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Fachinformation zu Sondelbay®:Accord Healthcare AG
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Präklinische Daten

Karzinogenität
Bei Ratten, die fast lebenslang täglich mit Teriparatid-Injektionen von 5, 30 bzw. 75 µg/kg behandelt wurden, kam es zu einer dosisabhängig stark vermehrten Knochenbildung und erhöhten Inzidenz von Osteosarkomen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Osteosarkome, seltene maligne Knochentumoren bei Ratten, wurden bei männlichen und weiblichen Ratten in allen Dosisgruppen beobachtet. Die Osteosarkome traten bei den Ratten nur in Verbindung mit einer stark vermehrten Knochenbildung auf. Teriparatid erhöhte nicht die Inzidenz irgendwelcher anderen Neoplasien bei Ratten.
Eine zweite Karzinogenitätsstudie ermittelte, dass das Auftreten von Osteosarkomen von der Dosis und der Behandlungsdauer abhängig ist. Skelettreife, weibliche Ratten, die über 6 bzw. 20 Monate tägliche Teriparatid-Dosen von 5 mg/kg erhielten, entwickelten keine Osteosarkome. Dieses Dosierungsniveau ohne beobachtete Auswirkung (noobservedeffect-level [NOEL]) im Sinne von Knochenneoplasien entspricht einer systemischen Exposition, die dreimal höher ist als die bei postmenopausalen Frauen und bei Männern, denen eine auf der Basis der AUC ermittelte Dosis von 20 µg (ca. 0.3 µg/kg) verabreicht wird.
Zwar ist die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen nicht bekannt, es wurden jedoch weder während der klinischen Studien noch während des auf die Behandlung folgenden Beobachtungszeitraums Osteosarkome beobachtet. Auch bei ovarektomierten Affen, die 18 Monate oder während eines 3-jährigen Folgezeitraums nach Therapierende beobachtet wurden, wurden keine Knochentumoren beobachtet. Eine chronische Erhöhung der PTH-Blutspiegel, wie sie klinisch beim primären oder sekundären Hyperparathyreoidismus auftritt, ist nicht mit einem erhöhten Osteosarkom-Risiko assoziiert.
Tierstudien haben gezeigt, dass ein stark reduzierter hepatischer Blutfluss die Zufuhr von PTH in das Hauptabbausystem und dementsprechend auch die Ausscheidung von PTH (1-84) vermindert. Invitro-Studien haben gezeigt, dass leberspezifische phagozytäre Zellen hoher Kapazität in den hepatischen sinusoiden Kapillaren das Hauptabbausystem darstellen. Diese hepatischen Kupffer-Zellen, und nicht die Hepatozyten, fragmentieren PTH (1-34) und PTH (1-84). Die Fragmente werden anschliessend über die Niere aus dem Blutkreislauf eliminiert.
Teratogenität
Teriparatid zeigte keine teratogenen Effekte bei Ratten, Mäusen oder Kaninchen. Bei trächtigen Kaninchen kam es bei Dosen >3 µg/kg zu embryonaler bzw. fetaler Mortalität, die sich auf den Anstieg der Blutcalciumwerte zurückführen liess. Teriparatid beeinträchtigte in Dosen bis zu 300 µg/kg nicht die Fruchtbarkeit männlicher oder weiblicher Ratten.
Mutagenität
Teriparatid erwies sich in keinem der folgenden Testsysteme als genotoxisch: Ames-Test für bakterielle Mutagenese mit oder ohne metabolische Aktivierung, Mauslymphom-Assay für Mammazell-Mutationen, Chromosomenaberrations-Assay in Ovarzellen des chinesischen Hamsters sowie der Invivo-Mikronukleus-Test an Mäusen.

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