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Fachinformation zu Fluenz Tetra:AstraZeneca AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J07BB03
Wirkungsmechanismus
Seit 1985 zirkulieren weltweit zwei verschiedene Linien von Influenza-B-Viren (Victoria und Yamagata). Fluenz Tetra ist ein quadrivalenter (auch als tetravalent bezeichneter) Impfstoff, der Antigene von vier Influenza-Virusstämmen enthält, nämlich von einem A/(H1N1)-Stamm, einem A/(H3N2)-Stamm und zwei B-Stämmen (je einer von jeder Linie). Die Influenza-Virusstämme in Fluenz Tetra sind (a) kälteadaptiert (cold-adapted, ca), (b) temperaturempfindlich (temperature-sensitive, ts) und (c) attenuiert (attenuated, att). Infolgedessen die Impfviren nur im Nasopharynx vermehren und eine schützende Immunität induzieren.
Es wurden keine Hinweise auf eine Reversion in den wiedergefundenen Impfstämmen, die getestet wurden (135 von möglichen 250 wiedergefundenen Isolaten), beobachtet.
Die Immunmechanismen, die einen Schutz vor Influenza nach Behandlung mit dem Impfstoff Fluenz Tetra verleihen, sind noch nicht vollständig ergründet. Auch die natürlich erworbene Immunität gegen die Wildtyp-Influenza ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Serumantikörper, mukosale Antikörper und influenzaspezifische T-Zellen könnten eine Rolle bei der Prävention der Infektion und der Genesung von der Infektion spielen.
Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit von Fluenz Tetra basiert auf Daten, welche die laborbestätigte Wirksamkeit der trivalenten Version von Fluenz bei Kindern belegten, sowie einem Vergleich der geometrischen Mittelwerte der Titer (GMTs) von Antikörpern nach der Impfung im Hämagglutinationshemmtest (HAH) von Empfängern der trivalenten Version von Fluenz verglichen mit Empfängern von Fluenz Tetra. Die klinischen Erfahrungen mit der trivalenten Version von Fluenz sind relevant für Fluenz Tetra, da Fluenz Tetra mit Ausnahme des zusätzlichen vierten Stammes (eines zweiten B-Stammes) identisch mit der trivalenten Version von Fluenz ist. Die trivalente Version von Fluenz ist über mehrere Jahre in verschiedenen Regionen und mit verschiedenen Impfstämmen in kontrollierten klinischen Studien an über 30'000 Personen verabreicht worden.
Klinische Wirksamkeit
Pädiatrische Studien
Die Daten zur Wirksamkeit der trivalenten Version von Fluenz in der pädiatrischen Population stammen aus 9 kontrollierten Studien mit insgesamt mehr als 20'000 Kindern, die über einen Zeitraum von 7 Influenza-Saisons durchgeführt wurden. In vier placebokontrollierten Studien erfolgte in der zweiten Saison eine Nachimpfung. In drei aktiv-kontrollierten Studien mit injizierbaren Influenza-Impfstoffen hat sich die trivalente Version von Fluenz als überlegen erwiesen. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit der trivalenten Version von Fluenz bei Kindern sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefasst.
Tabelle 1: Wirksamkeit der trivalenten Version von Fluenz in placebokontrollierten pädiatrischen Studien

Studiennummer

Region

Altersbereicha

Anzahl der Studienteilnehmerb

InfluenzaSaison

Wirksamkeit (95%-KI)c
Übereinstimmende Stämme

Wirksamkeit (95%-KI)c
Alle Stämme unabhängig von der Übereinstimmung

D153-P502

Europa

6 bis 35 M

1'616

2000-2001

85.4%
(74.3, 92.2)

85.9%
(76.3, 92.0)

2001-2002

88.7%
(82.0, 93.2)

85.8%
(78.6, 90.9)

D153-P504

Afrika,
Lateinamerika

6 bis 35 M

1'886

2001

73.5%
(63.6, 81.0)d

72.0%
(61.9, 79.8)d

2002

73.6%
(33.3, 91.2)

