Zusammensetzung

Wirkstoffe
Teriparatid ADNr (rhPTH[1-34]), in E. coli mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestelltes und mit der 34-N-terminalen Aminosäurensequenz identisches endogenes humanes Parathormon.
Ein Milliliter enthält 250 Mikrogramm Teriparatid.
Hilfsstoffe
Essigsäure 99% (E260), Natriumacetat (E262), Mannitol (E421), Metacresol, Salzsäure (zur pH-Einstellung, E507), Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung, E524), Wasser für Injektionszwecke.
Ein Milliliter enthält 0.1 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Sondelbay ist angezeigt zur Behandlung postmenopausaler Frauen mit manifester Osteoporose und hohem Frakturrisiko. Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose wurde eine signifikante Reduktion der Inzidenz von vertebralen und nicht vertebralen Frakturen gezeigt.
Sondelbay ist angezeigt bei Männern mit primärer oder hypogonadaler Osteoporose mit hohem Frakturrisiko. Bei Männern mit primärer oder hypogonadaler Osteoporose erhöht Sondelbay die Knochenmineraldichte.
Behandlung der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose bei Erwachsenen mit erhöhtem Frakturrisiko.

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung darf nur durch einen Arzt mit spezieller Erfahrung in der Behandlung von Osteoporose vorgenommen werden.
Die empfohlene Dosis Sondelbay ist 20 Mikrogramm pro Tag, verabreicht durch eine tägliche subkutane Injektion in Oberschenkel oder Abdomen.
Die Wirksamkeit und Sicherheit sind nicht belegt bei einer Behandlung von mehr als 24 Monaten. Daher ist eine Behandlungsdauer von maximal 24 Monaten empfohlen.
Patienten, die wenig Calcium und Vitamin D mit der Nahrung aufnehmen, wird zu einer ergänzenden Einnahme dieser Stoffe geraten.
Es besteht keine Erfahrung mit der Kombination von Sondelbay mit antiresorptiven Osteoporose-Therapien (z.B. Bisphosphonate).
Nach Beendigung der Teriparatid-Therapie können andere Osteoporose-Therapien bei den Patienten eingesetzt werden.
Den Patienten muss die korrekte Injektionstechnik erklärt werden. Die Bedienungsanleitung des Fertiginjektors befindet sich in der Packungsbeilage.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Teriparatid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Sondelbay darf bei Kindern oder Jugendlichen (unter 18 Jahren) oder jungen Erwachsenen mit offenen Epiphysen nicht angewendet werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kontraindikationen

