Eigenschaften/WirkungenATC-Code
B02BD16
Wirkungsmechanismus
Etranacogen Dezaparvovec ist ein Gentherapeutikum, mit dem eine Kopie der kodierenden DNA-Sequenz des menschlichen Faktors IX in Hepatozyten eingebracht werden soll, um die Ursache der Hämophilie-B-Erkrankung zu behandeln. Etranacogen Dezaparvovec besteht aus einer Kodon-optimierten kodierenden DNA-Sequenz der Gain-of-Function-Padua-Variante des menschlichen Faktors IX (hFIXco-Padua), die unter Kontrolle des leberspezifischen LP1-Promotors steht und in den nicht replizierenden rekombinanten Adeno-assoziierten viralen Vektor vom Serotyp 5 (AAV5) eingebaut ist (siehe Abschnitt "Zusammensetzung" ).
Nach einmaliger intravenöser Infusion zielt Etranacogen Dezaparvovec bevorzugt auf Leberzellen ab, in denen die Vektor-DNA fast ausschliesslich in episomaler Form verbleibt. Nach der Transduktion steuert Etranacogen Dezaparvovec die langfristige leberspezifische Expression des Faktor-IX-Padua-Proteins. Infolgedessen verbessert Etranacogen Dezaparvovec teilweise oder vollständig den Mangel an zirkulierender prokoagulatorischer Faktor-IX-Aktivität bei Patienten mit Hämophilie B, stellt damit das hämostatische Potenzial wieder her und verringert Blutungsepisoden sowie die Notwendigkeit einer Behandlung mit exogenem Faktor IX.
Pharmakodynamik
Nicht zutreffend
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec als Einzeldosis wurden in 2 prospektiven, offenen, einarmigen Studien, einer in den USA durchgeführten Phase-IIb-Studie (CT-AMT-061-01) und einer in den USA, Grossbritannien und der EU durchgeführten multinationalen Phase-III-Studie (CT-AMT-061-02) untersucht. In beide Studien wurden erwachsene männliche Patienten (Körpergewicht (KG): 58 bis 169 kg) mit mittelschwerer oder schwerer Hämophilie B (N = 3 in Phase IIb und N = 54 in Phase III) eingeschlossen, die eine intravenöse Einzeldosis von 2 × 1013 Genomkopien (gc)/Kilogramm (kg) KG Etranacogen Dezaparvovec erhielten und in einen Nachbeobachtungszeitraum von 5 Jahren eintraten.
Phase IIb-Studie (CT-AMT-061-01)
In der Phase-IIb-Studie erhielten alle drei eingeschlossenen Patienten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme zwischen 43 und 50 Jahre alt waren und an mittelschwerer bis schwerer Hämophilie B litten, eine intravenöse Einzeldosis Etranacogen Dezaparvovec. Alle 3 Patienten haben seit der Verabreichung 5 Jahre der Nachbeobachtung absolviert.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt für die Phase-IIb-Studie war die Untersuchung der endogenen Aktivität von humanem Faktor IX 6 Wochen und 18 Monate nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren die Verringerung von Blutungsepisoden, die annualisierte Blutungsrate (ABR) und die Notwendigkeit einer Substitutionstherapie mit exogenem Faktor IX.
Alle drei Patienten zeigten einen klinisch relevanten Anstieg der Faktor-IX-Aktivität und beendeten ihre routinemässige prophylaktische Faktor-IX-Substitution innerhalb von 1 bis 4 Tagen nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec. Die Faktor-IX-Aktivität stieg auf einen Mittelwert (± SD) von 30,6 % (± 6,97 %) (Bandbreite: 23,9 % bis 37,8 %) des Normalwerts in Woche 6 nach der Verabreichung. Die Faktor-IX-Aktivität stieg nach 52 Wochen auf 40,8 %, nach 24 Monaten auf 44,2 % und nach 30 Monaten auf 50,0 % des Normalwerts an, gemessen in einem einstufigen (aPTT-basierten) Gerinnungstest.