46.6%
(14.9, 67.2)

D153-P513

Asien/Ozeanien

6 bis 35 M

1'041

2002

62.2%
(43.6, 75.2)

48.6%
(28.8, 63.3)

D153-P522

Europa, Asien/ Ozeanien, Lateinamerika

11 bis 24 M

1'150

2002-2003

78.4%
(50.9, 91.3)

63.8%
(36.2, 79.8)

D153-P501

Asien/Ozeanien

12 bis 35 M

2'764

2000-2001

72.9%
(62.8, 80.5)

70.1%
(60.9, 77.3)

2001-2002

84.3%
(70.1, 92.4)e

64.2%
(44.2, 77.3)e

AV006

USA

15 bis 71 M

1'259

1996-1997

93.4%
(87.5, 96.5)

93.4%
(87.5, 96.5)

1997-1998

100%
(63.1, 100)

87.1%
(77.7, 92.6)f

a M = Monate.
b Anzahl Studienteilnehmer für Analyse der Wirksamkeit im Jahr 1.
c Reduktion der kulturbestätigten Influenzaerkrankung im Vergleich zu Placebo.
d Die für die klinische Studie D153-P504 präsentierten Daten beziehen sich auf Studienteilnehmer, die zwei Dosen des Studienimpfstoffs erhielten. Bei zuvor ungeimpften Studienteilnehmern lag die Wirksamkeit im Jahr 1 nach einer Dosis bei 57.7% (95%-KI: 44.7, 67.9) bzw. 56.3% (95%-KI: 43.1, 66.7); damit wird die Notwendigkeit zweier Impfdosen bei zuvor ungeimpften Kindern untermauert.
e Bei Teilnehmern der Studie D153-P501, die 2 Dosen im Jahr 1 und Placebo im Jahr 2 erhielten, betrug die Wirksamkeit im 2. Jahr 56.2% (95%-KI: 30.5, 72.7) bzw. 44.8% (95%-KI: 18.2, 62.9); damit wird die Notwendigkeit einer Nachimpfung in der zweiten Saison untermauert.
f Der ursprünglich zirkulierende Stamm war hinsichtlich der Antigenexpression verschieden von dem im Impfstoff enthaltenen H3N2-Stamm; die Wirksamkeit gegen den nicht übereinstimmenden A/H3N2-Stamm betrug 85.9% (95%-KI: 75.3, 91.9).

Tabelle 2: Relative Wirksamkeit der trivalenten Version von Fluenz in aktiv-kontrollierten pädiatrischen Studien mit einem injizierbaren Influenza-Impfstoff

