ZusammensetzungWirkstoffe
Etranacogen Dezaparvovec ist ein Gentherapeutikum, das einen nicht replizierenden, rekombinanten Vektor auf der Basis des Adeno-assoziierten Virus Serotyp 5 (AAV5) verwendet, der eine kodon-optimierte kodierende DNA-Sequenz für die menschliche Gerinnungsfaktor-IX-Variante R338L (hFIXco-Padua) unter der Kontrolle eines leberspezifischen Promotors (LP1) enthält.
Etranacogen Dezaparvovec wird unter Verwendung der Baculovirus-Rekombinationstechnologie hergestellt.
Enthält gentechnisch veränderten, vom Adeno-assoziierten Virus Serotyp 5 (AAV5) abgeleiteten Vektor.
Hilfsstoffe
Saccharose, Polysorbat-20, Kaliumchlorid, Kaliumdihydrogenphosphat (weniger als 1 mmol bzw. 39 mg Kalium pro Durchstechflasche), Natriumchlorid, Dinatriumhydrogenphosphat (entsprechend ≤1,53 mmol bzw. 35,2 mg Natrium pro Durchstechflasche), Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro EinheitKonzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Etranacogen Dezaparvovec ist eine klare, farblose Lösung.
Nach der Verdünnung sollte Etranacogen Dezaparvovec als klare, farblose Lösung vorliegen.
Ein Milliliter Etranacogen Dezaparvovec enthält eine nominale Konzentration von 1 × 1013 Genomkopien (gc).
Eine Durchstechflasche enthält ein extrahierbares Volumen von mindestens 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Die Gesamtzahl der Durchstechflaschen in jeder Packung entspricht dem Dosierungsbedarf für den betreffenden Patienten, abhängig vom Körpergewicht des Patienten (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Packungen" ).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenEtranacogen Dezaparvovec ist ein Gentherapeutikum auf Basis eines vom Adeno-assoziierten Virus abgeleiteten Vektors und ist indiziert zur Behandlung von männlichen Erwachsenen mit schwerer/mittelschwerer Hämophilie B (angeborener Faktor-IX-Mangel) und vorbestehendem Titer an neutralisierenden Antikörpern gegen den Adeno-assoziierten viralen Vektor Serotyp 5 (AAV5) von unter 1:900, um die Häufigkeit von Blutungsepisoden und die Notwendigkeit einer Faktor-IX-Substitution zu reduzieren, und zwar in Fällen, in denen:
derzeit eine prophylaktische Faktor-IX-Therapie eingesetzt wird, oder
eine lebensbedrohliche Blutung besteht oder anamnestisch bekannt ist oder wiederholte schwere Spontanblutungen auftreten.
Dosierung/AnwendungEtranacogen Dezaparvovec muss in einem klinischen Behandlungszentrum von einer medizinischen Fachperson mit Erfahrung in der Behandlung der Hämophilie B verschrieben und verabreicht werden.
Auswahl der Patienten
Zur Bestimmung geeigneter Patienten muss vor der Behandlung eine entsprechende Abklärung erfolgen. Diese umfasst folgende Untersuchungen:
-Vorbestehender Titer an neutralisierenden Antikörpern gegen den Adeno-assoziierten viralen-Vektor Serotyp 5 (AAV5) (siehe Abschnitte "Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten" , "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Klinische Wirksamkeit" ). Zu verwenden ist ein entsprechend validierter Assay auf neutralisierende Antikörper gegen AAV5.
-Vorliegen von Faktor-IX-Hemmkörpern.
Im Falle eines positiven Testergebnisses auf Hemmkörper gegen humanen Faktor IX sollte innerhalb von etwa zwei Wochen ein erneuter Test durchgeführt werden. Wenn sowohl der erste Test als auch der Wiederholungstest positiv ausfallen, sollte der Patient kein Etranacogen Dezaparvovec erhalten.
-Lebergesundheit:
-Enzymtests (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], alkalische Phosphatase [ALP] und Gesamtbilirubin). Es wird empfohlen, den ALT-Test mindestens einmal vor der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec zu wiederholen, um den ALT-Ausgangswert des Patienten zu bestimmen.
-Ultraschalluntersuchung und Elastographie der Leber.
Bei radiologischen Auffälligkeiten an der Leber und/oder bei anhaltenden Erhöhungen der Leberenzyme wird empfohlen, einen Hepatologen zu konsultieren, um die Eignung für die Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec abzuklären (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung
Nur zur einmaligen intravenösen Infusion.
Etranacogen Dezaparvovec wird als Einzeldosis von 2 × 1013 Genomkopien (gc) pro Kilogramm (kg) Körpergewicht (KG) bzw. 2,0 ml/kg KG verabreicht in Form einer intravenösen Infusion nach Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung (isotonische Kochsalzlösung) (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Hinweise für die Handhabung" ).
Die Berechnung wird folgendermassen durchgeführt:
Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis (in ml) = Körpergewicht des Patienten (in Kilogramm) × 2
Das für die Dosisberechnung herangezogene Körpergewicht des Patienten sollte auf das nächste volle Kilogramm gerundet werden.
Beispiele:
-Bei einem Körpergewicht zwischen 72,1 kg und 72,4 kg wird auf 72 kg abgerundet.
-Bei einem Körpergewicht zwischen 72,5 kg und 72,9 kg wird auf 73 kg aufgerundet.
Etranacogen Dezaparvovec kann nur einmal verabreicht werden.
