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Fachinformation zu Budesonid Xiromed:Xiromed SA
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Budesonidum
Hilfsstoffe
Polysorbatum 80 (E433), ethylcellulosum dispersionem typus B (cum ethylcellulosum (E462), ammonii hydroxidum 28% (E527), oleum acidum, triglycerida satura media), saccharum, amylum maydis, triethylis citras (E1505), talcum (E553b), acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum 1:1 dispersio 30%, gelatina, titanii dioxidum (E171), ferri oxidum rubrum (E172), ferri oxidum nigrum (E172).
1 Hartkapsel mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält maximal 284,56 mg Saccharose.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene
Zur Einleitung und Erhaltung einer Remission bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Schüben des Morbus Crohn mit Befall des terminalen Ileums und des proximalen Colons.
Kinder ab 8 Jahren
Zur Einleitung einer Remission bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Schüben des Morbus Crohn mit Befall des terminalen Ileums und des proximalen Colons.

Dosierung/Anwendung

Morbus Crohn
Erwachsene
Die empfohlene Dosis beträgt im aktiven Krankheitsstadium 1 × täglich 9 mg während bis zu 8 Wochen.
Für die Langzeitanwendung wird zur Erhaltung der Remission 1 × täglich 6 mg empfohlen.
Die Erhaltungsdosis soll so niedrig wie nötig gehalten werden, um die Krankheitssymptome kontrollieren zu können. Bei Behandlungsende soll die Dosierung schrittweise reduziert werden.
Die volle Wirkung tritt gewöhnlich nach 2 - 4 Wochen ein. Diese Empfehlungen stützen sich auf kontrollierte klinische Studien, die ein Jahr dauerten.
Um Prednisolon bei steroidabhängigen Patienten zu ersetzen, wird als empfohlene Dosis 6 mg 1 × täglich verabreicht. Wenn eine Behandlung mit Budesonid Xiromed begonnen wird, soll Prednisolon ausschleichend reduziert werden.
Kinder und Jugendliche
Kinder ab 8 Jahren mit einem Körpergewicht über 25 kg
Die empfohlene Tagesdosis bei leichten bis mittelschweren Schüben ist 9 mg täglich während maximal 8 Wochen. Die volle Wirksamkeit wird üblicherweise innerhalb von 2 bis 4 Wochen erreicht. Wenn die Kontrolle der Symptome erreicht ist, sollte die Behandlung auf die niedrigste wirksame Dosis gesenkt werden. Die Behandlungsdauer in kontrollierten klinischen Studien betrug maximal 12 Wochen (täglich 9 mg während 8 Wochen, dann 6 mg während 4 Wochen). Wirksamkeit und Sicherheit einer längeren Behandlung ist bei Kindern nicht gezeigt.
Ältere Patienten
Es ist keine spezielle Dosisanpassung erforderlich. Es liegen jedoch nur limitierte Erfahrungen mit Budesonid Xiromed bei älteren Patienten vor.
Art der Anwendung
Die Kapseln werden morgens vor dem Frühstück eingenommen. Die Kapseln sollten ganz und unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Budesonid oder einem der Hilfsstoffe, schwere Leberfunktionsstörungen.
Die Anwendung von Budesonid Xiromed bei schweren Schüben, bei Befall des distalen Colons und des proximalen Magen-Darmtraktes sowie bei extraintestinalem Befall wird nicht empfohlen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Infektionen, Hypertonie, Diabetes mellitus (Verminderung der Glucosetoleranz), Osteoporose, Ulcus ventriculi/duodeni, Glaukom oder Katarakt, bei Patienten mit einer Familienanamnese von Diabetes oder Glaukom, oder anderen, durch Glucokortikosteroide hervorgerufenen unerwünschten Wirkungen. Ebenso ist Vorsicht geboten bei Patienten mit lokalen und/oder systemischen Infektionen, inklusive latenter Tuberkulose oder positiver Tuberkulinreaktion.
Kinder und Jugendliche
Die Erfahrungen mit Budesonid Xiromed bei Kindern sind limitiert, deshalb ist bei einer Verabreichung von Budesonid Xiromed an Kinder Vorsicht geboten (siehe auch unter «Dosierung/Anwendung»).
