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Fachinformation zu Palonosetron Labatec®:Labatec Pharma SA
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A04AA05
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Palonosetron ist ein hoch selektiver 5HT -Rezeptor-Antagonist mit einer hohen Bindungsaffinität zu diesem Rezeptor und einer geringen bzw. inexistenten Affinität zu anderen Rezeptoren, einschliesslich der anderen serotonergen Rezeptoren.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit der Injektion einer Einzeldosis Palonosetron zur Prävention von akuter Übelkeit und Erbrechen bei mässig und stark emetogener Chemotherapie ist in drei Phase-III-Studien untersucht worden. In diesen Doppelblindstudien wurden die komplette Ansprechrate (keine Emesis und keine Notfallmedikation) sowie andere sekundäre Wirksamkeitsendpunkte während 120 Stunden nach Gabe der Chemotherapie bewertet.
Zwei doppelblinde Phase-III-Studien mit 1132 Patienten verglichen Palonosetron in i.v.-Einzeldosis mit Ondansetron (32 mg) in i.v.-Einzeldosis (Studie 1) oder mit Dolasetron (100 mg) (Studie 2) in i.v.-Gabe 30 Minuten vor einer mässig emetogenen Chemotherapie mit Carboplatin, Cisplatin ≤50 mg/m², Cyclophosphamid <1500 mg/m², Doxorubicin >25 mg/m², Epirubicin, Irinotecan und Methotrexat >250 mg/m². In Studie 1 erfolgte keine gleichzeitige Verabreichung von Corticosteroiden (Dexamethason) zur Prophylaxe, in Studie 2 erhielten nur 4–6% der Patienten eine solche Medikation.
Eine doppelblinde Phase-III-Studie mit 667 Patienten verglich Palonosetron in i.v.-Einzeldosis mit Ondansetron (32 mg) in i.v.-Einzeldosis (Studie 3) 30 Minuten vor einer hoch emetogenen Chemotherapie mit Cisplatin ≥60 mg/m², Cyclophosphamid >1500 mg/m² und Dacarbazin. 67% der Patienten erhielten vor der Einleitung der Chemotherapie Corticosteroide (Dexamethason) zur Prophylaxe.
Diese Studien zeigen, dass akute Übelkeit und Erbrechen (0–24 h) in Zusammenhang mit den anfänglichen Zyklen mässig und hoch emetogener Chemotherapie aufgrund von Krebserkrankungen mit Palonosetron wirksam verhindert werden konnten. In Studie 3 war die Wirksamkeit höher, wenn gleichzeitig prophylaktisch Corticosteroide verabreicht wurden. Diese Studien belegen weiter, dass Übelkeit und Erbrechen in Verbindung mit Chemotherapiezyklen mit mässigem Emesisrisiko mit Palonosetron während 120 Stunden (5 Tage) nach diesen Zyklen vorgebeugt werden kann.
Die pivotalen Studien waren nicht darauf ausgerichtet, die Wirksamkeit von Palonosetron für verzögerte Übelkeit und Erbrechen zu beurteilen.
Die Ergebnisse der Studien zur mässig emetogenen Chemotherapie und der Studie zur hoch emetogenen Chemotherapie sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst.
Die Verträglichkeit von Palonosetron bei wiederholten Chemotherapiezyklen (bis zu 9 Zyklen) wurde in einer offenen Studie beurteilt. Palonosetron wurde während allen Zyklen gut vertragen.
Tabelle 1: Prozentsatz der ansprechenden Patienten¹ nach Therapiegruppe und Phase (in den Studien mit mässig emetogener Chemotherapie im Vergleich zu Ondansetron)

Palonosetron 250 μg
(n= 189)

Ondansetron 32 mg (n= 185)

Delta

%

%

%

Komplettes Ansprechen (keine Emesis und keine Notfallmedikation)

97,5% KI²

0–24 h

81,0

68,6

12,4

[1,8%, 22,8%]

24–120 h

74,0

55,1

19,0

[7,5%, 30,3%]

0–120 h

69,3

50,3

19,0

[7,4%, 30,7%]

Komplette Kontrolle (komplettes Ansprechen und lediglich mässige Übelkeit)

p-Wert³

0–24 h

76,2

65,4

10,8

ns

24–120 h

66,7

50,3

16,4

0,001

0–120 h

63,0

44,9

18,1

0,001

Keine Übelkeit (Likert-Skala)

p-Wert³

0–24 h

60,3

56,8

3,5

ns

24–120 h

51,9

39,5

12,4

ns

0–120 h

45,0

36,2

8,8

ns

¹ Intent-to-treat-Kohorte.
² Die Studie war dazu konzipiert, die Nicht-Unterlegenheit zu zeigen. Eine untere Grenze über –15% zeigt die Nicht-Unterlegenheit von Palonosetron gegenüber der Vergleichssubstanz.
³ Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveau α = 0,05.
Tabelle 2: Prozentsatz der ansprechenden Patienten¹ nach Therapiegruppe und Phase (in der Studie mit mässig emetogener Chemotherapie im Vergleich zu Dolasetron)

Palonosetron 250 μg
(n= 189)

Dolasetron 100 mg
(n= 191)

Delta

%

%

%

Komplettes Ansprechen (keine Emesis und keine Notfallmedikation)

97,5% KI²

0–24 h

63,0

52,9

10,1

[-1,7%, 21,9%]

24–120 h

54,0

38,7

15,3

[3,4%, 27,1%]

