo Studien liefern hinreichende Belege für das genotoxische Potenzial von Decitabin. Daten aus der Literatur lassen ferner auf einen negativen Einfluss von Decitabin auf alle Aspekte des Reproduktionszyklus, und zwar Fertilität, embryo-fetale Entwicklung sowie postnatale Entwicklung, schliessen. Multizyklische Studien über die Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Kaninchen ergaben Hinweise darauf, dass sich die Toxizität primär als Myelosuppression äussert, einschliesslich der Folgen für das Knochenmark, die bei Absetzen der Behandlung jedoch reversibel waren. Ferner trat eine gastrointestinale Toxizität auf, und bei männlichen Tieren kam es zur Hodenatrophie, die während der vorgesehenen Erholungsphase nicht reversibel war. Die Verabreichung von Decitabin an neugeborene und junge Ratten ergab ein allgemeines Toxizitätsprofil, das mit dem der älteren Ratten vergleichbar war. Die Verabreichung von Dosierungen, die zur Myelosuppression führten, blieb bei neugeborenen und jungen Ratten ohne Folgen für die Entwicklung der neurobehavioralen Mechanismen sowie die Reproduktionsfähigkeit.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Decitabin Sandoz darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln über denselben intravenösen Zugang/dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Keine.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Die konzentrierte, rekonstituierte Lösung muss unmittelbar nach Rekonstitution weiter verdünnt werden. Nach Verdünnung darf die Infusionslösung bis zur Verabreichung höchstens 4 Stunden lang bei 2°C bis 8°C aufbewahrt werden (Angaben zur Rekonstitution und Verdünnung siehe «Hinweise für die Handhabung», «Rekonstitutionsverfahren und Verdünnung»).
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern lagern.
Für die Lagerung der rekonstruierten Infusionslösung siehe «Haltbarkeit».
Hinweise für die Handhabung
Dieses Arzneimittel ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt. Die Lösung darf nicht in Kontakt mit der Haut kommen, und bei der Handhabung müssen Schutzhandschuhe getragen werden. Die Standardvorschriften für den Umgang mit Zytostatika sind zu beachten.
Rekonstitutionsverfahren und Verdünnung
Decitabin Sandoz wird unter aseptischen Bedingungen mit 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung ungefähr 5,0 mg Decitabin mit einem pH-Wert von 6,7 bis 7,3.
Unmittelbar nach der Rekonstitution muss die Lösung mit 0,9%-iger Kochsalzlösung oder 5%-iger Dextroselösung weiter verdünnt werden, um eine endgültige Wirkstoffkonzentration von 0,15 bis 1,0 mg/ml zu erhalten.
Sofern sie nicht innerhalb von 15 Minuten nach der Rekonstitution verwendet wird, muss die verdünnte Lösung unter Verwendung gekühlter (2°C bis 8°C) Infusionslösungen angesetzt und darf bis zur Verabreichung höchstens 4 Stunden lang bei 2°C bis 8°C aufbewahrt werden.
Alle nicht verwendeten Produktteile oder Reststoffe sind entsprechend den örtlichen Bestimmungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

68233 (Swissmedic).

Packungen

1 Durchstechflasche zu 50 mg [A]

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil/Domicile: Rotkreuz

Stand der Information

Dezember 2021

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