Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Tevimbra als Monotherapie basiert auf dem gepoolten Datensatz (N=2390) von neunStudien, in denen 307 Patienten mit ESCC, 639 Patienten mit NSCLC, 655 Patienten mit HCC, 719 Patienten mit diversen anderen Arten solider Tumoren sowie 70 Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom mit ≥1 Dosis Tevimbra behandelt wurden.
Tevimbra wurde in einer Dosis von 200 mg intravenös einmal alle 3 Wochen angewendet, bis auf eine der Studien, in der die Patienten verschiedene Dosierungsschemata einschliesslich dem Schema mit 200 mg einmal alle drei Wochen erhielten.
Von den 2390 Patienten waren 38,3 % mindestens 6 Monate exponiert und 22,8 % mindestens 12 Monate.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (mit einer Häufigkeit >20 %, mit Tevimbra als Monotherapie) waren Ermüdung und erhöhte Aspartataminotransferase-Werte.
.Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3/4 (mit einer Häufigkeit >2 % bei Tevimbra als Monotherapie) waren erhöhte Aspartataminotransferase-Werte, Bilirubin im Blut erhöht und Ermüdung.
Unerwünschte Wirkungen, die zum Tode führten, wurden bei 0,3 % der Patienten gemeldet und umfassten Pneumonitis (0,1 %), Hepatitis (0,1 %) und Dyspnoe (0, 04 %). Bei Teilnehmenden mit ESCC in der Studie BGB-A317-302 wurden in der Gruppe mit Tislelizumab im Vergleich zur ICC-Gruppe höhere Inzidenzen von Dysphagie mit 28 (11 %) gegenüber 20 (8,3 %), ösophagealer Obstruktion mit 6 (2,4 %) gegenüber 1 (0,4 %) und ösophagealer Stenose mit 4 (1,6 %) gegenüber 2 (0,8 %) gemeldet. Die Häufigkeit tödlich verlaufender therapiebedingter Nebenwirkungen bei respiratorischen, thorakalen und mediastinalen Erkrankungen mit Standardbehandlung war unter Tislelizumab mit 5 (2,0 %) höher als in der ICC-Gruppe mit 1 (0,4 %). Die fünf tödlich verlaufenen Tislelizumab-Ereignisse waren Bronchiektasie, Hämoptyse, pulmonale arterielle Hypertonie, pulmonale Embolie und pulmonale Hämorrhagie.
Das Sicherheitsprofil von Tevimbra in Kombination mit Chemotherapie basiert auf dem gepoolten Datensatz (N = 1950) von neun Studien mit 723 Patienten mit NSCLC, 244 mit SCLC, 339 mit ESCC, 513 mit G/GEJ-Adenokarzinom und 131 mit NPC.
Tevimbra wurde in einer Dosis von 200 mg intravenös einmal alle 3 Wochen verabreicht, ausser in der Studie BGB-A317-315, in der die Patienten zusätzlich Tislelizumab in einer Dosis von 400 mg einmal alle 6 Wochen als adjuvante Behandlung nach neoadjuvanter Therapie und Operation erhielten.
Unter den 1950 Patienten wurden 56,5 % mit Tevimbra über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten und 31,9 % über einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten behandelt.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (die im Zusammenhang mit Tevimbra in Kombination mit Chemotherapie mit einer Häufigkeit von ≥ 20 % berichtet wurden) waren Übelkeit, Ermüdung, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Diarrhoe und Ausschlag.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Schweregrad 3/4, die im Zusammenhang mit Tevimbra in Kombination mit Chemotherapie mit einer Häufigkeit von ≥ 2 % berichtet wurden, waren Ermüdung, Hypokaliämie, Ausschlag, Alaninaminotransferase erhöht und Aspartataminotransferase erhöht.