0–120 h

46,0

34,0

12,0

[0,3%, 23,7%]

Komplette Kontrolle (komplettes Ansprechen und lediglich mässige Übelkeit)

p-Wert³

0–24 h

57,1

47,6

9,5

ns

24–120 h

48,1

36,1

12,0

0,018

0–120 h

41,8

30,9

10,9

0,027

Keine Übelkeit (Likert-Skala)

p-Wert³

0–24 h

48,7

41,4

7,3

ns

24–120 h

41,8

26,2

15,6

0,001

0–120 h

33,9

22,5

11,4

0,0014

¹ Intent-to-treat-Kohorte.
² Die Studien waren dazu konzipiert, die Nicht-Unterlegenheit zu zeigen. Eine untere Grenze über –15% zeigt die Nicht-Unterlegenheit von Palonosetron gegenüber der Vergleichssubstanz.
³ Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveau α = 0,05.
Tabelle 3: Prozentsatz der ansprechenden Patienten¹ nach Therapiegruppe und Phase (in der Studie mit hoch emetogener Chemotherapie im Vergleich zu Ondansetron)

Palonosetron 250 μg
(n= 189)

Ondansetron 32 mg
(n= 221)

Delta

%

%

%

Komplettes Ansprechen (keine Emesis und keine Notfallmedikation)

97,5% KI²

0–24 h

59,2

57,0

2,2

[-8,8%, 13,1%]

24–120 h

45,3

38,9

6,4

[-4,6%, 17,3%]

0–120 h

40,8

33,0

7,8

[-2,9%, 18,5%]

Komplette Kontrolle (komplettes Ansprechen und lediglich mässige Übelkeit)

p-Wert³

0–24 h

56,5

51,6

4,9

ns

24–120 h

40,8

35,3

5,5

ns

0–120 h

37,7

29,0

8,7

ns

Keine Übelkeit (Likert-Skala)

p-Wert³

0–24 h

53,8

49,3

4,5

ns

24–120 h

35,4

32,1

3,3

ns

0–120 h

33,6

32,1

1,5

ns

¹ Intent-to-treat-Kohorte.
² Die Studien waren dazu konzipiert, die Nicht-Unterlegenheit zu zeigen. Eine untere Grenze über –15% zeigt die Nicht-Unterlegenheit von Palonosetron gegenüber der Vergleichssubstanz.
³ Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveau α = 0,05.
Pädiatrische Population
Prävention von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV):
Die Wirksamkeit von Palonosetron zur Prävention von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen bei Kindern und Jugendlichen mit Krebserkrankungen wurde in einer zulassungsrelevanten Nichtunterlegenheitsstudie nachgewiesen, in der eine einmalige intravenöse Infusion von Palonosetron mit einem i.v. Ondansetron-Schema verglichen wurde.
Insgesamt 493 Kinder und Jugendliche im Alter von 64 Tagen bis zu 16,9 Jahren, die eine mässig (69,2%) oder stark (30,8%) emetogene Chemotherapie erhielten, wurden mit Palonosetron 10 μg/kg (maximal 0,75 mg), Palonosetron 20 μg/kg (maximal 1,5 mg) oder Ondansetron (3× 0,15 mg/kg, maximale Gesamtdosis 32 mg) 30 Minuten vor Beginn der emetogenen Chemotherapie während Zyklus 1 behandelt. In allen Behandlungsgruppen waren die meisten Patienten (78,5%) bereits chemotherapeutisch vorbehandelt worden. Zu den angewendeten emetogenen Chemotherapien gehörten Doxorubicin, Cyclophosphamid (<1.500 mg/m2), Ifosfamid, Cisplatin, Dactinomycin, Carboplatin und Daunorubicin. Adjuvante Corticosteroide, darunter Dexamethason, wurden zusammen mit der Chemotherapie bei 55% der Patienten angewendet. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war komplettes Ansprechen in der Akutphase des ersten Chemotherapiezyklus, definiert als kein Erbrechen, kein Würgereiz und keine Notfallmedikation in den ersten 24 Stunden nach Beginn der Chemotherapie. Der Wirksamkeitsnachweis erfolgte anhand des Nachweises der Nichtunterlegenheit der intravenösen Palonosetrongabe im Vergleich zur intravenösen Ondansetrongabe. Die Nichtunterlegenheitskriterien waren erfüllt, wenn die Untergrenze des 97,5%igen Konfidenzintervalls der Differenz der kompletten Ansprechraten zwischen der intravenösen Palonosetrongabe und der intravenösen Ondansetrongabe grösser als -15% war. In den mit Palonosetron 10 μg/kg bzw. 20 μg/kg und mit Ondansetron behandelten Gruppen lag der Anteil der Patienten mit CR0-24h bei 54,2%, 59,4% bzw. 58,6%.
Da das 97,5%ige Konfidenzintervall (Stratum-adjustierter Mantel-Haenszel-Test) der CR0-24h -Differenz zwischen Palonosetron 20 μg/kg und Ondansetron [-11,7%; 12,4%] betrug, wurde für Palonosetron 20 μg/kg der Nachweis der Nichtunterlegenheit gegenüber Ondansetron erbracht.
Während in dieser Studie nachgewiesen wurde, dass Kinder und Jugendliche zur Prävention von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen eine höhere Palonosetrondosis als Erwachsene benötigen, entspricht das Sicherheitsprofil dem bei Erwachsenen etablierten Profil (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

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