Weitere Vorsichtsmassnahmen sollen getroffen werden bei:
Kinderlähmung mit Ausnahme der bulbär-enzephalitischen Form;
frischem Herzinfarkt;
grossen Wunden (auch nach Operationen);
frischen Knochenfrakturen;
Epilepsie;
älteren Patienten muss zusätzlich eine erhöhte Infektionsanfälligkeit und ein Dünnerwerden der Haut berücksichtigt werden;
Psychosen (auch in der Anamnese);
Thromboseneigung;
schwerer Hypertonie;
Herzinsuffizienz;
Hypothyreose;
gleichzeitiger längerdauernder Behandlung mit Salicylaten wegen des erhöhten Risikos von gastrointestinalen Ulzerationen und Blutungen, die bis zur Perforation gehen können, wobei jede Verringerung der Glucokortikoid-Dosis wegen des Risikos einer Salicylatvergiftung vorsichtig vorgenommen werden sollte.
Besondere Vorsicht ist während der Umstellung von einer konventionellen Steroid-Behandlung mit einer grösseren systemischen Wirkung zu Budesonid Xiromed Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung geboten. Diese Patienten können eine adrenokortikale Suppression haben. Deshalb ist bei diesen Patienten die adrenokortikale Funktion aufmerksam zu überwachen und die Dosis der systemischen Steroide muss vorsichtig reduziert werden. Da die Nebennierenfunktion unterdrückt werden kann, könnte ein ACTH-Stimulationstest zur Diagnose einer Hypophyseninsuffizienz falsche Ergebnisse (niedrige Werte) zeigen.
Patienten fühlen sich manchmal während der Absetzphase auf eine unspezifische Art unwohl. Es treten zum Beispiel Symptome wie Muskel- und Gelenkschmerzen auf. Eine allgemein ungenügende Glucokortikoid-Wirkung sollte dann in Betracht gezogen werden, falls, wie jedoch in sehr seltenen Fällen, Symptome wie Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen in der Absetzphase auftreten. In einem solchen Fall ist eine vorübergehende Dosiserhöhung eines systemischen Glucokortikoids notwendig.
Kortikosteroide können in Stress-Situationen eine verminderte Reaktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse hervorrufen. Patienten, welche chirurgisch behandelt werden oder unter anderen Stress-Situationen stehen, wird eine supplementäre Verabreichung eines systemischen Glucokortikosteroids empfohlen.
Wird eine Behandlung mit Glucokortikoiden mit höherer systemischer Wirkung durch Budesonid Xiromed ersetzt, können Allergien, wie zum Beispiel Rhinitis oder Ekzeme wieder auftreten, die vorher durch die hohe systemische Wirkung maskiert wurden.
Sehstörung
Bei der systemischen und topischen Anwendung von Korticosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Korticosteroide gemeldet wurden.
Krankheiten wie Windpocken und Masern können bei einer Therapie mit Glucokortikosteroiden einen schwereren Krankheitsverlauf aufweisen. Bei Patienten, die diese Krankheiten nicht durchmachten, ist besondere Vorsicht geboten, um eine Exposition zu vermeiden. Sollte es zu einer Exposition kommen, kann eine Therapie mit Varizella Zoster-Immunglobulin oder gepooltem Immunoglobulin i.v. angezeigt sein. Sollte sich eine Windpocken-Krankheit entwickeln, muss eine antivirale Behandlung in Betracht gezogen werden.
Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren einschließlich cobicistathaltiger Produkte ist mit einem erhöhten Risiko systemischer Nebenwirkungen zu rechnen.besonders weil Budesonid einem ausgeprägten First pass Metabolismus unterliegt. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen der Kortikosteroide; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroidnebenwirkungen überwacht werden.
In-vivo Studien am Menschen haben gezeigt, dass die orale Verabreichung von Ketoconazol eine erhöhte systemische Aufnahme von Budesonid bewirkt. Ketoconazol ist ein CYP3A4 Inhibitor, der in der Leber und in der Darmschleimhaut aktiv ist (siehe «Interaktionen»). Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Ketoconazol und Budesonid, sollte eine Reduzierung der Budesonid-Dosis erwogen werden.
