Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Tremelimumab wurde für Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab und platinbasierter Chemotherapie und für Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab untersucht.
Die Pharmakokinetik von Tremelimumab wurde bei Patienten mit soliden Tumoren bei Dosierungen von 75 mg bis 750 mg oder 10 mg/kg intravenös alle 4 oder 12 Wochen als Monotherapie oder einer einzelnen Aufsättigungsdosis von 300 mg untersucht. Die PK-Exposition erhöhte sich dosisproportional (lineare PK) bei Dosen ≥75 mg. Der Steady State wurde nach etwa 12 Wochen (nach drei Dosen von 1 bis 10 mg/kg Tremelimumab Q4W) erreicht. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten, die Tremelimumab als Monotherapie oder in Kombination mit Durvalumab mit oder ohne Chemotherapie im Dosisbereich von ≥75 mg (bzw. 1 mg/kg) alle 3 oder 4 Wochen erhielten, lag der geometrische Mittelwert des Verteilungsvolumens im Steady State (Vss) bei 5,97 l. Die Clearance (CL) von Tremelimumab verringerte sich mit der Zeit in Kombination mit Durvalumab und Chemotherapie und erreichte am Tag 365 einen geometrischen Mittelwert der Clearance im Steady State (CLss) von 0,202 l/Tag. Die Abnahme der CLss wurde als klinisch nicht relevant eingestuft. Der geometrische Mittelwert (VK%) der terminalen Halbwertszeit betrug etwa 20,4 (34,7) Tage. Es bestand kein klinisch relevanter Unterschied zwischen der PK von Tremelimumab als Monotherapie, der Kombination mit Durvalumab und der Kombination mit Durvalumab und Chemotherapie.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Parameter Alter (18–87 Jahre), Körpergewicht (34–149 kg), Geschlecht, positiver Anti-Drug-Antikörper-(ADA-)Status, Albuminwerte, LDH-Werte, Tumortyp, ethnische Zugehörigkeit, leicht eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CrCL) 60 bis 89 ml/min), mässig eingeschränkte Nierenfunktion (CrCL 30 bis 59 ml/min), leicht eingeschränkte Leberfunktion (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert), mässig eingeschränkten Leberfunktion (Bilirubin > 1,5 bis 3 x ULN und beliebiger AST-Wert) oder ECOG/WHO-Status hatten keinen klinisch signifikanten Effekt auf die PK von Tremelimumab.,
Die Auswirkung einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (CrCL 15 bis 29 ml/min) oder stark eingeschränkten Leberfunktion (Bilirubin > 3,0 x ULN und beliebiger AST-Wert) auf die PK von Tremelimumab ist unbekannt.
Kinder und Jugendliche
Die PK von Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab wurde in einer Studie mit 50 pädiatrischen Patienten (von denen 42 in den popPK-Datensatz inkludiert wurden) mit einem Altersbereich von 1 bis 17 Jahren untersucht (Studie D419EC00001). Die Patienten erhielten Tremelimumab 1 mg/kg entweder in Kombination mit Durvalumab 20 mg/kg oder in Kombination mit Durvalumab 30 mg/kg alle 4 Wochen für 4 Zyklen, gefolgt von Durvalumab als Monotherapie alle 4 Wochen. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse war die systemische Exposition gegenüber Tremelimumab bei pädiatrischen Patienten ≥35 kg, die Tremelimumab 1 mg/kg alle 4 Wochen erhielten, vergleichbar mit der Exposition bei Erwachsenen, die Tremelimumab 1 mg/kg alle 4 Wochen erhielten, während bei pädiatrischen Patienten < 35 kg die Exposition (AUC0-inf) um 45% niedriger als bei Erwachsenen war.