Unerwünschte Wirkungen, die zum Tode führten, wurden bei 0,8 % der Patienten berichtet und umfassten Pneumonitis (0,3 %), Myokarditis (0,22 %), Dyspnoe (0,2 %), Hepatitis (0,1 %), Kolitis (0,1 %), Hypokaliämie (0,1 %) und Myositis (0,1 %).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
„sehr häufig“ (≥1/10)
„häufig“ (≥1/100, <1/10),
„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)
„sehr selten“ (<1/10‘000)
„nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Tevimbra als Monotherapie (n = 2390) und in Kombination mit Chemotherapie (n = 1950),
Tislelizumab-Monothe Tislelizumab +
rapien = 2390 Chemotherapien =
1950
Unerwünschte Arzneim Alle Schweregrade Schweregrade 3-4 Alle Schweregrade Schweregrade 3-4 (%)
ittelwirkungen (%) (%)
Erkrankungen des
Immunsystems
Sjögren-Syndrom - - Gelegentlich -
Immunthrombozytopeni - - Selten Selten
e
Immunvermittelte - - - -
Zystitis1
Erkrankungen des
Blutes und Lymphsyst
ems24
Lymphozyten erniedri Sehr häufig (40,8) Häufig Sehr häufig (61,5) Sehr häufig (17,9)
gt
Hämoglobin erniedrig Sehr häufig (38,8) Häufig Sehr häufig (82) Sehr häufig (14,2)
t
Leukozyten verminder Sehr häufig (16) Gelegentlich Sehr häufig (76,5) Sehr häufig (23,3)
t
Thrombozyten vermind Sehr häufig (15,5) Häufig Sehr häufig (60,4) Sehr häufig (14,1)
ert
Neutrophile verminde Sehr häufig (12,7) Häufig Sehr häufig (79,7) Sehr häufig (47,2)
rt
Hämoglobin erhöht Häufig Gelegentlich Häufig -
Lymphozyten erhöht Häufig Gelegentlich Häufig Selten
Hämophagozytische Unbekannt Unbekannt Selten Unbekannt
Lymphohistiozytose
Endokrine Erkrankung
en
Hypothyreose2 Sehr häufig (12,8) Selten Sehr häufig (15,95) Gelegentlich
Hyperthyreose3 Häufig Selten Häufig Selten
Thyreoiditis4 Häufig - Gelegentlich Selten
Nebenniereninsuffizi Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich
enz5
Hypophysitis6 Gelegentlich - Gelegentlich Selten
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Hyperglykämie7 Häufig Häufig Sehr häufig (10,46) Gelegentlich
Diabetes mellitus8 Gelegentlich Gelegentlich Häufig Häufig
Natrium erniedrigt9 Sehr häufig (32,8) Häufig Sehr häufig (53,9) Sehr häufig (11,5)
Hypokaliämie10 Häufig Häufig Sehr häufig (17,3)* Häufig
Kalium erhöht9 Sehr häufig (10,2) Gelegentlich Sehr häufig (13,8) Häufig
Kalium erniedrigt Sehr häufig (15) Häufig Sehr häufig (30) Häufig
Natrium erhöht9 Häufig Gelegentlich Häufig Gelegentlich
Erkrankungen des
Nervensystems
Guillain-Barré-Syndr Selten Selten Selten Selten
om
Enzephalitis11 - - Selten Selten
Myasthenia gravis - - Selten Selten
Augenerkrankungen
Uveitis12 Gelegentlich - Gelegentlich Selten
Herzerkrankungen
Myokarditis13 Gelegentlich Gelegentlich Häufig Gelegentlich
Perikarditis Selten - Selten Selten
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Husten Sehr häufig (15,02) Gelegentlich Sehr häufig (15,03) Gelegentlich
Dyspnoe Häufig* Gelegentlich Häufig* Gelegentlich
Pneumonitis14 Häufig* Häufig Häufig* Häufig
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrak
ts
Diarrhoe15 Sehr häufig (11,76) Gelegentlich Sehr häufig (20,26) Häufig
Stomatitis16 Häufig Gelegentlich Sehr häufig (9,28) Häufig
Pankreatitis17 Gelegentlich Gelegentlich Häufig Gelegentlich