Überwachung nach der Verabreichung
Nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec ist eine laufende Überwachung erforderlich. Diese umfasst folgende Untersuchungen:
-Bestimmung der Leberenzyme zur Kontrolle auf erhöhte Werte, die auf eine immunvermittelte Hepatotoxizität hinweisen können (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Kontrollieren Sie die ALT-Werte nach der Anwendung von Etranacogen Dezaparvovec mindestens 3 Monate lang wöchentlich (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Nach 3 Monaten wird empfohlen, die ALT-Werte im ersten Jahr nach der Behandlung alle 3 Monate und im zweiten Jahr nach der Behandlung alle 6 Monate zu testen, danach in jährlichen Abständen während mindestens 5 Jahren im Rahmen einer routinemässigen Beurteilung der Leberfunktion.
-Faktor-IX-Aktivität (z.B. wöchentlich über mindestens 3 Monate) (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
-Kontrollieren Sie bei den Patienten regelmässig die Faktor-IX-Aktivität, insbesondere, wenn exogener Faktor IX verabreicht wird.
-Die Verwendung unterschiedlicher Assay-Reagenzien kann sich auf die Testergebnisse auswirken. Daher sollten bei der Überwachung der Patienten über einen längeren Zeitraum stets derselbe Assay und dieselben Reagenzien verwendet werden.
-Die Anwendung von exogenen Faktor-IX-Konzentraten vor und nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec kann die Bestimmung der endogenen, von Etranacogen Dezaparvovec abgeleiteten Faktor-IX-Aktivität beeinträchtigen.
-Führen Sie bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für ein hepatozelluläres Karzinom regelmässig Alpha-Fetoprotein-(AFP-)Tests und Ultraschalluntersuchungen des Abdomens (z.B. jährlich) durch (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
-Überwachen Sie die Patienten auf Hemmkörper gegen humanen Faktor IX. Tests nach der Verabreichung sollten durchgeführt werden, wenn die Faktor-IX-Aktivität im Plasma nicht erreicht wird, abnimmt oder wenn eine Blutung nicht unter Kontrolle ist oder erneut auftritt.
Kortikosteroid-Schema
Nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec kommt es zu einer Immunantwort auf Kapsidproteine des Adeno-assoziierten viralen Vektors Serotyp 5 (AAV5) (siehe Abschnitt "Nebenwirkungen" ). Dies kann zu einem Anstieg der Lebertransaminasen (Transaminitis) führen (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ). Im Falle von über die Normgrenze hinaus oder auf das Doppelte des jeweiligen Ausgangswertes erhöhten ALT-Spiegeln innerhalb der ersten 3 Monate nach der Verabreichung sollte eine Kortikosteroidbehandlung erwogen werden, um die Immunantwort zu dämpfen, z.B. beginnend mit oralem Prednisolon oder Prednison in einer Dosierung von 60 mg/Tag (siehe unten). Mit dem Ausschleichen des Kortikosteroids wird begonnen, sobald die ALT-Werte unter der oberen Normgrenze liegen.
Tabelle 1: Empfohlene Prednisolon-Behandlung, angewendet in klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec:
Zeitlicher Verlauf $Prednisolon, orale Dosis (mg/Tag)
Woche 1 60
Woche 2 40
Woche 3 30
Woche 4 30
Erhaltungsdosis, bis der ALT-Wert auf das Ausgangsniveau 20
zurückkehrt
Ausschleichen der Dosis nach Erreichen des Ausgangsniveaus Reduzierung der täglichen Dosis um 5
mg/Woche
$ Es können auch zu Prednisolon gleichwertige Arzneimittel verwendet werden. Im Falle eines Versagens der Prednisolon-Behandlung oder bei bestehender Kontraindikation kann auch ein kombiniertes immunsuppressives Regime oder die Anwendung anderer Präparate in Betracht gezogen werden.
Beendigung der kontinuierlichen Routine-Prophylaxe mit exogenem humanem Faktor IX
Es kann mehrere Wochen dauern, bis sich nach der Etranacogen-Dezaparvovec-Infusion eine verbesserte Blutungskontrolle zeigt (siehe Abschnitte "Pharmakokinetik" und "Klinische Wirksamkeit" ). Daher kann in den ersten Wochen nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec eine fortgesetzte hämostatische Unterstützung mit exogenem humanem Faktor IX erforderlich sein, um eine ausreichende Abdeckung mit Faktor IX für die erste Zeit nach der Behandlung zu gewährleisten. Um das Ansprechen des Patienten auf Etranacogen Dezaparvovec zu beobachten, wird nach der Verabreichung eine Überwachung der Faktor-IX-Aktivität (beispielsweise wöchentlich über mindestens 3 Monate) empfohlen.
Vorsichtsmassnahmen bei der Handhabung oder Verabreichung des Arzneimittels
Dieses Arzneimittel enthält gentechnisch veränderte Organismen. Bei der Vorbereitung oder Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec sollte persönliche Schutzausrüstung, einschliesslich Handschuhe, Schutzbrille, Schutzkleidung und Masken, getragen werden (siehe Abschnitt "Hinweise für die Handhabung" ).
Hinweise zur Zubereitung und Handhabung, zu den Massnahmen im Falle eines versehentlichen Kontakts und zur Entsorgung des Arzneimittels, siehe Abschnitt "Hinweise für die Handhabung" .
Spezielle Patientengruppen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec wurde bei Patienten mit fortgeschrittener Leberfunktionsstörung, einschliesslich Zirrhose, fortgeschrittener Leberfibrose (beispielsweise mit Hinweis auf oder entsprechend einer Erkrankung im METAVIR-Stadium [Meta-Analyse histologischer Daten bei viraler Hepatitis] 3 oder einem Leber-Elastographie-Wert (FibroScan) von ≥9 kPa) oder unkontrollierter Hepatitis B und C, nicht untersucht (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie wiesen 8 der 54 Patienten eine Nierenfunktionsstörung auf. Sieben Patienten hatten eine leichte und 1 Patient eine mittelschwere Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ). Alle 8 Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sprachen auf die Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec an.
Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
Ältere Patienten
In den klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec waren 6 ältere Patienten mit Hämophilie B eingeschlossen, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie zwischen 68 und 75 Jahre alt waren. Bei diesen Patienten wurden keine relevanten Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec im Vergleich zu Patienten der Altersgruppe von 18 bis 65 Jahre beobachtet; es wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec wurden bei Kindern unter 18 Jahren nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
Vorbestehende neutralisierende Antikörper gegen den Adeno-assoziierten viralen Vektor Serotyp 5 (AAV5)
In den klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec sprachen Patienten auf die Behandlung an, die bei Studienbeginn auf Grundlage des in den klinischen Studien verwendeten Assays einen Titer an vorbestehenden neutralisierenden Antikörpern gegen AAV5 von bis zu 1:678 (entspricht einem Titer von 1:898 im validierten Assay auf neutralisierende AAV5-Antikörper mit erweitertem Messbereich) aufwiesen (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ).
Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec bei Patienten mit Titern an vorbestehenden neutralisierenden AAV5-Antikörpern von über 1:678, basierend auf dem in den klinischen Studien verwendeten Assay (entsprechend einem Titer von 1:898 im validierten Test auf neutralisierende AAV5-Antikörper mit erweitertem Messbereich), wurden nicht untersucht. Bei einem Patienten, der im Screening einen Titer von 1:3212 an vorbestehenden neutralisierenden AAV5-Antikörpern aufwies (unter Verwendung des Assays für die klinischen Studien), wurde kein Ansprechen auf die Behandlung beobachtet.
Art der Anwendung
Zur intravenösen Anwendung.
Etranacogen Dezaparvovec wird als intravenöse Einzelinfusion nach Verdünnung der erforderlichen Dosis mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung verabreicht:
-Bei Patienten < 120 kg Körpergewicht sollte die Gesamtdosis von Etranacogen Dezaparvovec mit 500 ml 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung im Infusionsbeutel verdünnt werden.
-Bei Patienten ≥120 kg Körpergewicht sollte die Gesamtdosis von Etranacogen Dezaparvovec mit zwei Infusionsbeuteln zu je 500 ml 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung verdünnt werden; dazu wird die Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis gleichmässig auf die beiden 500-ml-Infusionsbeutel aufgeteilt.
Das verdünnte Produkt sollte mit einer konstanten Infusionsrate von 500 ml/Stunde (8 ml/min) verabreicht werden.
Etranacogen Dezaparvovec darf nicht als intravenöse Push- bzw. Bolus-Injektion verabreicht werden.
-Im Falle einer Infusionsreaktion während der Verabreichung sollte die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt oder die Infusion gestoppt werden, um die Verträglichkeit für den Patienten sicherzustellen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Wenn die Infusion gestoppt wird, kann sie mit einer langsameren Geschwindigkeit wieder aufgenommen werden, sobald die Infusionsreaktion abgeklungen ist.
-Wenn die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion gestoppt und wieder aufgenommen werden muss, sollte die Etranacogen-Dezaparvovec-Lösung innerhalb der Haltbarkeitsdauer der verdünnten Etranacogen Dezaparvovec-Lösung infundiert werden, d.h. innerhalb von 24 Stunden nach Zubereitung der Dosis (siehe Abschnitt "Haltbarkeit nach Anbruch" ).
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt "Hinweise für die Handhabung" .
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt "Zusammensetzung" genannten sonstigen Bestandteile.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenInfusionsreaktionen
Infusionsreaktionen, einschliesslich Überempfindlichkeitsreaktionen, sind möglich (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
Die Patienten sollten während der gesamten Infusionsdauer und mindestens 3 Stunden nach Beendigung der Infusion engmaschig auf Infusionsreaktionen überwacht werden.
Die im Abschnitt "Dosierung/Anwendung" empfohlene Infusionsgeschwindigkeit sollte genau eingehalten werden, um die Verträglichkeit für den Patienten zu gewährleisten.
Bei Verdacht auf eine Infusionsreaktion (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ) muss die Infusion verlangsamt oder gestoppt werden. Nach klinischem Ermessen kann eine zusätzliche Behandlung mit z.B. einem Kortikosteroid oder Antihistaminikum zur Behandlung einer Infusionsreaktion in Betracht gezogen werden.
Hepatotoxizität
Die intravenöse Verabreichung eines auf die Leber ausgerichteten Adeno-assoziierten viralen (AAV-) Vektors kann möglicherweise zu einem Anstieg der Lebertransaminasen (Transaminitis) führen. Es wird angenommen, dass die Transaminitis, insbesondere wenn sie in den ersten 3 Monaten nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec beobachtet wird, aufgrund einer immunvermittelten Schädigung der transduzierten Hepatozyten auftritt und die therapeutische Wirksamkeit der AAV-Vektor-basierten Gentherapie herabsetzen kann.
Um das Risiko einer möglichen Hepatotoxizität zu mindern, sollten die Transaminasen engmaschig überwacht werden, z.B. einmal pro Woche für mindestens 3 Monate nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec. Bei einem Anstieg des Alanin-Aminotransferase-(ALT-)Wertes über die obere Normgrenze oder bei einer Verdoppelung gegenüber dem ALT-Ausgangsniveau des Patienten, sollte eine Kortikosteroidbehandlung mit anschliessendem Ausschleichen erwogen werden (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ), zusammen mit Untersuchungen der Aktivität des humanen Faktors IX.