Sondelbay darf nicht angewendet werden bei
·Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Teriparatid oder einen der Hilfsstoffe.
·Vorbestehender Hyperkalzämie (aufgrund der Möglichkeit einer Verschlimmerung der Hyperkalzämie).
·Schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion.
·Schwangerschaft, Stillzeit.
Sondelbay ist auch kontraindiziert bei
·Patienten mit anderen Knochenstoffwechselkrankheiten ausser einer primären Osteoporose (einschliesslich Hyperparathyreoidismus und Paget-Syndrom) und Patienten mit ungeklärter Erhöhung der alkalischen Phosphatasespiegel.
·Vorausgegangener Strahlentherapie des Skeletts. Vorausgegangener Strahlentherapie mit externer Strahlenquelle oder implantierter Strahlenquelle, bei der das Skelett im Strahlenfeld lag.
·Kinder und Jugendliche: Teriparatid wurde nicht bei Kindern untersucht. Sondelbay soll bei Kindern und jungen Erwachsenen mit offenen Epiphysen nicht angewendet werden.
·Patienten mit vorherigen oder bestehenden Knochenmetastasen oder malignen Knochentumoren.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Ratten kam es dosisabhängig und abhängig von der Behandlungsdauer zu einer erhöhten Inzidenz von Osteosarkomen (malignen Knochentumoren) (siehe «Präklinische Daten»).
Bis zum Vorliegen weiterer Daten darf die empfohlene Behandlungsdauer von 24 Monaten nicht überschritten werden.
Die 24-monatige Therapie mit Teriparatid darf nicht wiederholt werden.
Die folgenden Patientengruppen haben ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung von Osteosarkomen und sollten deshalb von einer Teriparatid Behandlung ausgeschlossen werden (siehe «Kontraindikationen»):
·Patienten mit Paget’s-Krankheit oder mit ungeklärter Erhöhung der alkalischen Phosphatase.
·Kinder und Jugendliche.
·Strahlentherapie des Skeletts in der Vorgeschichte.
Hyperkalzämie
Teriparatid wurde bei Patienten mit einer vorbestehenden Hyperkalzämie nicht untersucht. Diese Patienten sollten von einer Behandlung mit Teriparatid ausgeschlossen werden, da sich die Hyperkalzämie möglicherweise verstärken kann. Bei normokalzämischen Patienten wurde eine leichte und vorübergehende Erhöhung der Serum-Calciumspiegel nach der Injektion beobachtet. Die Serum-Calciumspiegel erreichten nach 4 bis 6 Stunden ein Maximum und fielen 16 bis 24 Stunden nach jeder Teriparatid-Anwendung wieder auf den Ausgangswert zurück. Eine regelmässige Überwachung der Calciumspiegel ist während der Therapie nicht erforderlich.
Urolithiasis
Teriparatid wurde bei Patienten mit einer bestehenden Urolithiasis nicht untersucht. Teriparatid sollte bei Patienten mit einer derzeit bestehenden oder vor kurzem aufgetretenen Urolithiasis mit Vorsicht angewendet werden, da die Möglichkeit bestehen könnte, dass sich dieser Zustand verschlechtert.
Hypotonie
In kurzen klinischen Studien mit Teriparatid wurden vereinzelt Episoden einer vorübergehenden orthostatischen Hypotonie beobachtet. Typischerweise begann dieses Ereignis innerhalb von 4 Stunden nach der Applikation und klang innerhalb eines Zeitraums von wenigen Minuten bis zu wenigen Stunden spontan ab. Wenn eine vorübergehende orthostatische Hypotonie auftrat, geschah dies während der ersten Anwendungen, wurde durch ein vorübergehendes Hinlegen gebessert und hielt bei Weiterführen der Behandlung nicht an.
Laboruntersuchungen
Serumcalcium
Teriparatid erhöht vorübergehend den Serumcalciumspiegel; die maximale Wirkung wird ca. 4 bis 6 Stunden nach Verabreichung der Dosis beobachtet. Rund 16 Stunden nach der Gabe ist der Serumcalciumspiegel im allgemeinen (fast) auf den Ausgangswert zurückgekehrt. An diese Effekte ist stets zu denken, da die Serumcalciumkonzentrationen, die innerhalb von 16 Stunden nach einer Dosis beobachtet werden, die pharmakologische Wirkung von Teriparatid widerspiegeln können. Eine anhaltende Hyperkalzämie wurde in den klinischen Studien mit Teriparatid nicht beobachtet. Wenn eine anhaltende Hyperkalzämie festgestellt wird, sollte die Behandlung mit Teriparatid bis zur weiteren Abklärung der Ursache der Hyperkalzämie unterbrochen werden.
Patienten, bei denen eine hyperkalzämische Störung wie ein primärer Hyperparathyreoidismus bekannt ist, sollten nicht mit Teriparatid behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
Urincalciumspiegel
Teriparatid erhöht die Calciumausscheidung im Urin; dennoch war die Häufigkeit einer Hyperkalzurie in den klinischen Studien bei den mit Teriparatid und den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich (siehe «Klinische Pharmakologie, Pharmakodynamik beim Menschen»).
Nierenfunktion
In den klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen auf die Nierenfunktion beobachtet. Bestimmt wurden: Creatinin-Clearance, Harnstoff-Stickstoff (BUN), Creatinin und Elektrolyte im Serum; spezifisches Gewicht und pH des Urins; Urinsediment. Langzeituntersuchungen von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, Patienten unter akuter oder chronischer Dialyse oder Patienten mit funktionierenden Nierentransplantaten wurden nicht durchgeführt.
Vorsicht ist bei Patienten mit mässiggradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion geboten.
Serumharnsäurespiegel
Teriparatid erhöht die Harnsäurekonzentrationen im Serum. In den klinischen Studien hatten 2.8% der Teriparatid-Patienten Serumharnsäurekonzentrationen, die über der oberen Grenze des Normbereichs lagen, im Vergleich zu 0.7% der Placebo-Patienten. Die Hyperurikämie führte jedoch nicht zu einer Zunahme von Gicht, Arthralgien oder Urolithiasis.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Teriparatid wurde in pharmakodynamischen Studien bezüglich Wechselwirkungen mit Hydrochlorothiazid, Furosemid, Atenolol sowie Retardformen von Diltiazem, Nifedipin, Felodipin und Nisoldipin untersucht. Es wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet.
In einer Untersuchung von 15 gesunden Probanden, die täglich Digoxin bis zum Steadystate erhielten, veränderte eine Einzeldosis Teriparatid die kardiale Wirkung von Digoxin nicht. Sporadische Fallberichte haben jedoch darauf hingedeutet, dass eine Hyperkalzämie die Patienten für Digitalistoxizität prädisponieren kann. Da Teriparatid den Serumcalciumspiegel vorübergehend erhöht, sollte Teriparatid bei digitalisierten Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Die gleichzeitige Gabe von Raloxifen oder eine gleichzeitige Hormonersatztherapie änderte weder die Wirkung von Teriparatid auf Serum- oder Urincalciumspiegel noch die klinischen Nebenwirkungen.
Es besteht keine Erfahrung mit Kombination von Teriparatid mit anderen antiresorptiven Osteoporose-Therapien (z.B. Bisphosphonate).