Kolitis18 Gelegentlich Gelegentlich Häufig* Gelegentlich
Zöliakie - - - -
Übelkeit Sehr häufig (13,2) Gelegentlich Sehr häufig (43,3) Häufig
Leber- und Gallenerk
rankungen
Albumin erniedrigt9 Sehr häufig (34,3) Gelegentlich Sehr häufig (46,7) Gelegentlich
Aspartataminotransfe Sehr häufig (21,05) Häufig Sehr häufig (30,26) Häufig
rase erhöht
Alkalische Phosphata Sehr häufig (32,6) Häufig Sehr häufig (31,3) Gelegentlich
se erhöht9
Alaninaminotransfera Sehr häufig (18,95) Häufig Sehr häufig (30,62) Häufig
se erhöht
Bilirubin im Blut Sehr häufig (13,05) Häufig Sehr häufig (13,90) Häufig
erhöht27
Hepatitis19 Häufig* Häufig Häufig* Häufig
Alkalische Phosphata Häufig Häufig Häufig Gelegentlich
se im Blut erhöht
Erkrankungen der
Haut und des Unterha
utzellgewebes
Ausschlag20 Sehr häufig (17,57) Häufig Sehr häufig (21,44) Häufig
Pruritus Sehr häufig (11,30) Gelegentlich Sehr häufig (10.15) Gelegentlich
Erythema multiforme Gelegentlich Selten Selten -
Vitiligo21 Gelegentlich -- Gelegentlich -
Stevens-Johnson-Synd Selten Selten - -
rom
Toxische epidermale Unbekannt Unbekannt Unbekannt Unbekannt
Nekrolyse1,*
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Arthralgie Häufig Gelegentlich Sehr häufig (11.64) Gelegentlich
Myalgie Häufig - Häufig Gelegentlich
Myositis22 Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich* Gelegentlich
Arthritis23 Häufig Gelegentlich Häufig Gelegentlich
Kreatinkinase Sehr häufig (20,7) Häufig Sehr häufig (23,9) Häufig
erhöht9
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
Nephritis24 Gelegentlich Selten Gelegentlich Gelegentlich
Kreatinin erhöht9 Sehr häufig (14,3) Häufig Sehr häufig (22,1) Häufig
Allgemeine Erkrankun
gen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Ermüdung25 Sehr häufig (25,69) Häufig Sehr häufig (40,82) Häufig
Fieber26 Sehr häufig (14,85) Gelegentlich Sehr häufig (18,46) Gelegentlich
Verletzung, Vergiftu
ng und durch Eingrif
fe bedingte Komplika
tionen
Infusionsbedingte Häufig Gelegentlich Häufig Gelegentlich
Reaktionen28
1Ereignis nach
Markteinführung.
2Hypothyreose
umfasst die bevorzug
ten Begriffe (prefer
red terms, PTs)
Hypothyreose,
immunvermittelte
Unterfunktion der
Schilddrüse, antithy
reoidale Antikörper
erhöht, freies
Thyroxin vermindert,
freies Trijodthyron
in vermindert,
Trijodthyronin
vermindert, antithyr
eoidale Antikörper
erhöht, Schilddrüsen
hormone erniedrigt,
primäre Hypothyreose
, zentrale Hypothyre
ose und Thyroxin
vermindert. 3Hypert
hyreose umfasst die
PTs Hyperthyreose,
immunvermittelte
Überfunktion der
Schilddrüse, Schildd
rüsen-stimulierendes
Hormon im Blut
vermindert, freies
Trijodthyronin
erhöht, freies
Thyroxin erhöht,
Thyroxin erhöht und
Trijodthyronin
erhöht. 4Thyreoiditi
s umfasst die PTs
Thyreoiditis,
Autoimmunthyreoiditi
s, immunvermittelte
Thyreoiditis,
stumme Thyreoiditis
und subakute Thyreoi
ditis. 5Nebenniereni
nsuffizienz umfasst
die PTs Nebenniereni
nsuffizienz, Addison
sche Krankheit,
Glucocorticoid-Mange
l, immunvermittelte
Nebenniereninsuffizi
enz, primäre Nebenni
ereninsuffizienz
und sekundäre
Nebennierenrindenins
uffizienz. 6Hypophys
itis umfasst die
PTs Hypophysitis,
Hypopituitarismus
und lymphozytäre
Hypophysitis.