Um die Interpretation der Testergebnisse im Fall eines ALT-Anstiegs zu erleichtern, sollte die Überwachung der ALT von einer Bestimmung der AST und Kreatinphosphokinase (CPK) begleitet werden, um andere Ursachen für eine ALT-Erhöhung auszuschliessen (einschliesslich potenziell hepatotoxische Arzneimittel oder Wirkstoffe, Alkoholkonsum oder anstrengende körperliche Betätigung). Eine erneute Bestimmung der ALT-Werte innerhalb von 24 bis 48 Stunden sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden.
In klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec wurden vorübergehende asymptomatische und überwiegend leichte Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet, am häufigsten in den ersten 3 Monaten nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec. Diese Transaminasenerhöhungen gingen entweder spontan oder unter Behandlung mit einem Kortikosteroid mit anschliessendem Ausschleichen nach einem Zeitraum von bis zu mehreren Wochen auf normale Werte zurück (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
Es wird eine regelmässige Überwachung der Transaminasen bei allen Patienten empfohlen, bei denen sich Leberenzymerhöhungen entwickelt haben, bis die Leberenzymwerte auf das Ausgangsniveau zurückgekehrt sind.
Aufgrund des Risikos eines möglichen Verlusts oder einer Abnahme der Wirksamkeit und schwerwiegenderer Leberreaktionen wird empfohlen, mit Hemgenix behandelte Patienten anzuweisen, die gleichzeitige Anwendung hepatotoxischer Arzneimittel oder potenziell hepatotoxischer Mittel (einschliesslich potenziell hepatotoxischer pflanzlicher Präparate, Nahrungsergänzungsmittel und Alkohol) nach Möglichkeit zu vermeiden.
Faktor IX-Assays
Die Ergebnisse der Faktor-IX-Aktivitätsbestimmung sind im Vergleich zum Einstufengerinnungsassay (OSA) niedriger, wenn sie mit einem chromogenen Substratassay (CSA) gemessen werden.
In klinischen Studien ergab die mit CSA gemessene Faktor-IX-Aktivität nach der Verabreichung von Hemgenix niedrigere Werte mit einem mittleren CSA-zu-OSA-Faktor-IX-Aktivitätsverhältnis von 0,408 bis 0,547.
Risiko thromboembolischer Ereignisse
Patienten mit Hämophilie B haben aufgrund einer angeborenen Störung in der Gerinnungskaskade im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein geringeres Risiko für thromboembolische Ereignisse (z.B. pulmonale Thromboembolie oder tiefe Venenthrombose). Die Verbesserung der Symptome der Hämophilie B durch die Beseitigung des Faktor-IX-Aktivitätsmangels kann Patienten dem potenziellen Risiko einer Thromboembolie aussetzen, wie sie in der nicht- hämophilen Allgemeinbevölkerung
beobachtet wird.
Bei Patienten mit Hämophilie B mit vorbestehenden Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse, wie kardiovaskuläre oder kardiometabolische Erkrankungen in der Vorgeschichte, Arteriosklerose, Hypertonie, Diabetes, fortgeschrittenes Alter, kann das potenzielle Thromboserisiko höher sein.
Immunvermittelte Vektorkapsid-Neutralisierung des Adeno-assoziierten viralen Vektors Serotyp 5 (AAV5)
Bei AAV-Vektor-basierten Gentherapien können bereits vorhandene neutralisierende AAV-Antikörper die Transgenexpression in der gewünschten therapeutischen Grössenordnung erschweren.
In den klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec zeigte die Patientensubgruppe mit nachweisbaren, vorbestehenden neutralisierenden AAV5-Antikörpern bis zu einem Titer von 1:678 (entspricht einem Titer von 1:898 im validierten Assay auf neutralisierende AAV5-Antikörper mit erweitertem Messbereich) die mittleren Faktor-IX-Aktivitätsspiegel im gleichen Bereich, aber numerisch niedriger im Vergleich zu denen der Patientensubgruppe ohne nachweisbare vorbestehende neutralisierende AAV5-Antikörper. Allerdings zeigten beide Patientengruppen mit und ohne nachweisbare vorbestehende neutralisierende AAV5-Antikörper einen verbesserten hämostatischen Schutz im Vergleich zur Standard-Faktor-IX-Prophylaxe (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ).
Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec den Titer an bereits vorhandenen neutralisierenden AAV5-Antikörpern bei den Patienten zu bestimmen. Bei einem Patienten mit einem vorbestehenden Titer an neutralisierenden AAV5-Antikörpern von 1:3212 (im Assay der klinischen Studien) wurde keine Faktor-IX-Expression beobachtet, und die Prophylaxe mit exogenem Faktor IX musste wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ).
Hepatozelluläre Karzinogenität
Etranacogen Dezaparvovec besteht aus einem nicht replizierenden AAV5-Vektor, dessen DNA nachweislich weitgehend in episomaler Form verbleibt; zufällige Ereignisse einer Integration in die menschliche DNA sind nur wenige dokumentiert. Eine Vektorintegration in das menschliche Genom ist zwar selten, kann aber unter Umständen in einer Insertionsmutagenese resultieren und so zu einer Malignombildung beitragen.
In präklinischen oder klinischen Studien wurde bisher keine Etranacogen-Dezaparvovec-assoziierte klonale Expansion oder Karzinogenität beobachtet (siehe Abschnitte "Präklinische Daten" und "Klinische Wirksamkeit" ).