Nach übermässigem Genuss von Grapefruitsaft (CYP3A4 Inhibitor) erhöht sich die systemische Aufnahme von Budesonid um das Doppelte. Wie bei anderen Medikamenten, die in erster Linie durch CYP3A4 metabolisiert werden, sollten Grapefruits oder Grapefruitsaft nicht gleichzeitig mit Budesonid eingenommen werden. Andere Fruchtsäfte, wie Orangen- oder Apfelsaft, hemmen CYP3A4 nicht (siehe «Interaktionen»).
Kortikosteroide können Zeichen von Infektionen verschleiern und die Lokalisation einer Infektion manchmal verunmöglichen. Die Immunabwehr kann reduziert sein und es ist möglich, dass während einer Kortikosteroidtherapie neue Infektionen auftreten. Bei einer gleichzeitig vorliegenden Infektionskrankheit sollte auf einen ausreichenden Schutz durch Chemotherapeutika oder Antibiotika geachtet werden.
Eine latente Amöbiasis kann durch eine Therapie mit Kortikosteroiden aktiviert werden. Das Ausschliessen einer latenten oder aktiven Amöbiasis vor der Einleitung einer Behandlung mit Budesonid Xiromed wird bei Patienten empfohlen, die sich in den Tropen aufgehalten haben oder an einer ungeklärten Diarrhö leiden.
Bei der Behandlung mit Budesonid Xiromed ist eine sorgfältige und engmaschige Kontrolle der Patienten notwendig, um ein Nichtansprechen rechtzeitig zu erkennen und die Therapie gegebenenfalls entsprechend umzustellen.
Bei einer Behandlung mit Budesonid Xiromed zur Erhaltung einer Remission muss jeweils vorsichtig abgewogen werden zwischen dem zu erwartenden therapeutischen Nutzen zur Verhinderung der neuen Schübe und den Risiken von systemischen Steroidnebenwirkungen unter Langzeittherapie.
Pharmazeutische Hilfsstoffe von besonderem Interesse
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Östrogene, orale Kontrazeptiva
Bei Frauen, die gleichzeitig mit Budesonid Östrogene oder orale Kontrazeptiva erhielten, wurde über eine Erhöhung des Plasmaspiegels und eine erhöhte Wirkung von Kortikosteroiden berichtet. Dennoch hatten niedrigdosierte kombinierte Kontrazeptiva, welche die Plasmakonzentration von oralem Prednisolon mehr als verdoppelten, keine signifikante Wirkung auf die Plasmakonzentration von oralem Budesonid.
Die Metabolisierung von Budesonid, wie auch von anderen Glucokortikosteroiden, erfolgt in erster Linie durch das Enzym Cytochrom P450 3A (CYP3A4), einer Untergruppe des Cytochroms P450. Eine Hemmung durch Budesonid auf den CYP3A4-vermittelten Metabolismus von anderen Medikamenten ist unwahrscheinlich, da Budesonid nur eine geringe Affinität zu diesem Enzym hat. Die Hemmung dieses Enzyms z.B. durch Ketoconazol und Grapefruitsaft kann jedoch die systemische Aufnahme von Budesonid erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Enzyminduktoren
Cytochrom P450-Induktoren: Cytochrom P450 Induktoren (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate) können die Kortikosteroidwirkung vermindern.
Enzyminhibitoren
Cytochrom P450-Inhibitoren: Starke Inhibitoren des Cytochroms P450 3A (Hauptstoffwechselenzym von Kortikosteroiden) wie Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin und Ciclosporin können aufgrund der Hemmung der Metabolisierung den Plasmaspiegel von oral verabreichtem Budesonid erhöhen.
Andere Interaktionen
Gleichzeitig verabreichtes Cimetidin hat einen geringen, aber klinisch unbedeutenden Einfluss auf oral verabreichtes Budesonid.
Omeprazol hat keinen pharmakokinetischen Einfluss bei oral verabreichtem Budesonid.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Budesonid Xiromed
Herzglykoside (Kaliummangel kann die Wirkung der Herzglykoside verstärken).
Diuretika (eine erhöhte Kaliumausscheidung ist möglich).