Schwangerschaft, Stillzeit

Studien bei Kaninchen haben toxische Wirkungen auf die Reproduktion aufgezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt. Es ist nicht bekannt, ob Teriparatid in die Muttermilch übertritt. Teriparatid sollte während der Schwangerschaft oder Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch wurde vorübergehende orthostatische Hypotonie oder Schwindel in einzelnen Patienten beobachtet. Diese Patienten sollten vom Führen eines Fahrzeuges oder der Bedienung von Maschinen absehen bis die Symptome abgeklungen sind.

Unerwünschte Wirkungen

In Tabelle 1 sind unerwünschte Ereignisse aufgeführt, die in den zwei placebokontrollierten, klinischen Phase-III-Studien bei Männern und postmenopausalen Frauen mit einer Häufigkeit ≥2.0% in den Teriparatid-Gruppen und bei mehr mit Teriparatid behandelten Patienten als bei placebobehandelten Patienten auftraten, ohne Zuschreibung einer Ursächlichkeit.
Tabelle 1

Tabelle 2 zeigt das Auftreten seltener (>0/1%, <1%) unerwünschter Ereignisse, welche in den zwei wichtigen klinischen Osteoporose-Studien bei Frauen und Männern häufiger bei mit Teriparatid behandelten Patienten als bei placebobehandelten Patienten waren. Unerwünschte Ereignisse sind ohne Zuschreibung einer Ursächlichkeit aufgeführt.
Tabelle 2