Es wird empfohlen, Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für ein hepatozelluläres Karzinom (z.B. Leberzirrhose, fortgeschrittene Leberfibrose, Hepatitis-C- oder Hepatitis-B-Erkrankung, nichtalkoholische Fettlebererkrankung) in den 5 Jahren nach der Verabreichung regelmässig Ultraschalluntersuchungen des Abdomens zu unterziehen und regelmässig (z.B. jährlich) auf erhöhte Alpha-Fetoprotein-(AFP-)Werte zu kontrollieren (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
Ausscheidung
Vorübergehend kommt es bei mit Etranacogen Dezaparvovec behandelten Patienten zur Ausscheidung von Etranacogen-Dezaparvovec-Vektor-DNA (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ) in Blut und Sperma. Aufgrund der nicht infektiösen und nicht replizierenden Beschaffenheit der ausgeschiedenen Vektor-DNA-Fragmente werden das Risiko schädlicher Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit bei versehentlichem Kontakt und die Risiken für die Umwelt als vernachlässigbar eingeschätzt.
Die Patienten müssen angewiesen werden, für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten nach der Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
Blut-, Organ-, Gewebe- und Zellspende
Mit Etranacogen Dezaparvovec behandelte Patienten sollten kein Blut und keine Organe sowie keine Gewebe und Zellen zur Transplantation spenden, um das Risiko einer Exposition von Nichtzielpersonen zu minimieren.
Das Pflegepersonal sollte über die ordnungsgemässe Handhabung von Abfällen instruiert werden, die bei der Anwendung von Etranacogen Dezaparvovec durch kontaminiertes medizinisches Hilfsmaterial anfallen (siehe Abschnitt "Hinweise für die Handhabung" ).
Natrium- und Kaliumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält ≤1,53 mmol (35,2 mg) Natrium pro Durchstechflasche. Das entspricht 1,8 % der von der WHO empfohlenen täglichen Zufuhr für Erwachsene von 2 g.
Das Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu "kaliumfrei" .
InteraktionenEs wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
Schwangerschaft, StillzeitZur Anwendung von Etranacogen Dezaparvovec bei Frauen liegen keine Daten vor.
Fertilität
Es wurden keine klinischen Studien zur Beurteilung der Wirkungen von Etranacogen Dezaparvovec hinsichtlich einer Beeinträchtigung der menschlichen Fertilität durchgeführt.
Die Auswirkungen auf die männliche Fertilität wurden in Tierstudien an Mäusen untersucht. Es wurden keine ungünstigen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEtranacogen Dezaparvovec hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Einige der im Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" genannten Effekte können jedoch die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, vorübergehend beeinträchtigen.
Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien im Zusammenhang mit Etranacogen Dezaparvovec waren Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) (10/57 Patienten [17,5 %]), Kopfschmerzen (9/57 Patienten [15,8 %]), grippeähnliche Erkrankung (8/57 Patienten [14 %]) und erhöhte Aspartat-Aminotransferase-(AST-)Werte (5/57 Patienten [8,8 %]). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden nicht gemeldet.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die folgende Tabelle fasst die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) aus klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec zusammen. Die Nebenwirkungen werden nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC), PT-Ebene (bevorzugte Begriffe) und Häufigkeit pro Patient klassifiziert. Die festgestellten UAWs bei insgesamt N = 57 Patienten, die mit Etranacogen Dezaparvovec behandelt wurden (n = 3 Patienten aus einer klinischen Phase-IIb-Studie und n = 54 Patienten aus einer Phase-III-Studie), werden gemäss der folgenden Konvention für die Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) aus klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec
MedDRA-Systemorgankl Unerwünschte Wirkung (Bevorzugter Anzahl Patienten (%) Häufigkeit pro
asse (SOC) Begriff) Patient
Erkrankungen des Kopfschmerzen 9 (15,8 %) Sehr häufig
Nervensystems
Schwindelgefühl 2 (3,5 %) Häufig
Erkrankungen des Übelkeit 4 (7,0 %) Häufig
Gastrointestinaltrak
ts
Allgemeine Erkrankun Grippeähnliche Erkrankung 8 (14,0 %) Sehr häufig
gen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Unwohlsein 2 (3,5 %) Häufig
Ermüdung 4 (7,0 %) Häufig
Untersuchungen Alanin-Aminotransferase erhöht 10 (17,5 %) Sehr häufig
Aspartat-Aminotransf 5 (8,8 %) Häufig
erase erhöht
Kreatinphosphokinase 4 (7,0 %) Häufig
im Blut erhöht
Bilirubin im Blut 1 (1,8 %) Häufig
erhöht
Verletzung, Vergiftu Infusionsbedingte Reaktion 7(12,0 %*) Sehr häufig*
ng und durch Eingrif (Überempfindlichkeit, Reaktion an
fe bedingte Komplika der Infusionsstelle, Schwindelgefü
tionen hl, Juckreiz am Auge,
Hitzewallungen, Oberbauchschmerzen
, Urtikaria, Beschwerden im
Brustkorb, Pyrexie)
* Einzelne Infusionsreaktionen traten bei 1 oder 2 Studienteilnehmern (Inzidenz 1,8 bis 3,5 %) innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung der Dosis auf.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen und Zusatzinformationen
Infusionsbedingte Reaktionen
In den klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec wurden Reaktionen von leichtem bis mittlerem Schweregrad im Zusammenhang mit einer Infusion beobachtet. Die Infusionen wurden bei 3 Patienten vorübergehend unterbrochen und nach der Behandlung mit Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden mit einer langsameren Infusionsrate wieder aufgenommen. Bei einem Patienten wurde die Infusion gestoppt und nicht wieder aufgenommen (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Immunvermittelte Transaminitis
In den klinischen Studien kam es bei 10 von 57 Patienten zu einem ALT-Anstieg. Der Beginn der ALT-Erhöhung lag zwischen Tag 22 und Tag 78 nach Verabreichung. Neun von zehn Patienten mit ALT-Erhöhungen erhielten eine Kortikosteroidbehandlung mit anschliessendem Ausschleichen. Vier der zehn Patienten mit einer ALT-Erhöhung zeigten auch einen AST-Anstieg. Die mittlere Dauer der Kortikosteroidbehandlung bei erhöhter ALT betrug 79,8 Tage. Alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit erhöhten ALT-Werten waren nicht schwerwiegend und klangen innerhalb von 3 bis 127 Tagen ab.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEs liegen keine Daten aus klinischen Studien zur Überdosierung von Etranacogen Dezaparvovec vor.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
B02BD16
Wirkungsmechanismus
Etranacogen Dezaparvovec ist ein Gentherapeutikum, mit dem eine Kopie der kodierenden DNA-Sequenz des menschlichen Faktors IX in Hepatozyten eingebracht werden soll, um die Ursache der Hämophilie-B-Erkrankung zu behandeln. Etranacogen Dezaparvovec besteht aus einer Kodon-optimierten kodierenden DNA-Sequenz der Gain-of-Function-Padua-Variante des menschlichen Faktors IX (hFIXco-Padua), die unter Kontrolle des leberspezifischen LP1-Promotors steht und in den nicht replizierenden rekombinanten Adeno-assoziierten viralen Vektor vom Serotyp 5 (AAV5) eingebaut ist (siehe Abschnitt "Zusammensetzung" ).