Antidiabetika (Verminderung der blutzuckersenkenden Wirkung ist möglich).
Cumarinderivate (Abschwächung der antikoagulierenden Wirkung ist möglich).
Nichtsteroidale Antiphlogistika/Antirheumatika (mögliche Erhöhung der gastrointestinalen Blutungs- und Ulkusgefahr).
Interaktionen mit steroidbindenden Kunstharzen (z.B. Colestyramin) und Antazida sind theoretisch möglich. Die Wirksamkeit von Budesonid Xiromed kann bei gleichzeitiger Einnahme vermindert werden. Es wird deshalb empfohlen, zwischen der Einnahme solcher Präparate und der Einnahme von Budesonid Xiromed einen zeitlichen Abstand von mindestens 2 Stunden einzuhalten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.
Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fetus gezeigt (Teratogenität, Embryotoxizität o.a.). In Mäusen konnte eine Plazentagängigkeit von Budesonid und/oder seinen Metaboliten gezeigt werden (siehe «Präklinische Daten»). Es existieren keine kontrollierten Humanstudien. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der Schwangerschaft darf Budesonid Xiromed nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Budesonid tritt in die Muttermilch über. Basierend auf Daten von inhaliertem Budesonid wird jedoch angenommen, dass die Belastung für das gestillte Kind unter therapeutischen Budesonid Xiromed Dosen klein ist. Trotzdem sollte während der Anwendung Budesonid Xiromed nicht gestillt werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Budesonid Xiromed hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien haben gezeigt, dass klinisch relevante systemische Steroidnebenwirkungen auftreten können. Deren Häufigkeit und Stärke sind aber auch nach Langzeitanwendung in therapeutischen Dosen signifikant geringer als mit systemisch wirkenden Glucokortikoiden, da Budesonid rasch in der Leber metabolisiert wird und die Bioverfügbarkeit gering ist (siehe Studienresultate unter «Eigenschaften/Wirkungen»).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig: (≥ 1/10), häufig: (≥ 1/100 bis <1/10), gelegentlich: (≥ 1/1’000 bis < 1/100), selten: (≥ 1/10’000 bis < 1/1’000), sehr selten: (< 1/10’000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Behinderung der Immunvorgänge (z.B. erhöhtes Infektionsrisiko).
Sehr selten: Anaphylaktische Reaktion.
Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Angioödem.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Cushing Syndrom (Vollmondgesicht, Stammfettsucht), Hypokaliämie, vermehrte Kaliumausscheidung.
Sehr selten: verminderte Glucosetoleranz, Diabetes mellitus, Natriumretention mit Ödembildung, Inaktivität bzw. Atrophie der NNR.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Depressionen, Euphorie, Unruhe, Schlaflosigkeit, Stimmungsschwankungen.
Gelegentlich: Angstzustände.
Selten: Aggression.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Tremor, psychomotorische Hyperaktivität.
Augenerkrankungen
Häufig: getrübte Sicht.
Selten: Grauer Star einschließlich subkapsulärer Katarakt, verschwommenes Sehen (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sehr selten: Glaukom.
Herzerkrankungen
Häufig: Palpitationen.
Sehr selten: Hypertonie.
Gefässerkrankungen
Sehr selten: Erhöhung des Thromboserisikos, Vaskulitis (Entzugssyndrom nach Langzeitherapie).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Dyspepsie.
Selten: Pankreatitis.
Sehr selten: Magenbeschwerden, Ulcus ventriculi et duodeni.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Allergisches Exanthem.
Gelegentlich: Urtikaria.
Selten: Ekchymosen.
Sehr selten: Striae rubrae, Petechien, Steroidakne, verzögerte Wundheilung, Kontaktdermatitis.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelkrämpfe.
Selten: aseptische Knochennekrosen (Femur- und Humeruskopf).
Sehr selten: Osteoporose, Wachstumsverzögerung bei Kindern.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Störung der Sexualhormonsekretion (z.B. Amenorrhö, Menstruationsstörungen, Hirsutismus und Impotenz).