Studiennummer

Region

Altersbereicha

Anzahl der Studienteilnehmerb

Influenza-Saison

Verbesserte Wirksamkeit (95%-KI)c
Übereinstimmende Stämme

Verbesserte Wirksamkeit (95%-KI)c
Alle Stämme unabhängig von der Übereinstimmung

MI-CP111

USA, Europa, Asien/ Ozeanien

6 bis 59 M

7'852

2004-2005

44.5% (22.4, 60.6)
weniger Fälle als mit einem injizierbaren Impfstoff

54.9% (45.4, 62.9)d
weniger Fälle als mit einem injizierbaren Impfstoff

D153-P514

Europa

6 bis 71 M

2'085

2002-2003

52.7% (21.6, 72.2)
weniger Fälle als mit einem injizierbaren Impfstoff

52.4% (24.6, 70.5)e
weniger Fälle als mit einem injizierbaren Impfstoff

D153-P515

Europa

6-17 J

2'211

2002-2003

34.7% (3.9, 56.0)
weniger Fälle als mit einem injizierbaren Impfstoff

31.9% (1.1, 53.5)
weniger Fälle als mit einem injizierbaren Impfstoff

a M = Monate. J = Jahre. Altersbereich wie im Studienprotokoll beschrieben.
b Anzahl der Studienteilnehmer in der Per-Protocol-Population
c Reduktion von kulturbestätigten Influenzaerkrankungen im Vergleich zu einem injizierbaren Influenza-Impfstoff
d Mit der trivalenten Version von Fluenz traten bei 3'686 Kindern im Alter von 6-23 Monaten 55.7% (39.9, 67.6) und bei 4'166 Kindern im Alter von 24-59 Monaten 54.4% (41.8, 64.5) weniger Fälle auf als mit dem injizierbaren Influenza-Impfstoff.
e Mit der trivalenten Version von Fluenz traten bei 476 Kindern im Alter von 6-23 Monaten 64.4% (1.4, 88.8) und bei 1'609 Kindern im Alter von 24-71 Monaten 48.2% (12.7, 70.0) weniger Fälle auf als mit dem injizierbaren Influenza-Impfstoff.

Studie D153-P501: Pädiatrische Studie
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (D153-P501) wurde durchgeführt in Asien über zwei aufeinanderfolgende Saisons (2000-2001 und 2001-2002), um die Wirksamkeit der trivalenten Version von Fluenz bei Kindern im Alter von 12-35 Monaten ohne Hochrisiko-Erkrankungen gegen kulturbestätigte Influenzaerkrankung zu beurteilen. Primärer Endpunkt der Studie war die Prävention von kulturbestätigter Influenzaerkrankung durch antigenetisch übereinstimmende Wildtyp-Influenzaviren (Match). Insgesamt 3'174 Kinder wurden im Verhältnis 3:2 (Impfstoff zu Placebo) für die Impfung mit 2 Dosen Studienimpfstoff oder Placebo im Abstand von mindestens 28 Tagen im Jahr 1 randomisiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Während des zweiten Jahres der Studie D153-P501 zeigte die trivalente Version von Fluenz bei Kindern, die im Jahr 1 zwei Dosen und im Jahr 2 eine Dosis erhielten, eine Wirksamkeit von 84.3% (95%-KI: 70.1, 92.4) gegen kulturbestätigte Influenzaerkrankung durch antigenetisch übereinstimmendes Wildtyp-Influenzaviren.
Studie AV006: Pädiatrische Studie
AV006 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an Kindern ohne Hochrisiko-Erkrankungen in den USA zur Beurteilung der Wirksamkeit der trivalenten Version von Fluenz gegen kulturbestätigte Influenzaerkrankung über zwei aufeinanderfolgende Saisons (1996-1997 und 1997-1998). Primärer Endpunkt der Studie war die Prävention von kulturbestätigter Influenzaerkrankung durch antigenetisch übereinstimmende Wildtyp-Influenzaviren bei Kindern, die zwei Dosen Impfstoff im ersten Jahr und eine einzelne Nachimpfungsdosis im zweiten Jahr erhielten. Während des ersten Studienjahres wurden 1'602 Kinder im Alter von 15-71 Monaten im Verhältnis 2:1 (Impfstoff zu Placebo) randomisiert. Im Jahr 2 blieben die Kinder in derselben Behandlungsgruppe wie im ersten Jahr und erhielten eine Einzeldosis der trivalenten Version von Fluenz oder Placebo. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Wirksamkeit der trivalenten Version von Fluenz vs. Placebo gegen kulturbestätigte Influenzaerkrankung durch antigenetisch übereinstimmende Wildtyp-Stämme (Studien D153-P501 und AV006, Jahr 1)

D153-P501

AV006

Trivalente Version von Fluenz
n
b (%)

Placebo
n
b (%)

Wirksamkeit (%)
(95%-KI)

Trivalente Version von Fluenz
n
b (%)

Placebo
n
b (%)

Wirksamkeit (%)
(95%-KI)

Nc = 1'653

Nc = 1'111

Nc = 849

Nc = 410

Alle Stämme

56 (3.4%)

139 (12.5%)

72.9%d
(62.8, 80.5)

10 (1%)

73 (18%)

93.4%
(87.5, 96.5)

A/H1N1

23 (1.4%)