Nach einmaliger intravenöser Infusion zielt Etranacogen Dezaparvovec bevorzugt auf Leberzellen ab, in denen die Vektor-DNA fast ausschliesslich in episomaler Form verbleibt. Nach der Transduktion steuert Etranacogen Dezaparvovec die langfristige leberspezifische Expression des Faktor-IX-Padua-Proteins. Infolgedessen verbessert Etranacogen Dezaparvovec teilweise oder vollständig den Mangel an zirkulierender prokoagulatorischer Faktor-IX-Aktivität bei Patienten mit Hämophilie B, stellt damit das hämostatische Potenzial wieder her und verringert Blutungsepisoden sowie die Notwendigkeit einer Behandlung mit exogenem Faktor IX.
Pharmakodynamik
Nicht zutreffend
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec als Einzeldosis wurden in 2 prospektiven, offenen, einarmigen Studien, einer in den USA durchgeführten Phase-IIb-Studie (CT-AMT-061-01) und einer in den USA, Grossbritannien und der EU durchgeführten multinationalen Phase-III-Studie (CT-AMT-061-02) untersucht. In beide Studien wurden erwachsene männliche Patienten (Körpergewicht (KG): 58 bis 169 kg) mit mittelschwerer oder schwerer Hämophilie B (N = 3 in Phase IIb und N = 54 in Phase III) eingeschlossen, die eine intravenöse Einzeldosis von 2 × 1013 Genomkopien (gc)/Kilogramm (kg) KG Etranacogen Dezaparvovec erhielten und in einen Nachbeobachtungszeitraum von 5 Jahren eintraten.
Phase IIb-Studie (CT-AMT-061-01)
In der Phase-IIb-Studie erhielten alle drei eingeschlossenen Patienten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme zwischen 43 und 50 Jahre alt waren und an mittelschwerer bis schwerer Hämophilie B litten, eine intravenöse Einzeldosis Etranacogen Dezaparvovec. Alle 3 Patienten haben seit der Verabreichung 5 Jahre der Nachbeobachtung absolviert.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt für die Phase-IIb-Studie war die Untersuchung der endogenen Aktivität von humanem Faktor IX 6 Wochen und 18 Monate nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren die Verringerung von Blutungsepisoden, die annualisierte Blutungsrate (ABR) und die Notwendigkeit einer Substitutionstherapie mit exogenem Faktor IX.
Alle drei Patienten zeigten einen klinisch relevanten Anstieg der Faktor-IX-Aktivität und beendeten ihre routinemässige prophylaktische Faktor-IX-Substitution innerhalb von 1 bis 4 Tagen nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec. Die Faktor-IX-Aktivität stieg auf einen Mittelwert (± SD) von 30,6 % (± 6,97 %) (Bandbreite: 23,9 % bis 37,8 %) des Normalwerts in Woche 6 nach der Verabreichung. Die Faktor-IX-Aktivität stieg nach 52 Wochen auf 40,8 %, nach 24 Monaten auf 44,2 % und nach 30 Monaten auf 50,0 % des Normalwerts an, gemessen in einem einstufigen (aPTT-basierten) Gerinnungstest.
Das endogene Faktor-IX-Aktivitätsniveau war bei den 2 Teilnehmern mit verfügbaren nicht-kontaminierten Proben 3 Jahre nach der Verabreichung mit 32,3 % bzw. 41,5 % weiterhin erhöht (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ). Zum Ende der Studie (60 Monate nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec) wiesen alle drei Patienten ein mittleres nicht-kontaminiertes Faktor-IX- Aktivitätsniveau von 45,7 % (± 6,18 %) vor.
Nach drei Jahren Nachbeobachtung wurde eine anhaltende Reduktion der Blutungsepisoden nachgewiesen. In dem Jahr vor der Aufnahme in die Studie verzeichneten die Patienten 1, 3 bzw. 5 Blutungsepisoden. Bei 2 der 3 Patienten traten nach der Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec keine Blutungsepisoden auf. In den ersten 3 Jahren nach der Behandlung erlitt 1 Patient 1 traumatische und 1 spontane leichte Blutung (Muskeleinblutungen am selben Unterschenkel), die jeweils eine Einzeldosis einer exogenen Faktor-IX-Substitution erforderten. Die mittlere ABR für die 3 Patienten, berechnet als Gesamtzahl der Blutungsepisoden geteilt durch die Risikozeit in Jahren, betrug 0,22 über den Zeitraum von 3 Jahren in der Nachbeobachtung. Die durchschnittlichen ABRs für spontane und traumatische Blutungsepisoden über 3 Jahre betrugen jeweils 0,11. Über den Zeitraum von 5 Jahren in der Nachbeobachtung betrug die mittlere ABR 0,14, wobei die mittlere ABR für sowohl spontane als auch traumatische Blutungsepisoden bei 0,07 lag.