Teriparatid kann einen geringen vorübergehenden Anstieg des Serumcalciumspiegels bewirken. Wenn von einem Patienten Blutproben entnommen werden, sollte dies mindestens 16 Stunden nach der letzten Teriparatid-Injektion geschehen.
Teriparatid kann geringe Anstiege der Urin-Calcium-Ausscheidung verursachen, die Inzidenz einer Hyperkalzurie unterschied sich in klinischen Studien jedoch nicht von der mit Placebo behandelten Patienten (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
Immunogenität: In einer grossen klinischen Studie wurden bei 2.8% der mit Teriparatid behandelten Frauen Antikörper nachgewiesen, die mit Teriparatid kreuzreagierten. Im Allgemeinen wurden die Antikörper erstmals nach 12-monatiger Behandlung nachgewiesen und nahmen nach Absetzen der Therapie ab. Anzeichen für Überempfindlichkeitsreaktionen, allergische Reaktionen, Wirkungen auf Serumcalcium oder Auswirkungen auf das Ansprechen der Knochenmineraldichte wurden nicht festgestellt.
Die folgende Tabelle unerwünschter Ereignisse basiert auf Spontanberichten nach Markteinführung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Während der klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Teriparatid wurde in Einzeldosen bis zu 100 µg sicher toleriert. In einer klinischen Studie wurden Dosen von 60 µg täglich über 6 Wochen sicher toleriert. Als Auswirkungen einer Überdosierung könnten eine verzögert auftretende Hyperkalzämie sowie das Risiko einer orthostatischen Hypotension erwartet werden. Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Kopfschmerzen könnten ebenfalls auftreten.
Erfahrungen mit Überdosierungen aus Spontanberichten nach Markteinführung
Seit Markteinführung liegen Spontanberichte von Dosierungsfehlern vor, bei denen der gesamte Inhalt (bis zu 800 µg) des Teriparatid Fertiginjektors als Einmaldosis verabreicht wurde. Die vorübergehenden Ereignisse umfassten Übelkeit, Schwäche/Lethargie und Hypotension. In einigen Fällen traten nach einer Überdosierung keine unerwünschten Ereignisse auf. Es wurden keine Todesfälle im Zusammenhang mit einer Überdosierung berichtet.
Behandlung einer Überdosierung
Es existiert kein spezifisches Antidot für Teriparatid. Die Behandlung einer vermuteten Überdosierung sollte ein vorübergehendes Absetzen von Teriparatid, eine Überwachung des Serumcalciumspiegels sowie geeignete unterstützende Massnahmen wie Hydrierung beinhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
H05AA02
Pharmakotherapeutische Gruppe: Calciumhomöostase.
Sondelbay ist ein Biosimilar.
Wirkungsmechanismus
Das aus 84 Aminosäuren bestehende endogene Parathormon (PTH) ist der Hauptregulator des Calcium- und Phosphatstoffwechsels in Knochen und Niere. Die physiologische Wirkung von PTH beinhaltet die Stimulation der Knochenbildung durch direkte Wirkung auf die knochenbildenden Zellen (Osteoblasten); indirekt bewirkt es eine Steigerung der intestinalen Calciumabsorption, eine Steigerung der tubulären Calcium-Reabsorption und der renalen Phosphat-Ausscheidung. Die biologische Wirkung von PTH wird durch die Bindung an PTH-spezifische Rezeptoren an der Zelloberfläche vermittelt. Teriparatid [rhPTH(1-34)] ist das aktive Fragment (1-34) des endogenen humanen Parathormons, das mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird. Teriparatid bindet an diese Rezeptoren mit der gleichen Affinität wie PTH und besitzt eine zu PTH analoge Wirkung auf Knochen und Niere. Wie bei endogenem PTH ist auch bei Teriparatid davon auszugehen, dass es zu keiner Akkumulation im Knochen oder in anderen Geweben kommt.
Pharmakodynamische Wirkung
Teriparatid ist ein knochenaufbauendes Arzneimittel zur Behandlung der Osteoporose. Die Wirkung von Teriparatid auf den Knochen ist abhängig von der Art der systemischen Exposition. Die einmal tägliche Teriparatid-Gabe erhöht den Anbau von neuem Knochengewebe auf trabekuläre und kortikale Knochenoberflächen (am Endost und am Periost) durch stärkere Stimulation der Osteoblasten-Aktivität im Vergleich zur Stimulation der Osteoklasten-Aktivität. Im Gegensatz dazu kann der kontinuierliche Überschuss an endogenem PTH schädlich für das Skelett sein, da die Knochenresorption stärker als der Knochenaufbau stimuliert werden kann.
Klinische Wirksamkeit
Das klinische Programm umfasste Studien bei Männern und postmenopausalen Frauen mit Osteoporose. Frauen wurden bis zu 24 Monate behandelt, um die Wirkung auf vertebrale Frakturen zu beurteilen. Männer wurden bis zu 14 Monate behandelt, um die Wirkung auf die Knochenmineraldichte zu beurteilen. Von den Frauen und Männern, die an Teriparatid-Behandlungsstudien teilnahmen, wurden 1930 Personen über 18 Monate in einer Followup-Studie nach Behandlungsende systematisch beobachtet.
Behandlung postmenopausaler Frauen mit Osteoporose
In die Zulassungsstudie waren 1637 postmenopausale Frauen eingeschlossen (Durchschnittsalter 69,5 Jahre). 90% der Patientinnen hatten zu Behandlungsbeginn eine oder mehrere vertebrale Frakturen. Alle Patientinnen erhielten täglich 1000 mg Calcium und mindestens 400 IE Vitamin D. Die Ergebnisse der bis zu 24 Monate dauernden Teriparatid-Behandlung (im Mittel 19 Monate) zeigen eine signifikante Wirkung bei der Verhinderung von Frakturen.
Wirkung auf vertebrale Frakturen
