Dosierung/AnwendungKIMMTRAK darf nur unter Anweisung und Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der über Erfahrung in der Anwendung von Krebsmedikamenten und der Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) verfügt und nur in entsprechend ausgerüsteten, spezialisierten Zentren, die über multidisziplinäre Teams mit genügend Erfahrung verfügen, um mögliche schwere Komplikationen intensiv-medizinisch behandeln zu können. Patienten sind engmaschig zu überwachen, und zumindest die ersten drei KIMMTRAK-Infusionen sind in einem stationären Umfeld zu verabreichen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Mit KIMMTRAK behandelte Patienten müssen einen HLA-A*02:01-Genotyp aufweisen, der mittels eines validierten HLA-Genotypisierungsassays nachgewiesen wurde.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis KIMMTRAK beträgt 20 Mikrogramm an Tag 1, 30 Mikrogramm an Tag 8, 68 Mikrogramm an Tag 15 und danach 68 Mikrogramm einmal wöchentlich (siehe Abschnitt "Hinweise für die Handhabung" ). Die Behandlung mit KIMMTRAK sollte fortgesetzt werden, solange dies für den Patienten einen klinischen Vorteil darstellt und keine unzumutbare Toxizität auftritt (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Prämedikation
Zur Minimierung des Risikos einer mit dem Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) assoziierten Hypotonie ist auf Grundlage der klinischen Bewertung und des Volumenstatus des Patienten vor Beginn der KIMMTRAK-Infusion diesem Flüssigkeit intravenös zu verabreichen.
Bei Patienten, die wegen einer bestehenden Nebenniereninsuffizienz systemische Kortikosteroide im Rahmen einer Erhaltungstherapie erhalten, ist wegen des Risikos einer Hypotonie eine Anpassung der Kortikosteroid-Dosis zu erwägen.
Dosisanpassung
Verringerungen der Dosis von KIMMTRAK werden nicht empfohlen. Zur Behandlung von Nebenwirkungen sollte die Gabe von KIMMTRAK wie in Tabelle 1 und Tabelle 2 aufgeführt ausgesetzt oder beendet werden.
Wird ein CRS vermutet, ist dieses hinsichtlich der Symptome zu bestätigen und umgehend gemäss der in Tabelle 1 aufgeführten Empfehlungen und unter Berücksichtigung aktueller konsensbasierter Leitlinien zu behandeln. Eine unterstützende Behandlung des CRS (zum Beispiel mit Sauerstoffzufuhr, fiebersenkenden Mitteln, intravenöser Flüssigkeitszufuhr, Kortikosteroiden, und Vasopressoren) und Laboruntersuchungen zur Überwachung der disseminierten intravasalen Koagulopathie (DIC), der hämatologischen Parameter sowie der Lungen-, Herz-, Nieren- und Leberfunktion sind in Erwägung zu ziehen. Die Mehrzahl (84 %) der CRS-Episoden begannen am Tag der Infusion (Bereich 1-3 Tage). Bei den Fällen, die abklangen, betrug die mediane Zeit bis zum Abklingen des CRS 2 Tage.
Die Behandlungsleitlinie bei akuten Hautreaktionen ist in Tabelle 2 beschrieben.
Tabelle : CRS-Einstufung und Behandlungsleitlinie
CRS-Grad* Behandlung
Grad 1 Temperatur ≥ 38 °C -Behandlung mit KIMMTRAK fortsetzen. Auf Anstieg des
Keine Hypotonie oder Hypoxie CRS-Schweregrads überwachen.
Grad 2 Temperatur ≥ 38 °C -Behandlung mit KIMMTRAK fortsetzen. -Bei einem CRS vom Grad 2,
Hypotonie, die mit falls sich Hypotonie und Hypoxie nicht innerhalb von 3 Stunden
Flüssigkeitsgabe behandelbar verbessern oder sich das CRS verschlimmert, ist entsprechend einem
ist und keine Vasopressoren CRS vom Grad 3 vorzugehen. Vor der nächsten Dosis ist eine
erfordert Sauerstoffversorg Prämedikation mit systemischen Kortikosteroiden zu verabreichen mit
ung beinhaltet Nasenkanüle anschliessender engmaschiger Überwachung in einem stationären
mit geringer Durchflussrate Umfeld (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
(Sauerstoffzufuhr ≤ 6 l/min)
oder Blow-by
Grad 3 Temperatur ≥ 38 °C -KIMMTRAK absetzen, bis CRS und Folgeerscheinungen abgeklungen
Vasopressor mit oder ohne sind. -KIMMTRAK mit der gleichen Dosis fortsetzen (d. h. nicht
Vasopressin erforderlich erhöhen, wenn während initialer Dosiserhöhung CRS vom Grad 3
Nasenkanüle mit hoher auftrat; Erhöhung fortsetzen, sobald Dosis vertragen wird). -Bei
Durchflussrate (Sauerstoffzuf einem CRS vom Grad 3 ist vor der nächsten Dosis eine Prämedikation
uhr > 6 l/min), Gesichtsmaske mit systemischen Kortikosteroiden, falls nicht bereits verabreicht,
, Non-Rebreather-Maske oder zu verabreichen mit anschliessender engmaschiger Überwachung in
Venturi-Maske erforderlich einem stationären Umfeld (siehe "Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen" ).
Grad 4 Temperatur ≥ 38 °C -KIMMTRAK permanent absetzen.