Alle 3 Patienten waren positiv für vorbestehende neutralisierende Antikörper gegen AAV5-Kapsidprotein (Titerbereich: 1:19,5 bis 1:33,0 zu Studienbeginn) ohne klinisch erkennbare Wirkung auf die Erhöhung der Lebertransaminasen oder die Wirksamkeit der Behandlung. Nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec stiegen die Titer an neutralisierenden Antikörpern gegen das AAV5-Kapsidprotein bei allen 3 Patienten bis Woche 2 auf > 36'450 (obere Quantifizierungsgrenze) und blieben bis zum Ende des fünften Jahres bei > 36'450.
Vorübergehende, leichte Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase-(ALT-)Werte wurden bei 2 Patienten berichtet, die keine Behandlung mit Kortikosteroiden erhielten, und die ALT-Anstiege waren nicht mit einem Verlust der Faktor-IX-Aktivität verbunden. Alle 3 Patienten hatten bereits eine Hepatitis-C-Infektion durchgemacht und 2 Patienten wiesen eine kontrollierte HIV-Infektion auf.
Keiner der 3 Patienten zeigte Hinweise auf neutralisierende Hemmkörper gegen den von Etranacogen Dezaparvovec abgeleiteten Faktor IX in den 5 Jahren nach der Behandlung.
Phase-III-Studie (CT-AMT-061-02)
In der laufenden zulassungsrelevanten Phase-III-Studie schlossen insgesamt N=54 männliche Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Hämophilie B im Alter von 19 bis 75 Jahren bei Aufnahme (n=47 ≥18 und <65 Jahre; n=7 ≥65 Jahre) eine ≥6-monatige Beobachtungs-Lead-In-Phase mit einer standardmässigen Faktor-IX-Prophylaxe ab. Danach erhielten die Patienten eine einmalige intravenöse Dosis von Etranacogen Dezaparvovec. Nach der Behandlung fanden regelmässig Nachuntersuchungen statt, wobei 53/54 Patienten mindestens die 18-monatige Nachuntersuchung absolvierten. Ein zum Screening-Zeitpunkt 75 Jahre alter Patient mit zahlreichen kardiovaskulären und urologischen Risikofaktoren starb 15 Monate nach der Behandlung (im Alter von 77 Jahren) an Urosepsis und kardiogenem Schock, ein Ereignis, das nachweislich nicht mit der Behandlung zusammenhing. Die verbleibenden 53 der 54 Patienten setzen die Nachbeobachtung für insgesamt 5 Jahre nach der Dosisgabe fort. Davon erhielt 1 Patient aufgrund einer Infusionsreaktion während der Infusion nur eine Teildosis (10 %) Etranacogen Dezaparvovec.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt für die Phase-III-Studie war die Beurteilung der Reduktion der Blutungsrate (ABR) zwischen Monat 7 und 18 nach der Verabreichung, d.h. nach dem Erreichen einer stabilen Faktor-IX-Expression bis Monat 6 nach der Verabreichung, im Vergleich zum Lead-In-Beobachtungszeitraum. Zu diesem Zweck wurden alle Blutungsepisoden, unabhängig von der Beurteilung durch den Prüfarzt, berücksichtigt. Die Wirksamkeitsergebnisse zeigten eine Überlegenheit von Etranacogen Dezaparvovec gegenüber der kontinuierlichen routinemässigen Faktor-IX-Prophylaxe. Die ABR für alle Arten von Blutungen nach Stabilisierung der Faktor-IX-Expression sank im Full Analysis Set (FAS; N = 54) von einem Mittelwert von 4,19 in der Lead-in-Phase auf einen Mittelwert von 1,51 (einseitiger p = 0,0002) in den Monaten 7–18 nach der Verabreichung (siehe Tabelle 3). Diese Ergebnisse belegten einen Gesamt-ABR-Rückgang um 64 % (95%-Konfidenzintervall [KI]: 36 %, 80 %; 1-seitiger p = 0,0002) zwischen der Lead-in-Phase und der Phase nach der Behandlung.
Schwere oder sehr schwere Blutungsepisoden wurden während der Lead-in-Phase bei 18,5 % bzw. bei 5,6 % der Patienten berichtet. Diese gingen in den Monaten 7–18 auf 13 % bzw. 3,7 % schwere bzw. sehr schwere Blutungen zurück. Die ABRs nach Subtyp der Blutungsepisoden waren nach Etranacogen-Dezaparvovec-Behandlung im Vergleich zur Lead-in-Phase signifikant reduziert, d.h. für spontane Blutungen von 1,52 auf 0,44 (p = 0,0034), für Gelenkeinblutungen von 2,35 auf 0,51 (p < 0,0001) bzw. für traumatische Blutungsepisoden von 2,09 auf 0,62 (p < 0,0001).