Teriparatid, verabreicht über eine mediane Zeitdauer von 19 Monaten, reduzierte im Vergleich zu Placebo signifikant Risiko und Schweregrad neuer vertebraler Frakturen bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose. Teriparatid reduzierte die Inzidenz einer oder mehrerer neuer vertebraler Frakturen um 65% und die multipler Frakturen um 77% (Tabelle 3). 11 Frauen müssen über eine mittlere Zeitdauer von 19 Monaten behandelt werden, um einer oder mehreren vertebralen Frakturen vorzubeugen.
Wirkung auf nicht-vertebrale Frakturen
Teriparatid reduzierte signifikant die Gesamtinzidenz osteoporosebedingter, nicht-vertebraler Frakturen, einschliesslich solcher des Handgelenks, der Rippen, des Fussknöchels, der Oberarmknochen, der Hüfte, des Fusses, des Beckens und anderer, um 53%.
Wirkung auf die Knochenmineraldichte
Teriparatid erhöhte rasch die Knochenmineraldichte der Lendenwirbel. Ein signifikanter Anstieg wurde bereits nach 3 Monaten beobachtet und setzte sich während der gesamten Behandlungsdauer fort. Nach einer mittleren Behandlungsdauer von 19 Monaten nahm die Knochenmineraldichte im Vergleich zu Placebo in den Lendenwirbeln um 9% sowie in der Hüfte um 4% zu (p <0.001). Die Wirksamkeit von Teriparatid war unabhängig von Alter, Grundrate des Knochenstoffwechsels und Knochenmineraldichte bei Behandlungsbeginn.
Wirksamkeit bei Rückenschmerzen
Teriparatid reduziert signifikant Inzidenz und Schweregrad von Rückenschmerzen. Bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose kam es im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten (p= 0.017) 26%igen Reduktion der Spontanberichte über neu auftretende oder stärker werdende Rückenschmerzen.
Wirkung auf den Verlust an Körpergrösse
Von den 86 postmenopausalen Frauen, die vertebrale Frakturen erlitten, verloren die mit Teriparatid behandelten Frauen signifikant weniger an Körpergrösse als die placebobehandelten Frauen (p= 0.001).
Knochen-Histologie
Die Teriparatid-Wirkung auf die Histologie des Knochens wurde bei 61 postmenopausalen Frauen, die bis zu 24 Monate mit Placebo oder täglich 20 bzw. 40 µg Teriparatid behandelt worden waren, mittels einer Darmbeinkammbiopsie untersucht. Der Anstieg von Knochenmineraldichte und die Bruchfestigkeit, die durch Teriparatid erreicht wird, erfolgt ohne Anzeichen einer Zelltoxizität oder einer nachteiligen Wirkung auf die Knochenarchitektur oder die Mineralisierung. Diese Ergebnisse von menschlichen Knochenproben entsprechen denen, die bei präklinischen Primaten-Studien gefunden wurden.
Wirksamkeit auf Frakturen nach Behandlungsende
Nach Beendigung der Teriparatid-Behandlung wurden 1262 postmenopausale Frauen aus der Zulassungsstudie in eine post-therapeutische Followup-Studie aufgenommen. Innerhalb von 18 Monaten hatten etwa 50% der Frauen aus jedem früheren Behandlungsarm mit einer im Ermessen ihres Arztes liegenden, zugelassenen Osteoporose-Behandlung begonnen (kein Teriparatid). Allen Frauen wurden 1000 mg Calcium täglich und mindestens 400 IE Vitamin D täglich gegeben.
Während durchschnittlich 18 Monaten nach Abschluss der Teriparatid-Behandlung kam es bei den zuvor mit Teriparatid behandelten Frauen verglichen mit Placebo zu einer signifikanten 40%igen Reduktion des relativen Risikos neuer vertebraler Frakturen. Diese Reduktion des relativen Risikos war bei Frauen mit und ohne Osteoporose-Behandlung ähnlich (41% bzw. 37%). Während des gesamten Beobachtungszeitraums kam es bei Frauen, die zuvor mit Teriparatid behandelt worden waren, im Vergleich zu Placebo zu einer 42%igen Risikoreduktion nicht-vertebraler, osteoporosebedingter Frakturen.
Daten dieser Studien belegen, dass unabhängig von der gewählten Folgebehandlung das Risiko einer Fraktur bei Frauen, die zuvor mit Teriparatid behandelt worden waren, reduziert war.
In einer offenen Studie erhielten 503 postmenopausale Frauen mit schwerer Osteoporose und einer osteoporotischen Fraktur, die in den vorangegangenen 3 Jahren aufgetreten war (83% hatten zuvor eine Osteoporosetherapie erhalten), Teriparatid über einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten. Nach 24 Monaten war die BMD an der Lendenwirbelsäule im Mittel um 10.5% angestiegen, an der Gesamthüfte um 2.6% und am Oberschenkelhals um 3.9%. Vom 18. bis zum 24. Monat betrug der mittlere Anstieg der Knochenmineraldichte an der Lendenwirbelsäule 1.4%, an der Gesamthüfte 1.2% und am Oberschenkelhals 1.6%.
Osteoporose bei Männern
Die Wirksamkeit der einmal täglichen Teriparatid-Gabe wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten, klinischen Studie mit 437 Männern aufgezeigt. Diese Männer hatten entweder eine idiopathische Osteoporose oder eine Osteoporose aufgrund eines primären Hypogonadismus. Alle Patienten erhielten 1000 mg Calcium sowie mindestens 400 IE Vitamin D täglich und wurden bis zu 14 Monate lang behandelt.
In dieser Studie erhöhte Teriparatid bei Männern rasch die Knochenmineraldichte der Lendenwirbel. Dieser Anstieg war früh und signifikant nach nur 3 Monaten und setzte sich während der gesamten Behandlungsdauer fort. Nach einer mittleren Behandlungsdauer von 11 Monaten erhöhte sich im Vergleich zu Placebo die Knochenmineraldichte der Wirbelsäule im Mittel um 5% und die der Hüfte um 1%. Der Anstieg der Knochenmineraldichte war bei Männern mit hypogonadaler oder idiopathischer Osteoporose ähnlich. Die Wirksamkeit von Teriparatid war unabhängig von Alter, Grundrate des Knochenstoffwechsels und Knochenmineraldichte bei Behandlungsbeginn.
Tabelle 3