81 (7.3%)

80.9%
(69.4, 88.5)e

0

0

--

A/H3N2

4 (0.2%)

27 (2.4%)

90.0%
(71.4, 97.5)

4 (0.5%)

48 (12%)

96.0%
(89.4, 98.5)

B

29 (1.8%)

35 (3.2%)

44.3%
(6.2, 67.2)

6 (0.7%)

31 (7%)

90.5%
(78.0, 95.9)

a Die D153-P501- und AV006-Daten betreffen Studienteilnehmer, die zwei Dosen des Studienimpfstoffs erhielten.
b Anzahl und prozentualer Anteil der Teilnehmer in der Population der Per-Protocol-Wirksamkeitsanalyse mit kulturbestätigter Influenzaerkrankung.
c Anzahl der Teilnehmer in der Population der Per-Protocol-Wirksamkeitsanalyse jeder Behandlungsgruppe jeder Studie für die «Alle Stämme»-Analyse.
d Für D153-P501 zirkulierte Influenza bis 12 Monate nach der Impfung.
e Schätzung umfasst A/H1N1- und A/H1N2-Stämme. Beide galten bezüglich ihrer Antigene als dem Impfstoff ähnlich.
Während des zweiten Jahres der Studie AV006 war A/Sydney/05/97 H3N2 der zirkulierende Hauptstamm; dieser war in seinen Antigenen verschieden von dem im Impfstoff enthaltenen H3N2-Stamm A/Wuhan/359/95; die trivalente Version von Fluenz zeigte eine Wirksamkeit von 87.0% (95%-KI: 77.0, 92.6) gegen kulturbestätigte Influenzaerkrankung.
Studie MI-CP111: Pädiatrische Vergleichsstudie
Eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie (MI-CP111) wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit der trivalenten Version von Fluenz verglichen mit einem injizierbaren Influenza-Impfstoff von Sanofi Pasteur Inc. (aktive Kontrolle) bei Kindern im Alter von < 5 Jahren zu beurteilen. Während der Influenza-Saison 2004-2005 wurden insgesamt 3'916 Kinder im Alter von < 5 Jahren ohne schweres Asthma, ohne Anwendung von Bronchodilatatoren oder Steroiden und ohne Giemen in den letzten 6 Wochen für die trivalente Version von Fluenz und 3,936 für die Aktivkontrolle randomisiert. Die Studienteilnehmer wurden anschliessend im Verlauf der Influenza-Saison nachbeobachtet, um Infektionen mit dem Influenzavirus festzustellen. Der primäre Endpunkt, die kulturbestätigte modifizierte CDC-ILI (CDC-definierte influenzaähnliche Erkrankung), war definiert als positive Kultur eines Wildtyp-Influenzavirus innerhalb von ± 7 Tagen vor oder nach modifizierter CDC-ILI. Die modifizierte CDC-ILI war definiert als Fieber (Temperatur ≥100°F (entspricht ca. 37.8°C) oral oder entsprechende) plus Husten, Rachenentzündung oder laufende Nase/verstopfte Nase an denselben oder konsekutiven Tagen.
In der primären Wirksamkeitsanalyse zeigte die trivalente Version von Fluenz eine Reduktion der Influenzarate von 44.5% (95%-KI: 22.4, 60.6) verglichen mit der Aktivkontrolle, gemessen als kulturbestätigte modifizierte CDC-ILI, verursacht durch Wildtyp-Stämme, die den im Impfstoff enthaltenen Stämmen antigenetisch ähnlich waren. In Tabelle 4 sind die Ergebnisse nach Stämmen und antigenetischer Ähnlichkeit zusammengefasst.
Tabelle 4: Vergleichende Wirksamkeit gegen kulturbestätigte modifizierte CDC-ILIa, verursacht durch Wildtyp-Stämme, bei Kindern im Alter von < 5 Jahren

Trivalente Version von Fluenz

Aktivkontrolleb

%

n

Anz. an Fällen

Rate (Fälle/n)

n

Anz. an Fällen

Rate (Fälle/n)