Tabelle 3: Blutungsereignisse insgesamt und ABRs
Anzahl ≥6-monatige Lead-in- 7–18 Monate nach ≥ 6-monatige Lead-in 7–18 Monate nach
Phase FAS (N = 54) Verabreichung FAS -Phase (N = 53***) Verabreichung (N =
(N = 54) 53***)
Anzahl der Patienten 40 (74,1 %) 20 (37,0 %) 40 (75,5 %) 19 (35,8 %)
mit Blutungen
Anzahl der Patienten 14 (25,9 %) 34 (63,0 %) 13 (24,5 %) 34 (64,2 %)
ohne Blutungen
Anzahl der Blutungen 136 54 136 49
Mittlere bereinigte* 4,19 (3,22; 5,45) 1,51 (0,81; 2,82) 3,89 (2,93; 5,16) 1,07 (0,63; 1,82)
ABR** (95%-KI) für
Blutungen aller Art
ABR**-Verhältnis - 0,36 (0,20; 0,64) p - 0,28 (0,17; 0,43) p
(nach Ver-abreichung = 0,0002 < 0,0001
/Lead-in) 2-seitiges
95%-Wald-KI 1-seiti
ger p-Wert****
Abkürzungen: ABR = annualisierte Blutungsrate; FAS = Full Analysis Set (vollständiges Analyseset): Alle 54 mit Etranacogen Dezaparvovec behandelte Patienten; KI = Konfidenzintervall
* Adjustierte ABR: Die adjustierte ABR und der Vergleich der ABR zwischen der Lead-in- und der Nachbeobachtungsphase wurden anhand einer statistischen Modellierung geschätzt (d.h. anhand eines verallgemeinerten Schätzgleichungsmodells mit wiederholten Messungen und negativer Binomialregression unter Berücksichtigung des gepaarten Studiendesigns mit einem Offset-Parameter zur Berücksichtigung der unterschiedlichen Erfassungszeiträume. Der Behandlungszeitraum wurde als kategoriale Kovariate einbezogen.)
** Die ABR wurde von Monat 7 bis Monat 18 nach der Etranacogen-Dezaparvovec-Infusion gemessen, wodurch sichergestellt wurde, dass dies den Zeitraum der Steady-State-Faktor-IX-Expression des Transgens darstellte.
*** Die Populationsdaten umfassen alle behandelten Patienten, mit Ausnahme eines Patienten mit einem bereits vorbestehendem neutralisierenden AAV5-Antikörpertiter von 1:3212 (im Assay für die klinischen Studien), der nicht auf die Behandlung ansprach, d.h. nach der Verabreichung keinen Anstieg der Faktor-IX-Expression und -Aktivität zeigte.
**** Ein 1-seitiger p-Wert ≤0,025 für Nachbeobachtung/Lead-in < 1 wurde als statistisch signifikant angesehen.
Die Studie belegte auch die Überlegenheit von Etranacogen Dezaparvovec 18 Monate nach der Dosis gegenüber der standardmässigen exogenen Faktor-IX-Prophylaxe in der Lead-In-Phase. Die ABR für mit Faktor IX behandelte Blutungsepisoden im Monat 7 und 18 Monaten nach der Verabreichung ging um 77 % (95%-KI: 54 %, 88 %; einseitiger p < 0,0001) im Vergleich zur Lead-in-Phase zurück (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: ABRs für mit Faktor-IX-behandelte Blutungsepisoden
≥ 6-monatige Lead-in 7–18 Monate nach
-Phase FAS (N = 54) Verabreichung FAS (N
= 54)
Mittlere adjustierte ABR (95%-KI) für alle Blutungen 3,65 (2,82; 4,74) 0,84 (0,41; 1,73)
ABR-Verhältnis (nach Verabreichung/Lead-in) - 0,23 (0,12; 0,46) p
2-seitiges 95%-Wald-KI 1-seitiger p-Wert < 0,0001
Mittlere adjustierte ABR (95%-KI) für 2,13 (1,58; 2,88) 0,44 (0,19; 1,00)
Gelenkeinblutungen
ABR-Verhältnis für Gelenkeinblutungen (nach - 0,20 (0,09; 0,45) p
Verabreichung/Lead-in) 2-seitiges 95%-Wald-KI < 0,0001
1-seitiger p-Wert
Mittlere adjustierte ABR (95%-KI) für spontane 1,34 (0,87; 2,06) 0,45 (0,15; 1,39)
Blutungen
ABR-Verhältnis für spontane Blutungen (nach - 0,34 (0,11; 1,00)
Verabreichung/Lead-in) 2-seitiges 95%-Wald-KI p-Wert = 0,0254
1-seitiger p-Wert
Abkürzungen: ABR = annualisierte Blutungsrate; FAS = Full Analysis Set (vollständiges Analyseset): Alle 54 mit Etranacogen Dezaparvovec behandelten Patienten; KI = Konfidenzintervall
Nach einer Einzeldosis Etranacogen Dezaparvovec wurden klinisch relevante Anstiege der Faktor-IX-Aktivität beobachtet (siehe Tabelle 5). Die Patienten erreichten 6, 12, 18 und 24 Monaten nach der Verabreichung einen nicht kontaminierten Faktor-IX-Aktivitätswert von im Mittel (± SD) 38,95 % (± 18,72; Bandbreite: 8,2 bis 97,1), 41,48 % (± 21,71; Bandbreite: 5,9 bis 113,0), 36,90 % (± 21,40; Bandbreite: 4,5 bis 122,9) bzw. 36,66 % (± 18,96; Bandbreite: 4,7 bis 99,2) des Normalwerts, gemessen in einem einstufigen (aPTT-basierten) Gerinnungstest. Eine Faktor-IX-Aktivität unter 12 % des Normalwerts wurde nur bei 3 Patienten 24 Monate nach der Verabreichung beobachtet.
Tabelle 5: Faktor-IX-Aktivität nach 6, 12, 18 und 24 Monaten (FAS; einstufiger [aPTT-basierter] Gerinnungstest)
Baseline
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