* p ≤0.001 im Vergleich mit Placebo.
** CI = Konfidenzintervall.
Glukokortikoid-induzierte Osteoporose
Die Wirksamkeit von Teriparatid bei Männern und Frauen, die eine längerfristige systemische Glukokortikoid-Behandlung erhielten (mindestens 5 mg/Tag Prednison oder Äquivalent über mindestens 3 Monate) wurde in der 18-monatigen Anfangsphase einer 36-monatigen randomisierten Doppelblind-Studie mit aktiver Vergleichssubstanz (Alendronat 10 mg/Tag) gezeigt (N= 428). 28% der Patienten hatten vor Studienbeginn eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene Wirbelfrakturen. Alle Patienten erhielten 1000 mg Calcium und 800 IE Vitamin D pro Tag.
An dieser Studie nahmen postmenopausale Frauen (N= 277) und prämenopausale Frauen (N= 67) sowie Männer (N= 83) teil. Die postmenopausalen Frauen hatten vor Behandlungsbeginn ein durchschnittliches Alter von 61 Jahren, einen mittleren BMD T-Score der Lendenwirbelsäule von -2.7 und eine mittlere Tagesdosis von 7.5 mg Prednison-Äquivalent. 34% hatten eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene Wirbelfrakturen. Die prämenopausalen Frauen hatten ein durchschnittliches Alter von 37 Jahren, einen mittleren BMD T-Score der Lendenwirbelsäule von -2,5 und eine mittlere Tagesdosis von 10 mg Prednison-Äquivalent. 9% hatten eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene Wirbelfrakturen. Die Männer hatten ein durchschnittliches Alter von 57 Jahren, einen mittleren BMD T-Score der Lendenwirbelsäule von -2.2 und eine mittlere Tagesdosis von 10 mg Prednison-Äquivalent. 24% hatten eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene Wirbelfrakturen.
69% der Patienten vollendeten die 18-monatige Anfangsphase der Studie. Am Ende der 18monatigen Anfangsphase war die Knochenmineraldichte (BMD) der Lendenwirbelsäule unter Teriparatid signifikant angestiegen (7.2%) verglichen mit Alendronat (3.4%) (p <0,001). Unter Teriparatid fand sich ein BMD-Anstieg an der Gesamthüfte um 3.6%, unter Alendronat um 2.2 % (p <0,01), die BMD des Oberschenkelhalses war unter Teriparatid um 3.7%, unter Alendronat um 2.1% (p <0,05) angestiegen.
Zwischen dem 18. und 24. Monat stieg die BMD unter Teriparatid an der Lendenwirbelsäule um weitere 1,7% an, an der Gesamthüfte um 0,9% und am Oberschenkelhals um weitere 0.4%.
Eine Röntgenuntersuchung der Wirbelsäule nach 36 Monaten, die bei 169 Alendronat und 173 Teriparatid Patienten durchgeführt wurde, zeigte, dass bei 13 Patienten unter Alendronat (7.7%) eine neue vertebrale Fraktur aufgetreten war, im Vergleich zu 3 Patienten unter Teriparatid (1.7%) (p= 0.01). Es war bei 15 von 214 Patienten unter Alendronat (7%) eine nonvertebrale Fraktur aufgetreten, im Vergleich zu 16 von 214 Patienten unter Teriparatid (7.5%) (p= 0.84).
Bei den prämenopausalen Frauen fand sich zwischen Behandlungsbeginn und 18-monatigem-Endpunkt der Studie in der Teriparatid-Gruppe ein signifikant höherer Anstieg der BMD an der Lendenwirbelsäule (4.2% gegenüber -1.9%; p <0.001) und an der Gesamthüfte (3.8% gegenüber 0.9%; p= 0.005) als in der Alendronat-Gruppe. Es wurde jedoch kein signifikanter Einfluss auf die Frakturrate gezeigt.