Das endogene Faktor-IX-Aktivitätsniveau war bei den 2 Teilnehmern mit verfügbaren nicht-kontaminierten Proben 3 Jahre nach der Verabreichung mit 32,3 % bzw. 41,5 % weiterhin erhöht (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ). Zum Ende der Studie (60 Monate nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec) wiesen alle drei Patienten ein mittleres nicht-kontaminiertes Faktor-IX- Aktivitätsniveau von 45,7 % (± 6,18 %) vor.
Nach drei Jahren Nachbeobachtung wurde eine anhaltende Reduktion der Blutungsepisoden nachgewiesen. In dem Jahr vor der Aufnahme in die Studie verzeichneten die Patienten 1, 3 bzw. 5 Blutungsepisoden. Bei 2 der 3 Patienten traten nach der Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec keine Blutungsepisoden auf. In den ersten 3 Jahren nach der Behandlung erlitt 1 Patient 1 traumatische und 1 spontane leichte Blutung (Muskeleinblutungen am selben Unterschenkel), die jeweils eine Einzeldosis einer exogenen Faktor-IX-Substitution erforderten. Die mittlere ABR für die 3 Patienten, berechnet als Gesamtzahl der Blutungsepisoden geteilt durch die Risikozeit in Jahren, betrug 0,22 über den Zeitraum von 3 Jahren in der Nachbeobachtung. Die durchschnittlichen ABRs für spontane und traumatische Blutungsepisoden über 3 Jahre betrugen jeweils 0,11. Über den Zeitraum von 5 Jahren in der Nachbeobachtung betrug die mittlere ABR 0,14, wobei die mittlere ABR für sowohl spontane als auch traumatische Blutungsepisoden bei 0,07 lag.
Alle 3 Patienten waren positiv für vorbestehende neutralisierende Antikörper gegen AAV5-Kapsidprotein (Titerbereich: 1:19,5 bis 1:33,0 zu Studienbeginn) ohne klinisch erkennbare Wirkung auf die Erhöhung der Lebertransaminasen oder die Wirksamkeit der Behandlung. Nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec stiegen die Titer an neutralisierenden Antikörpern gegen das AAV5-Kapsidprotein bei allen 3 Patienten bis Woche 2 auf > 36'450 (obere Quantifizierungsgrenze) und blieben bis zum Ende des fünften Jahres bei > 36'450.
Vorübergehende, leichte Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase-(ALT-)Werte wurden bei 2 Patienten berichtet, die keine Behandlung mit Kortikosteroiden erhielten, und die ALT-Anstiege waren nicht mit einem Verlust der Faktor-IX-Aktivität verbunden. Alle 3 Patienten hatten bereits eine Hepatitis-C-Infektion durchgemacht und 2 Patienten wiesen eine kontrollierte HIV-Infektion auf.
Keiner der 3 Patienten zeigte Hinweise auf neutralisierende Hemmkörper gegen den von Etranacogen Dezaparvovec abgeleiteten Faktor IX in den 5 Jahren nach der Behandlung.
Phase-III-Studie (CT-AMT-061-02)
In der laufenden zulassungsrelevanten Phase-III-Studie schlossen insgesamt N=54 männliche Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Hämophilie B im Alter von 19 bis 75 Jahren bei Aufnahme (n=47 ≥18 und <65 Jahre; n=7 ≥65 Jahre) eine ≥6-monatige Beobachtungs-Lead-In-Phase mit einer standardmässigen Faktor-IX-Prophylaxe ab. Danach erhielten die Patienten eine einmalige intravenöse Dosis von Etranacogen Dezaparvovec. Nach der Behandlung fanden regelmässig Nachuntersuchungen statt, wobei 53/54 Patienten mindestens die 18-monatige Nachuntersuchung absolvierten. Ein zum Screening-Zeitpunkt 75 Jahre alter Patient mit zahlreichen kardiovaskulären und urologischen Risikofaktoren starb 15 Monate nach der Behandlung (im Alter von 77 Jahren) an Urosepsis und kardiogenem Schock, ein Ereignis, das nachweislich nicht mit der Behandlung zusammenhing. Die verbleibenden 53 der 54 Patienten setzen die Nachbeobachtung für insgesamt 5 Jahre nach der Dosisgabe fort. Davon erhielt 1 Patient aufgrund einer Infusionsreaktion während der Infusion nur eine Teildosis (10 %) Etranacogen Dezaparvovec.