Reduktion der Rate für trivalente Version von Fluenz c

95%-KI

Übereinstimmende Stämme

Alle Stämme

3'916

53

1.4%

3'936

93

2.4%

44.5%

22.4, 60.6

A/H1N1

3'916

3

0.1%

3'936

27

0.7%

89.2%

67.7, 97.4

A/H3N2

3'916

0

0.0%

3'936

0

0.0%

--

--

B

3'916

50

1.3%

3'936

67

1.7%

27.3%

-4.8, 49.9

Nicht übereinstimmende Stämme

Alle Stämme

3'916

102

2.6%

3'936

245

6.2%

58.2%

47.4, 67.0

A/H1N1

3'916

0

0.0%

3'936

0

0.0%

--

--

A/H3N2

3'916

37

0.9%

3'936

178

4.5%

79.2%

70.6, 85.7

B

3'916

66

1.7%

3'936

71

1.8%

6.3%

-31.6, 33.3

Unabhängig von Übereinstimmung

Alle Stämme

3'916

153

3.9%

3'936

338

8.6%

54.9%

45.4, 62.9

A/H1N1

3'916

3

0.1%

3'936

27

0.7%

89.2%

67.7, 97.4

A/H3N2

3'916

37

0.9%

3'936

178

4.5%

79.2%

70.6, 85.7

B

3'916

115

2.9%

3'936

136

3.5%

16.1%

-7.7, 34.7

ATP-Population.
a Modifizierte CDC-ILI war definiert als Fieber (Temperatur ≥ 100°F oral oder entsprechende) plus Husten, Rachenentzündung oder laufende Nase/verstopfte Nase an denselben oder konsekutiven Tagen.
b Injizierbarer Influenza-Impfstoff von Sanofi Pasteur Inc.
c Reduktion der Rate adjustiert um Land, Alter, vorherigen Influenza-Impfstatus und Status der Vorgeschichte von Giemen.