7Hyperglykämie
umfasst die PTs
Hyperglykämie und
Blutzucker erhöht.
8Diabetes mellitus
umfasst die PTs
Diabetes mellitus,
Typ-1-Diabetes
mellitus, diabetisch
e Ketoazidose,
diabetische Ketose,
Ketoazidose und
latenter Autoimmundi
abetes bei Erwachsen
en. 9 Die Inzidenz
bei den einzelnen
Tests basiert auf
der Anzahl der
Patienten, bei
denen sowohl der
Ausgangswert als
auch mindestens
eine Labormessung
nach dem Ausgangswer
t vorlag: Monotherap
ie (Spanne: 1254
bis 2331 Patienten),
Kombinationstherapi
e (Spanne: 1161 bis
1901 Patienten).
10Hypokaliämie
umfasst die PTs
Hypokaliämie und
Kalium im Blut
erniedrigt. 11Enzeph
alitis umfasst den
PT immunvermittelte
Enzephalitis.
12Uveitis umfasst
die PTs Uveitis,
Iritis, Iridozykliti
s und Chorioretiniti
s. 13Myokarditis
umfasst die PTs
Myokarditis, immunve
rmittelte Myokarditi
s und Autoimmunmyoka
rditis. 14Pneumoniti
s umfasst die PTs
Pneumonitis, immunve
rmittelte Lungenerkr
ankung, interstitiel
le Lungenerkrankung
und organisierende
Pneumonie. 15Diarrho
e umfasst die PTs
Diarrhoe und häufige
Darmentleerungen.
16Stomatitis umfasst
die PTs Stomatitis,
Mundulzeration,
Erosion an der
Mundschleimhaut und
aphthöses Geschwür.
17Pankreatitis
umfasst die PTs
Amylase erhöht,
Lipase erhöht,
Pankreatitis,
Autoimmunpankreatiti
s und akute Pankreat
itis. 18Kolitis
umfasst die PTs
Kolitis, immunvermit
telte Enterokolitis,
Kolitis ulcerosa
und Autoimmunkolitis
. 19Hepatitis
umfasst die PTs
Hepatitis, Hepatitis
mit Funktionsstörun
g, immunvermittelte
Hepatitis, arzneimit
telinduzierter
Leberschaden,
Leberschädigung
sowie Autoimmunhepat
itis. 20Ausschlag
umfasst die PTs
Ausschlag, Ausschlag
makulo-papulös,
Ekzem, Ausschlag
erythematös, Dermati
tis exfoliativa,
Dermatitis allergisc
h, Ausschlag papulös
, Urtikaria, Erythem
, Exfoliation der
Haut, Medikamentenau
sschlag, Ausschlag
makulös, Psoriasis,
Ausschlag pustulös,
Dermatitis akneiform
, Ausschlag mit
Juckreiz, lichenoide
Keratose, Handekzem
, immunvermittelte
Dermatitis, autoimmu
ne Dermatitis,
Ausschlag follikulär
, akute febrile
neutrophile Dermatos
e, Erythema nodosum,
granulomatöse
Dermatitis, noduläre
r Ausschlag, Pemphig
oid und transiente
akantholytische
Dermatose. 21Vitili
go umfasst die PTs
Vitiligo, Hauthypopi
gmentierung, Hautdep
igmentierung und
Leukoderm. 22Myositi
s umfasst die PTs
Myositis, immunvermi
ttelte Myositis,
Rhabdomyolyse und
Polymyalgia rheumati
ca. 23Arthritis
umfasst die PTs
Arthritis, immunverm
ittelte Arthritis
und Polyarthritis.
24Nephritis umfasst
die PTs Nephritis,
fokale und segmental
e Glomerulosklerose,
Glomerulonephritis
membranös, tubulo-in
terstitielle Nephrit
is, immunvermittelte
Nierenkrankheit
und immunvermittelte
Nephritis. 25Ermüdu
ng umfasst die PTs
Ermüdung, Asthenie,
Unwohlsein, physisch
e Dekonditionierung
und Lethargie.
26Fieber umfasste
Meldungen von
Körpertemperatur
erhöht und Fieber.