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt für die Phase-III-Studie war die Beurteilung der Reduktion der Blutungsrate (ABR) zwischen Monat 7 und 18 nach der Verabreichung, d.h. nach dem Erreichen einer stabilen Faktor-IX-Expression bis Monat 6 nach der Verabreichung, im Vergleich zum Lead-In-Beobachtungszeitraum. Zu diesem Zweck wurden alle Blutungsepisoden, unabhängig von der Beurteilung durch den Prüfarzt, berücksichtigt. Die Wirksamkeitsergebnisse zeigten eine Überlegenheit von Etranacogen Dezaparvovec gegenüber der kontinuierlichen routinemässigen Faktor-IX-Prophylaxe. Die ABR für alle Arten von Blutungen nach Stabilisierung der Faktor-IX-Expression sank im Full Analysis Set (FAS; N = 54) von einem Mittelwert von 4,19 in der Lead-in-Phase auf einen Mittelwert von 1,51 (einseitiger p = 0,0002) in den Monaten 7–18 nach der Verabreichung (siehe Tabelle 3). Diese Ergebnisse belegten einen Gesamt-ABR-Rückgang um 64 % (95%-Konfidenzintervall [KI]: 36 %, 80 %; 1-seitiger p = 0,0002) zwischen der Lead-in-Phase und der Phase nach der Behandlung.
Schwere oder sehr schwere Blutungsepisoden wurden während der Lead-in-Phase bei 18,5 % bzw. bei 5,6 % der Patienten berichtet. Diese gingen in den Monaten 7–18 auf 13 % bzw. 3,7 % schwere bzw. sehr schwere Blutungen zurück. Die ABRs nach Subtyp der Blutungsepisoden waren nach Etranacogen-Dezaparvovec-Behandlung im Vergleich zur Lead-in-Phase signifikant reduziert, d.h. für spontane Blutungen von 1,52 auf 0,44 (p = 0,0034), für Gelenkeinblutungen von 2,35 auf 0,51 (p < 0,0001) bzw. für traumatische Blutungsepisoden von 2,09 auf 0,62 (p < 0,0001).
Tabelle 3: Blutungsereignisse insgesamt und ABRs
Anzahl ≥6-monatige Lead-in- 7–18 Monate nach ≥ 6-monatige Lead-in 7–18 Monate nach
Phase FAS (N = 54) Verabreichung FAS -Phase (N = 53***) Verabreichung (N =
(N = 54) 53***)
Anzahl der Patienten 40 (74,1 %) 20 (37,0 %) 40 (75,5 %) 19 (35,8 %)
mit Blutungen
Anzahl der Patienten 14 (25,9 %) 34 (63,0 %) 13 (24,5 %) 34 (64,2 %)
ohne Blutungen
Anzahl der Blutungen 136 54 136 49
Mittlere bereinigte* 4,19 (3,22; 5,45) 1,51 (0,81; 2,82) 3,89 (2,93; 5,16) 1,07 (0,63; 1,82)
ABR** (95%-KI) für
Blutungen aller Art
ABR**-Verhältnis - 0,36 (0,20; 0,64) p - 0,28 (0,17; 0,43) p
(nach Ver-abreichung = 0,0002 < 0,0001
/Lead-in) 2-seitiges
95%-Wald-KI 1-seiti
ger p-Wert****
Abkürzungen: ABR = annualisierte Blutungsrate; FAS = Full Analysis Set (vollständiges Analyseset): Alle 54 mit Etranacogen Dezaparvovec behandelte Patienten; KI = Konfidenzintervall
* Adjustierte ABR: Die adjustierte ABR und der Vergleich der ABR zwischen der Lead-in- und der Nachbeobachtungsphase wurden anhand einer statistischen Modellierung geschätzt (d.h. anhand eines verallgemeinerten Schätzgleichungsmodells mit wiederholten Messungen und negativer Binomialregression unter Berücksichtigung des gepaarten Studiendesigns mit einem Offset-Parameter zur Berücksichtigung der unterschiedlichen Erfassungszeiträume. Der Behandlungszeitraum wurde als kategoriale Kovariate einbezogen.)