Bei der Umstellung von systemisch wirksamen Glucokortikoiden auf das lokal wirksame Budesonid Xiromed kann es zu einer Exazerbation bzw. zum Wiederauftreten extraintestinaler Manifestationen (vor allem an Haut und Gelenken) kommen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Behandlung
Bei akuter Überdosierung steht kein Antidot zur Verfügung. Eine sofortige Magenspülung oder künstlich ausgelöstes Erbrechen, gefolgt von einer unterstützenden und symptomatischen Therapie sollte erfolgen.
Bei chronisch übermässigen Dosierungen können systemische Kortikosteroid-Wirkungen wie Hyperkortizismus und Suppression der Nebennierenfunktion auftreten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A07EA06
Wirkungsmechanismus
Budesonid ist ein Glucokortikosteroid mit hoher lokal entzündungshemmender Wirkung. Der genaue Wirkungsmechanismus von Glucokortikosteroiden in der Behandlung des Morbus Crohn ist noch nicht vollständig geklärt.
Entzündungshemmende Wirkmechanismen wie die Hemmung der Freisetzung von Entzündungsmediatoren und die Hemmung der Zytokinin vermittelten Immunantwort spielen wahrscheinlich eine wichtige Rolle.
Pharmakodynamik
Budesonid Xiromed Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthalten Budesonid als magensaftresistentes Granulat mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zur oralen Verabreichung. Das Granulat ist praktisch unlöslich im Magensaft und besitzt Eigenschaften zur verzögerten Budesonid-Freigabe im Ileum und Colon ascendens.
Klinisch pharmakologische Daten und kontrollierte klinische Studien zeigen, dass Budesonid topisch wirkt. Dies ist gestützt auf eine mit Prednisolon vergleichbare Wirksamkeit, bei signifikant geringerem Einfluss auf die HPA-Achse und systemischen Entzündungsmarker.
Klinisch relevante systemische Steroidnebenwirkungen können auftreten, deren Häufigkeit ist aber auch nach Langzeitanwendung in therapeutischen Dosen geringer als mit systemisch wirkenden Glucokortikoiden, da Budesonid rasch in der Leber metabolisiert wird und die Bioverfügbarkeit gering ist.
Unter Therapie mit Budesonid in therapeutischen Dosen kommt es zwar zu einer Cortisol-Depression. Sie ist aber signifikant weniger ausgeprägt als mit systemischen Glucokortikoiden. Die Stimulierbarkeit der Nebennierenrinde bleibt dabei meist erhalten.
Kinder mit Morbus Crohn haben eine leicht höhere systemische Exposition und Cortisol-Supression als Erwachsene mit dieser Erkrankung.
ACTH-Tests haben gezeigt, dass Budesonid die adrenale Funktion verglichen mit Prednisolon signifikant weniger beeinflusst.
Klinische Wirksamkeit
In einer randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studie mit 258 Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Schub zur Dosisfindung, erwies sich Budesonid 4,5 mg 2 × täglich als die kleinste effektive Dosis zur Einleitung einer Remission. Nach 8 Wochen konnte bei 51% der mit 9 mg/Tag Budesonid behandelten Patienten eine Remission erreicht werden. Ein signifikanter Unterschied zu Placebo (Remissionsrate 20%) wurde beobachtet. Die Glucokortikosteroid-assoziierte Nebenwirkungsrate war bei Budesonid und Placebo identisch (26%). Unter Budesonid kam es im Vergleich zu Placebo zu einem signifikanten Abfall des basalen Plasmakortisols.
Die Verabreichung von Budesonid 9 mg 1 × täglich zeigte in einer randomisierten, doppelblind geführten Studie bei 178 Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Schub nach 8-wöchiger Induktionstherapie die gleiche Wirkung auf die Remissionsrate wie Prednisolon (Remissionsrate jeweils 60%) bei signifikant geringerer Unterdrückung des Plasmakortisols. Die Glucokortikosteroid-assoziierte Nebenwirkungsrate war bei Budesonid 9 mg 1 × täglich geringer (50%) als unter Prednisolon (59%).