27Bilirubin im Blut
erhöht umfasst die
PTs Bilirubin im
Blut erhöht, Bilirub
in konjugiert
erhöht, Bilirubin
im Blut unkonjugiert
erhöht und Hyperbil
irubinämie. 28
Reaktion im Zusammen
hang mit einer
Infusion umfasst
die PTs Ausschlag,
Reaktion im Zusammen
hang mit einer
Infusion, Schüttelfr
ost, erythematöser
Hautausschlag,
allergische Rhinitis
, Urtikaria, Arzneim
ittelüberempfindlich
keit, laryngeales
Ödem, Kehlkopfobstru
ktion, makulöser
Ausschlag, Ausschlag
mit Juckreiz,
schwellendes Gesicht
, anaphylaktische
Reaktion, Hornhautöd
em, Dermatitis
allergisch, Medikame
ntenausschlag,
Gesichtsödem,
Zahnfleischschwellun
g, Lippenödem,
Lippe geschwollen,
Schwellung im Mund,
allergischer Pruritu
s, Zungenödem,
Überempfindlichkeit
und Typ-I-Allergie.
Fälle von Anaphylaxi
e, einschliesslich
anaphylaktischer
Reaktion und anaphyl
aktischen Schocks,
wurden nach der
Markteinführung
berichtet. *einschli
esslich tödlicher
Verläufe.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Immunbedingte unerwünschte Wirkungen
Die nachstehenden Daten spiegeln die Informationen über unerwünschte Wirkungen bei Tevimbra als Monotherapie in klinischen Studien wider. Einzelheiten zu den UAW von Tevimbra bei der Verabreichung in Kombination mit Chemotherapie werden angegeben, falls klinisch relevante Unterschiede im Vergleich zur Tevimbra-Monotherapie festgestellt wurden.
Immunbedingte Pneumonitis
Bei Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 113 (4,7 %) von 2390 Patienten eine immunbedingte Pneumonitis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (25 Patienten, 1,0 %), Grad 2 (46 Patienten, 1,9 %), Grad 3 (33 Patienten, 1,4 %), Grad 4 (6 Patienten, 0,3 %) und Grad 5 (3 Patienten, 0,1 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 3,9 Monate (Spanne: 1,0 Tag bis 55,0 Monate), und die mediane Dauer des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 6 Monate (Spanne: 1+ Tag bis 48,3+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 44 Patienten (1,8 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 40 Patienten (1,7 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen. 81 (71,7 %) von 113 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide (+ kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). 74 (65,5 %) der 113 Patienten erhielten hochdosierte (definiert als eine Dosis ab 40 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) systemische Kortikosteroide. 2 (1,8 %) der 113 Patienten erhielten eine immunsuppressive Behandlung. Bei 55 (48,7 %) der 113 Patienten klang die Pneumonitis ab. Die mediane Dauer für alle abgeklungenen Ereignisse betrug 2,4 Monate (Spanne: 6 Tage bis 33,7 Monate).
Immunbedingte Hepatitis
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 30 (1,3 %) von 2390 Patienten eine immunbedingte Hepatitis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (2 Patienten, 0,1 %), Grad 2 (7 Patienten, 0,3 %), Grad 3 (15 Patienten, 0,6 %) und Grad 4 (6 Patienten, 0,3 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,1 Monate (Spanne: 1 Tag bis 34,8 Monate), und die mediane Dauer des Ereignisses betrug 1,9 Monate (Spanne: 6 Tage bis 6,6 Monate). Tevimbra wurde bei 6 Patienten (0,3 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 19 Patienten (0,8 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
25 (83,3 %) der 30 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide mit einer medianen Anfangsdosis von 100 mg/Tag (Spanne: 20 bis 125 mg/Tag) und einer medianen Verabreichungsdauer von 64 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 50,9+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung), 24 davon (80 %) hochdosiert (definiert als eine Dosis von ≥ 40 mg/Tag Prednison oder Äquivalent). Zwei (6,7 %) der 30 Patienten erhielten eine andere immunsuppressive Behandlung. Bei 20 (66,7 %) der 30 Patienten klang die Hepatitis ab. Die mediane Dauer für alle abgeklungenen Ereignisse betrug 27,5 Tage (Spanne: 6 Tage bis 6,6 Monate).