Mehrere Vasopressoren
erforderlich (ausgenommen
Vasopressin) Überdruck (z.
B. CPAP, BiPAP, Intubation
und mechanische Beatmung)
erforderlich.
* Basierend auf Konsensus-Richtlinien zur graduellen Einstufung des CRS durch die American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) (Lee et al. 2019).
Tabelle : Behandlungsempfehlungen und Dosisanpassungen bei akuten Hautreaktionen
Unerwünschte Wirkung Schweregrada Behandlung
en
Akute Hautreaktionen Grad 2 -KIMMTRAK absetzen bis Erreichen von Grad ≤ 1 oder
(siehe "Warnhinwei Ausgangswert. -Anwendung einer Anti-Juckreiz-Behandlun
se und Vorsichtsmass g (z. B. nicht sedierende, langwirksame
nahmen" ) Antihistaminika). -Topische Kortikosteroide anwenden
zur symptomatischen Behandlung von Ausschlag, der nicht
auf eine Anti-Juckreiz-Behandlung anspricht. -Bei
anhaltenden Symptomen systemische Steroidtherapie in
Erwägung ziehen. -Dosiserhöhung von KIMMTRAK
fortsetzen, wenn derzeitige Dosis weniger als 68 µg
beträgt, oder mit gleicher Dosishöhe fortsetzen, wenn
Dosiserhöhung abgeschlossen wurde.
Grad 3 -KIMMTRAK absetzen bis Erreichen von Grad ≤ 1 oder
Ausgangswert. -Anwendung topischer und oraler
Kortikosteroide. -Bei anhaltenden Reaktionen, die
nicht auf orale Steroide ansprechen, intravenöse
Kortikosteroide (z. B. 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon
oder Äquivalent) in Erwägung ziehen. -KIMMTRAK mit
der gleichen Dosis fortsetzen (d. h. nicht erhöhen,
wenn während initialer Dosiserhöhung eine Hautreaktion
von Grad 3 auftrat; Erhöhung fortsetzen, sobald Dosis
vertragen wird).
Grad 4 -KIMMTRAK permanent absetzen. -Kortikosteroide (z. B.
2 mg/kg/Tag Methylprednisolon oder Äquivalent)
intravenös verabreichen.
a Basierend auf National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03 (NCI CTCAEv4.03).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung empfohlen. KIMMTRAK wurde bei Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion zu Beginn der Studie nicht untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ), so dass für diese Patienten keine Dosisempfehlungen gegeben werden können, und eine allfällige Dosierung nur nach sorgfältiger individueller Risiko-Nutzen-Abwägung und mit Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung erfolgen soll.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Basierend auf Analysen zur Sicherheit und Wirksamkeit ist bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen können aufgrund ungenügender pharmakokinetischer Daten keine Dosisempfehlungen gemacht werden. Die Dosierung bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist daher nur nach sorgfältiger individueller Risiko-Nutzen-Abwägung und mit Vorsicht und sorgfältiger Überwachung vorzunehmen (siehe "Pharmakokinetik" ).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Pädiatrische Population
KIMMTRAK ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
Art der Anwendung
KIMMTRAK ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Die empfohlene Infusionsdauer beträgt 15 bis 20 Minuten.
KIMMTRAK muss für intravenöse Infusionen mit 0,9 % (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung, die Humanalbumin enthält, verdünnt werden. Jede Durchstechflasche KIMMTRAK ist nur als Einzeldosis vorgesehen. Die Durchstechflasche mit KIMMTRAK darf nicht geschüttelt werden.
Hinweise zur Verdünnung und Anwendung des Arzneimittels, siehe Abschnitt "Hinweise für die Handhabung" .
Überwachung
Die ersten drei Behandlungsdosen (und alle nachfolgenden Behandlungsdosen mit vorausgegangenem CRS Grad ≥ 2)
Die ersten drei Dosen KIMMTRAK sind in einem stationären Umfeld zu verabreichen, mit Überwachung auf Anzeichen und Symptome des CRS über Nacht für mindestens 16 Stunden. Vitalzeichen sind vor Dosisgabe und danach mindestens alle 4 Stunden bis zum Abklingen der Symptome zu überwachen. Sofern klinisch angezeigt, ist eine häufigere Überwachung oder Verlängerung des Krankenhausaufenthalts vorzunehmen. Wenn nach einer Tebentafusp-Infusion ein CRS von Grad 2 mit Hypotonie oder Hypoxie, die sich nicht innerhalb von 3 Stunden verbessern, oder ein CRS von Grand 3 auftrat, soll die nächstfolgende Infusion ebenfalls im stationären Umfeld erfolgen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Anschliessende Behandlungsdosen (in Fällen ohne vorangegangenem CRS Grad ≥ 2)
Sobald eine Dosis von 68 µg vertragen wird, (d. h. keine Hypotonie vom Grad ≥ 2, die eine medizinische Intervention erfordert), können Folgedosen in geeigneten ambulanten Versorgungseinrichtungen verabreicht werden. Patienten sind nach jeder Infusion mindestens 60 Minuten zu beobachten. Patienten, die mindestens 3 Monate lang ambulant mit KIMMTRAK behandelt wurden, ohne dass es zu Unterbrechungen kam, die länger als 2 Wochen dauerten, kann die ambulante Kontrolle anschliessender Dosisgaben nach jeder Infusion auf ein Minimum von 30 Minuten verringert werden.
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