In einer ebenfalls doppelblind geführten Studie mit insgesamt 176 Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Schub (88 je Gruppe) wurde nach 8 Wochen eine Remissionsrate von 52% der mit Budesonid (9 mg/Tag) behandelten Patienten erreicht. In der gleichen Zeit konnte bei 65% der mit Prednisolon (während der ersten 2 Wochen 40 mg/Tag, anschliessend stufenweise reduzierte Dosis) behandelten Patienten eine Remission erreicht werden. Die Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Eine statistische Auswertung auf therapeutische Äquivalenz wurde nicht durchgeführt. Die Glucokortikosteroid-assoziierten Nebenwirkungen traten bei der Behandlung mit Budesonid signifikant weniger häufig auf als bei der Prednisolontherapie (33% vs. 55% der Patienten). Subnormale basale Plasmakortisol-Spiegel traten nach 8 Wochen bei 34% unter Budesonid und bei 76% unter Prednisolon auf.
In zwei von drei doppelblinden, randomisierten und placebokontrollierten Studien konnte mit 6 mg Budesonid 1 × täglich die Erhaltung der Remission im Vergleich mit Placebo signifikant verlängert werden. In der gepoolten Analyse der 3 Studien konnte die mediane Zeit bis zu einem Rückfall bei guter Verträglichkeit von 154 Tagen (Placebo) um 109 Tage auf 263 Tage (Budesonid) signifikant verlängert werden.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
In einer offenen, unkontrollierten Studie wurde Budesonid in 108 pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 5 bis 17 Jahren) mit leichtem bis mittelschwerem Morbus Crohn des Ileums und/oder des Colon ascendens untersucht. Die mittlere Behandlungsdauer mit Budesonid betrug 58 Tage (Bereich: 5 – 90 Tage). Patienten wurden mit Budesonid einmal täglich entsprechend ihres Körpergewichts behandelt. Patienten mit einem Gewicht ≤ 25 kg erhielten für 8 Wochen einmal täglich 6 mg und Patienten mit einem Gewicht > 25 kg erhielten für 8 Wochen einmal täglich 9 mg. Während der 8-wöchigen Behandlung verringerte sich der durchschnittliche (±SD) PCDAI-Score von 19,1 (± 10,1) auf 9,1 (± 8,5), was auf eine Verbesserung der Krankheitsaktivität hindeutet, mit einer Verbesserung des Durchschnittswertes (±SD) des IMPACT 3 Scores von 132,1 (±18,8) auf 140,9 (±16,9). Unerwünschte Ereignisse wurden mit einer ähnlichen Häufigkeit und Schwere wie bei Erwachsenen beobachtet und standen meist in Zusammenhang mit Morbus Crohn, Pubertät und möglichen Glucokortikoiden zuzuordnenden Nebenwirkungen.
In einer anderen offenen, nicht vergleichenden Studie wurde Budesonid 6 mg einmal täglich als Erhaltungstherapie in 50 pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 5 – 17 Jahren) mit einer Diagnose von leichtem bis mittelschwerem Morbus Crohn des Ileum und/oder des Colon ascendens, die in klinischer Remission (PCDAI ≤ 10) waren, untersucht. Die Behandlung umfasste eine 12-wöchige Erhaltungstherapiephase mit einmal täglich 6 mg und eine 2-wöchige Ausschleichphase mit einmal täglich 3 mg. Die mittlere Behandlungsdauer mit Budesonid betrug 98,5 Tage (Bereich: 11 – 135 Tage). Die meisten Patienten blieben in klinischer Remission, da keine wesentlichen Änderungen im durchschnittlichen PCDAI-Score oder IMPACT 3 Score zu sehen waren. Der gemittelte (±SD) PCDAI lag zu Beginn bei 4,85 (3,62) und nach 12-wöchiger Erhaltungstherapie mit Budesonid 6 mg täglich bei 6,89 (8,08). Zum gleichen Zeitpunkt betrug der durchschnittliche IMPACT 3 Score 145,62 (12,43) bzw. 146,98 (15,48). Unerwünschte Ereignisse wurden mit einer ähnlichen Häufigkeit und Schwere wie bei Erwachsenen beobachtet und standen meist in Zusammenhang mit Morbus Crohn, Pubertät und möglichen Glucokortikoiden zuzuordnenden Nebenwirkungen.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach der oralen Verabreichung von reinem mikronisiertem Budesonid ist die Absorption schnell und scheint vollständig zu sein. Nach oraler Gabe von Budesonid Xiromed Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung wird die Hauptfraktion des zu absorbierenden Medikamentes im Ileum und im Colon ascendens absorbiert. Die systemische Bioverfügbarkeit nach Einzeldosen beträgt bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn 10 – 20%. Nach wiederholter Gabe während 8 Wochen nähert sich der Wert der systemischen Bioverfügbarkeit demjenigen von gesunden Probanden (9 – 12%).