** Die ABR wurde von Monat 7 bis Monat 18 nach der Etranacogen-Dezaparvovec-Infusion gemessen, wodurch sichergestellt wurde, dass dies den Zeitraum der Steady-State-Faktor-IX-Expression des Transgens darstellte.
*** Die Populationsdaten umfassen alle behandelten Patienten, mit Ausnahme eines Patienten mit einem bereits vorbestehendem neutralisierenden AAV5-Antikörpertiter von 1:3212 (im Assay für die klinischen Studien), der nicht auf die Behandlung ansprach, d.h. nach der Verabreichung keinen Anstieg der Faktor-IX-Expression und -Aktivität zeigte.
**** Ein 1-seitiger p-Wert ≤0,025 für Nachbeobachtung/Lead-in < 1 wurde als statistisch signifikant angesehen.
Die Studie belegte auch die Überlegenheit von Etranacogen Dezaparvovec 18 Monate nach der Dosis gegenüber der standardmässigen exogenen Faktor-IX-Prophylaxe in der Lead-In-Phase. Die ABR für mit Faktor IX behandelte Blutungsepisoden im Monat 7 und 18 Monaten nach der Verabreichung ging um 77 % (95%-KI: 54 %, 88 %; einseitiger p < 0,0001) im Vergleich zur Lead-in-Phase zurück (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: ABRs für mit Faktor-IX-behandelte Blutungsepisoden
≥ 6-monatige Lead-in 7–18 Monate nach
-Phase FAS (N = 54) Verabreichung FAS (N
= 54)
Mittlere adjustierte ABR (95%-KI) für alle Blutungen 3,65 (2,82; 4,74) 0,84 (0,41; 1,73)
ABR-Verhältnis (nach Verabreichung/Lead-in) - 0,23 (0,12; 0,46) p
2-seitiges 95%-Wald-KI 1-seitiger p-Wert < 0,0001
Mittlere adjustierte ABR (95%-KI) für 2,13 (1,58; 2,88) 0,44 (0,19; 1,00)
Gelenkeinblutungen
ABR-Verhältnis für Gelenkeinblutungen (nach - 0,20 (0,09; 0,45) p
Verabreichung/Lead-in) 2-seitiges 95%-Wald-KI < 0,0001
1-seitiger p-Wert
Mittlere adjustierte ABR (95%-KI) für spontane 1,34 (0,87; 2,06) 0,45 (0,15; 1,39)
Blutungen
ABR-Verhältnis für spontane Blutungen (nach - 0,34 (0,11; 1,00)
Verabreichung/Lead-in) 2-seitiges 95%-Wald-KI p-Wert = 0,0254
1-seitiger p-Wert
Abkürzungen: ABR = annualisierte Blutungsrate; FAS = Full Analysis Set (vollständiges Analyseset): Alle 54 mit Etranacogen Dezaparvovec behandelten Patienten; KI = Konfidenzintervall
Nach einer Einzeldosis Etranacogen Dezaparvovec wurden klinisch relevante Anstiege der Faktor-IX-Aktivität beobachtet (siehe Tabelle 5). Die Patienten erreichten 6, 12, 18 und 24 Monaten nach der Verabreichung einen nicht kontaminierten Faktor-IX-Aktivitätswert von im Mittel (± SD) 38,95 % (± 18,72; Bandbreite: 8,2 bis 97,1), 41,48 % (± 21,71; Bandbreite: 5,9 bis 113,0), 36,90 % (± 21,40; Bandbreite: 4,5 bis 122,9) bzw. 36,66 % (± 18,96; Bandbreite: 4,7 bis 99,2) des Normalwerts, gemessen in einem einstufigen (aPTT-basierten) Gerinnungstest. Eine Faktor-IX-Aktivität unter 12 % des Normalwerts wurde nur bei 3 Patienten 24 Monate nach der Verabreichung beobachtet.
Tabelle 5: Faktor-IX-Aktivität nach 6, 12, 18 und 24 Monaten (FAS; einstufiger [aPTT-basierter] Gerinnungstest)
Baseline
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