Immunogenität von Fluenz Tetra bei Kindern und Jugendlichen
Es wurde eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie (MI-CP208) zur Beurteilung der Immunogenität von Fluenz Tetra im Vergleich zu Fluenz (aktive Kontrollgruppe) mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 17 Jahren durchgeführt. Insgesamt wurden 2'312 Kinder und Jugendliche im Verhältnis 3:1:1 in Gruppen randomisiert, die entweder Fluenz Tetra oder eine von zwei Fluenz-Vergleichsimpfstoffen der trivalenten Version von Fluenz erhielten, welche jeweils einen B-Stamm enthielten, der einem der beiden B-Stämme in Fluenz Tetra entsprach.
Die Immunogenität wurde durch Vergleich der 4 geometrischen Mittelwerte der Titer (GMTs) der stammspezifischen Antikörper im Hämagglutinationshemmtest (HAH) im Serum nach der Impfung bewertet. Fluenz Tetra zeigte eine immunologische Nichtunterlegenheit gegenüber den beiden trivalenten Fluenz-Varianten; die Obergrenze jedes der vier 95 %-KIs für die GMT der stammspezifischen HAH-Antikörperraten nach der Impfung war kleiner als das vordefinierte Kriterium der Nichtunterlegenheit von ≤1,5. Diese Daten belegen, dass die Hinzufügung des zweiten B-Stamms nicht zu einer Immuninterferenz mit anderen im Impfstoff enthaltenen Stämmen führte.
Studien an immungeschwächten Personen
Die Sicherheit und die Ausscheidung des Impfvirus nach Verabreichung der trivalenten Version von Fluenz wurden bei Kindern folgendermassen beurteilt: In einer randomisierten (1:1), doppelblinden, placebokontrollierten Cross-over-Studie an 24 HIV-infizierten Kindern [mediane CD4-Zellzahl von 1013 Zellen/mm3] und 25 HIV-negativen Kindern im Alter von 1-7 Jahren sowie in einer randomisierten (1:1), offenen, mit inaktiviertem Influenza-Impfstoff kontrollierten Studie an 243 HIV-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 5-17 Jahren unter stabiler antiretroviraler Therapie. Die Häufigkeit und Dauer der Impfvirusausscheidung war bei HIV-Infizierten vergleichbar mit der bei gesunden Personen. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die HIV-Viruslast oder die CD4-Zellzahl nach Verabreichung der trivalenten Version von Fluenz beobachtet. In der Altersgruppe der 5-17-Jährigen entwickelten ein Empfänger von inaktiviertem Influenza-Impfstoff und ein Empfänger der trivalenten Version von Fluenz innerhalb von 28 Tagen nach der Impfung (Tag 17 bzw. Tag 13) eine Pneumonie. Die Wirksamkeit der trivalenten Version von Fluenz in der Prävention der Influenzaerkrankung bei HIV-Infizierten wurde nicht untersucht.
Zwanzig leicht bis moderat immungeschwächte Kinder und Jugendliche im Alter von 5-17 Jahren (die eine Chemotherapie und/oder Strahlentherapie erhielten oder in den letzten 12 Wochen vor Aufnahme in die Studie eine Chemotherapie erhalten hatten) wurden im Verhältnis 1:1 für die trivalente Version von Fluenz oder Placebo randomisiert. Die Häufigkeit und Dauer der Impfvirusausscheidung bei diesen immungeschwächten Kindern und Jugendlichen war vergleichbar mit der bei gesunden Kindern und Jugendlichen. Die Wirksamkeit der trivalenten Version von Fluenz in der Prävention einer Influenzaerkrankung bei immungeschwächten Personen wurde nicht untersucht.
Studie mit gleichzeitiger Anwendung von Lebendimpfstoffen
In Studie AV018 wurde die gleichzeitige Anwendung der trivalenten Version von Fluenz und Lebendimpfstoffen gegen MMR (hergestellt von Merck & Co., Inc) und Windpocken (hergestellt von Merck & Co.,) bei 1'245 Personen im Alter von 12-15 Monaten untersucht. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 1:1:1 für MMR-Impfstoff, Windpocken-Impfstoff und Placebo (Gruppe 1), MMR-Impfstoff, Windpocken-Impfstoff und die trivalente Version von Fluenz (Gruppe 2) oder nur die trivalente Version von Fluenz (Gruppe 3) randomisiert. Die Immunreaktionen gegen die MMR- und Windpocken-Impfstoffe wurden 6 Wochen nach der Impfung beurteilt, während die Immunreaktionen gegen die trivalente Version von Fluenz 4 Wochen nach der zweiten Dosis beurteilt wurden. Die unerwünschten Wirkungen waren vergleichbar mit denen, die in anderen klinischen Studien mit der trivalenten Version von Fluenz beobachtet wurden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurden keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Immunreaktion gegen Masern, Mumps, Röteln, Windpocken und die trivalente Version von Fluenz festgestellt.
In Studie D153-P522 wurde die gleichzeitige Anwendung der trivalenten Version von Fluenz und Lebendimpstoffen gegen MMR (hergestellt von GlaxoSmithKline) bei 1'233 Personen im Alter von 11 bis 24 Monaten untersucht. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 für LAIV+MMR oder Placebo+MMR randomisiert. Die Seroresponse auf Masern und Mumps war in beiden Gruppen ähnlich. Im Vergleich zu Placebo waren die Ansprechraten auf Röteln bei LAIV+MMR-Empfängern bei einem Grenzwert von 15 IE/ml statistisch niedriger (83,9 % gegenüber 78,0 %), und die vordefinierten Kriterien für die Nichtunterlegenheit wurden nicht erfüllt. In einer Post-hoc-Analyse, bei der ein alternativer, allgemein akzeptierter Grenzwert von 10 IE/ml verwendet wurde, wurden die Kriterien für die Nichtunterlegenheit erfüllt (93,4 % gegenüber 89,8 %).

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