Pharmakokinetik

Nach subkutaner (s.c.) Injektion besitzt Teriparatid eine absolute Bioverfügbarkeit von 95%. Absorption und Elimination erfolgen rasch. Nach subkutaner Injektion einer 20 µg Dosis überschritt die molare Spitzenkonzentration von Teriparatid kurz den oberen Referenzbereich der endogenen PTH-Konzentration (65 pg/ml [7.0 pM]) für 30 Minuten um das 4- bis 5-fache und sank innerhalb von 3 Stunden auf eine nicht nachweisbare Konzentration. Die mittlere systemische Exposition (endogenes PTH plus Teriparatid) innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden überschritt nicht die Obergrenze der Normalwerte und liegt unterhalb der Spiegel, die bei Patienten mit leichtem Hyperparathyreoidismus gefunden werden.
Teriparatid wird durch hepatische und extra-hepatische Clearance eliminiert (ca. 62 l/Std. bei Frauen und 94 l/Std. bei Männern). Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 1.7 l/kg. Die Halbwertszeit von Teriparatid beträgt nach subkutaner Verabreichung ca. 1 Stunde; dies entspricht der Zeit, die für die Resorption von der Injektionsstelle notwendig ist. Stoffwechsel- oder Ausscheidungsstudien sind mit Teriparatid nicht durchgeführt worden, es wird jedoch angenommen, dass der periphere Stoffwechsel des Parathormons vorwiegend in der Leber und den Nieren stattfindet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Unterschiede in der Pharmakokinetik in Abhängigkeit vom Alter wurden nicht gefunden (Spanne von 31–85 Jahren). Dosisanpassungen aufgrund des Alters sind nicht erforderlich.
Geschlecht
Die systemische Exposition von Teriparatid ist bei Männern etwa 20-30% niedriger als bei Frauen. Allerdings gab es keine geschlechtsspezifischen Unterschiede bezüglich der Sicherheit, Verträglichkeit oder pharmakodynamischen Wirkung. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist nicht erforderlich.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter, mittlerer oder schwerer chronischer Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurden bei Gabe einer Teriparatid-Einzeldosis keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich Pharmakokinetik und Unbedenklichkeit festgestellt.
Allerdings zeigten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl <30 ml/Min.) bei unveränderter Cmax eine Zunahme von AUC und t½ und einen geringeren Anstieg von Serum- und Urincalcium auf Teriparatid. Langzeituntersuchungen zu Wirksamkeit und Unbedenklichkeit wurden bei Patienten mit Serum-Creatinin-Konzentrationen von <177 µmol/l nicht durchgeführt. Untersuchungen bei Dialysepatienten wurden nicht durchgeführt.
Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz (New York Heart Association Class I-III und zusätzlich nachgewiesener kardialer Dysfunktion), die zwei Einzeldosen von 20 µg Teriparatid verabreicht bekamen, wurden keine klinisch relevanten Veränderungen in Bezug auf Pharmakokinetik, Blutdruck, Pulsrate oder andere Sicherheitsparameter festgestellt. Eine Dosisanpassung aufgrund leichter bis mittlerer Herzinsuffizienz ist nicht erforderlich. Daten von Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz sind nicht vorhanden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Präklinische Daten weisen darauf hin, dass Teriparatid hauptsächlich in hepatischen Kupffer-Zellen verstoffwechselt wird. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Erkrankungen, bei denen die Hepatozytenfunktion eingeschränkt ist, eine klinisch signifikante Wirkung auf die systemische Exposition mit Teriparatid besitzen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Präklinische Daten