Distribution
Budesonid hat ein Distributionsvolumen von ca. 3 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt durchschnittlich 85 – 90%.
Nach oraler Gabe von 9 mg Budesonid Xiromed Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung, beträgt die maximale Plasmakonzentration ungefähr 5 – 10 nmol/l und wird nach 3 – 5 Stunden erreicht.
In therapeutisch relevanten Dosen ist die Kinetik von Budesonid Dosis-proportional.
Metabolismus
Budesonid unterliegt einer ausgedehnten Biotransformation in der Leber zu Metaboliten von niedrigerer Glucokortikosteroid-Aktivität. Während der ersten Leberpassage (First-pass-Effekt) werden bereits 90% metabolisiert.
Die Glucokortikosteroid-Aktivität der Hauptmetaboliten, 6β-Hydroxybudesonid und 16α-Hydroxyprednisolon, beträgt weniger als 1% jener von Budesonid.
Budesonid wird in erster Linie durch das Enzym CYP3A4, einer Untergruppe des Cytochroms P450, metabolisiert.
Elimination
Die Elimination von Budesonid, als Budesonid Xiromed Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung verabreicht, ist abhängig von seiner Absorption. Die Plasmahalbwertszeit beträgt durchschnittlich 4 Stunden. Die Metaboliten werden unverändert oder in konjugierter Form hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Im Urin kann kein intaktes Budesonid gefunden werden. Budesonid hat eine hohe systemische Clearance (ungefähr 1,2 l/min) und die Plasmahalbwertszeit beträgt nach i.v.-Gabe durchschnittlich 2 – 3 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eine beeinträchtigte Leberfunktion führt zu einem reduzierten Metabolismus. Die Pharmakokinetik von Budesonid ist nach intravenöser Applikation bei Patienten mit einer Leberzirrhose gleich wie bei gesunden Probanden. Nach oraler Einnahme von Budesonid ist die systemische Bioverfügbarkeit bei beeinträchtigter Leberfunktion wegen vermindertem First-pass-Effekt erhöht.

Präklinische Daten

Budesonid zeigte in präklinischen Tests keine mutagenen Wirkungen.
Kanzerogenitätsstudien zeigten eine erhöhte Inzidenz von primären hepatozellulären Neoplasien, Astrozytomen (bei männlichen Ratten). Diese Tumore entstehen wahrscheinlich durch die erhöhte metabolische Belastung der Leber und durch anabole Effekte. Diese Befunde sind auch von anderen Glukokortikosteroid-Studien an Ratten bekannt und stellen einen Klasseneffekt dar. Ähnliche Wirkungen wurden weder in klinischen Studien noch von Spontanmeldungen bekannt.
Tierexperimentelle Reproduktionsstudien haben gezeigt, dass Kortikosteroide wie Budesonid Missbildungen hervorrufen können (Gaumenspalten, Skelettfehlbildungen).
Die potentielle gastrointestinale Toxizität von Budesonid wurde an Cynomolgusaffen in Dosen bis zu 5 mg/kg (ungefähr 25 mal die empfohlene Tagesdosis beim Menschen) nach wiederholter oraler Verabreichung über einen Zeitraum bis zu 6 Monaten untersucht. Im Gastrointestinaltrakt konnten keine Wirkungen beobachtet werden weder bei allgemeinpathologischer noch bei histopathologischer Untersuchung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C, in der festverschlossenen Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68516 (Swissmedic).

Packungen

Budesonid Xiromed Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung 3 mg 20. (B)
Budesonid Xiromed Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung 3 mg 50. (B)
Budesonid Xiromed Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung 3 mg 100. (B)

Zulassungsinhaberin

Xiromed SA, 6330 Cham.

Stand der Information

April 2022

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