Karzinogenität
Bei Ratten, die fast lebenslang täglich mit Teriparatid-Injektionen von 5, 30 bzw. 75 µg/kg behandelt wurden, kam es zu einer dosisabhängig stark vermehrten Knochenbildung und erhöhten Inzidenz von Osteosarkomen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Osteosarkome, seltene maligne Knochentumoren bei Ratten, wurden bei männlichen und weiblichen Ratten in allen Dosisgruppen beobachtet. Die Osteosarkome traten bei den Ratten nur in Verbindung mit einer stark vermehrten Knochenbildung auf. Teriparatid erhöhte nicht die Inzidenz irgendwelcher anderen Neoplasien bei Ratten.
Eine zweite Karzinogenitätsstudie ermittelte, dass das Auftreten von Osteosarkomen von der Dosis und der Behandlungsdauer abhängig ist. Skelettreife, weibliche Ratten, die über 6 bzw. 20 Monate tägliche Teriparatid-Dosen von 5 mg/kg erhielten, entwickelten keine Osteosarkome. Dieses Dosierungsniveau ohne beobachtete Auswirkung (noobservedeffect-level [NOEL]) im Sinne von Knochenneoplasien entspricht einer systemischen Exposition, die dreimal höher ist als die bei postmenopausalen Frauen und bei Männern, denen eine auf der Basis der AUC ermittelte Dosis von 20 µg (ca. 0.3 µg/kg) verabreicht wird.
Zwar ist die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen nicht bekannt, es wurden jedoch weder während der klinischen Studien noch während des auf die Behandlung folgenden Beobachtungszeitraums Osteosarkome beobachtet. Auch bei ovarektomierten Affen, die 18 Monate oder während eines 3-jährigen Folgezeitraums nach Therapierende beobachtet wurden, wurden keine Knochentumoren beobachtet. Eine chronische Erhöhung der PTH-Blutspiegel, wie sie klinisch beim primären oder sekundären Hyperparathyreoidismus auftritt, ist nicht mit einem erhöhten Osteosarkom-Risiko assoziiert.
Tierstudien haben gezeigt, dass ein stark reduzierter hepatischer Blutfluss die Zufuhr von PTH in das Hauptabbausystem und dementsprechend auch die Ausscheidung von PTH (1-84) vermindert. Invitro-Studien haben gezeigt, dass leberspezifische phagozytäre Zellen hoher Kapazität in den hepatischen sinusoiden Kapillaren das Hauptabbausystem darstellen. Diese hepatischen Kupffer-Zellen, und nicht die Hepatozyten, fragmentieren PTH (1-34) und PTH (1-84). Die Fragmente werden anschliessend über die Niere aus dem Blutkreislauf eliminiert.
Teratogenität
Teriparatid zeigte keine teratogenen Effekte bei Ratten, Mäusen oder Kaninchen. Bei trächtigen Kaninchen kam es bei Dosen >3 µg/kg zu embryonaler bzw. fetaler Mortalität, die sich auf den Anstieg der Blutcalciumwerte zurückführen liess. Teriparatid beeinträchtigte in Dosen bis zu 300 µg/kg nicht die Fruchtbarkeit männlicher oder weiblicher Ratten.
Mutagenität
Teriparatid erwies sich in keinem der folgenden Testsysteme als genotoxisch: Ames-Test für bakterielle Mutagenese mit oder ohne metabolische Aktivierung, Mauslymphom-Assay für Mammazell-Mutationen, Chromosomenaberrations-Assay in Ovarzellen des chinesischen Hamsters sowie der Invivo-Mikronukleus-Test an Mäusen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Chemische und physikalische inuse Stabilität wurde für 28 Tage bei 2-8 °C gezeigt. Nach der ersten Injektion kann Sondelbay maximal 28 Tage bei den oben genannten Temperaturen gelagert werden. Andere inuse Lagerungszeiten- und Bedingungen liegen in der Verantwortung des Anwenders.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern, nicht einfrieren. Das Arzneimittel darf nicht verwendet werden, wenn es gefroren war. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Der Fertiginjektor muss unmittelbar nach Gebrauch wieder in den Kühlschrank zurückgelegt werden, mit aufgesetzter Schutzkappe um die Patrone vor physischer Beschädigung und vor Licht zu schützen. Bewahren Sie den Fertiginjektor nicht mit angebrachter Nadel auf.
Sondelbay kann maximal 3 Tage bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) gelagert werden, wenn keine Kühlung verfügbar ist. Danach muss der Fertiginjektor wieder in den Kühlschrank gelegt und innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Injektion aufgebraucht werden.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Sondelbay wird in einem Fertiginjektor geliefert. Jeder Fertiginjektor darf nur von einem Patienten verwendet werden. Für jede Injektion muss eine neue sterile Nadel verwendet werden. Jede Sondelbay-Packung enthält eine Bedienungsanleitung, in der die Verwendung des Fertiginjektors vollständig beschrieben wird. Mit dem Produkt werden keine Nadeln geliefert. Das Gerät kann mit Fertiginjektornadeln (31G oder 32G; 4 mm, 5 mm oder 8 mm) verwendet werden.
Das Datum der ersten Injektion sollte auf den Umkarton und / oder den Fertiginjektor von Sondelbay geschrieben werden.
Der Fertiginjektor darf nicht angewendet werden, wenn die Lösung trüb oder gefärbt ist oder Partikel enthält.

Zulassungsnummer

68534 (Swissmedic).

Packungen

Fertiginjektor mit 2.4 ml Injektionslösung: 1 [B]
Art und Inhalt des Behältnisses
2.4 ml Lösung in einer Patrone aus silikonisiertem Typ I-Glas mit einem Kolben aus Brombutylkautschuk, Scheibendichtung (mit Brombutyl ausgekleidete Aluminiumdichtungen), zusammengefügt zu einem Fertiginjektor. Nadeln sind nicht in der Packung enthalten.

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

August 2022