Immunbedingte unerwünschte Hautreaktionen
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, traten bei 311 (13,0 %) von 2390 Patienten immunbedingte unerwünschte Hautreaktionen auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (201 Patienten, 8,4 %), Grad 2 (82 Patienten, 3,4 %), Grad 3 (26 Patienten, 1,1 %) und Grad 4 (2 Patienten, 0,1 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,5 Monate (Spanne: 1 Tag bis 36,1 Monate). Die mediane Dauer des Ereignisses betrug 2,1 Monate (Spanne: 1 Tag bis 61,1+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 3 Patienten (0,1 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 30 Patienten (1,3 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
44 (14,1 %) der 311 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide mit einer medianen ersten Dosis von 30 mg/Tag (Spanne: 5 bis 100 mg/Tag) für eine mediane Dauer von 19 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 60,1+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). 19 (6,1 %) der 311 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Zwei von 311 Patienten (0,6 %) erhielt eine andere immunsuppressive Behandlung. Die unerwünschten Hautreaktionen klangen bei 208 (66,9 %) der 311 Patienten ab. Die mediane Dauer für alle abgeklungenen Ereignisse betrug 32 Tage (Spanne: 1 Tag bis 36,7 Monate).
Fälle mit SJS und TEN wurden nach der Markteinführung gemeldet, darunter auch solche mit tödlichem Verlauf (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnungen/Vorsichtshinweise" ).
Immunbedingte Kolitis
Bei Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 19 (0,8 %) von 2390 Patienten eine immunbedingte Kolitis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (1 Patient, 0,04 %), Grad 2 (10 Patienten, 0,4 %) und Grad 3 (8 Patienten, 0,3 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 6,0 Monate (Spanne: 6 Tage bis 26,5 Monate), und die mediane Dauer des Ereignisses betrug 26,0 Tage (Spanne: 5 Tage bis 26,7 Monate). Tevimbra wurde bei 5 Patienten (0,2 %) dauerhaft abgesetzt und bei 10 Patienten (0,4 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
17 (89,5 %) von 19 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, mit einer medianen ersten Dosis von 47,5 mg/Tag (Spanne: 30 bis 312,5 mg/Tag) für eine mediane Dauer von 29 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 29,7+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). 12 (63,2 %) der 19 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide (definiert als eine Dosis von ≥ 40 mg/Tag Prednison oder Äquivalent). Zwei (10,5 %) der 19 Patienten erhielten eine andere immunsuppressive Behandlung. Bei 17 (89,5 %) der 19 Patienten klang die Kolitis ab. Die mediane Dauer für alle abgeklungenen Ereignisse betrug 26 Tage (Spanne: 5 Tage bis 26,7 Monate).
Immunbedingte Myositis/Rhabdomyolyse
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 17 (0,7 %) von 2390 Patienten eine immunbedingte Myositis/Rhabdomyolyse auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (7 Patienten, 0,2 %), Grad 2 (5 Patienten, 0,2 %), Grad 3 (4 Patienten, 0,2 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,04 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,6 Monate (Spanne: 15,0 Tage bis 39,3 Monate), und die mediane Dauer des Ereignisses betrug 43,0 Tage (Spanne: 5,0 Tage bis 5,2 Monate). Tevimbra wurde bei 4 Patienten (0,2 %) dauerhaft abgesetzt und bei 8 Patienten (0,4 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
9 (52,9 %) von 17 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide mit einer medianen ersten Dosis von 75 mg/Tag (Spanne: 5 bis 120 mg/Tag) für eine mediane Dauer von 45 Tagen (Spanne: 6 Tage bis 7,1 Monate). 8 (47,1 %) von 17 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide (definiert als eine Dosis ab 40 mg/Tag Prednison oder Äquivalent). Ein (5,9 %) Patient erhielt eine immunsuppressive Behandlung. Die Myositis/Rhabdomyolyse klang bei 13 (76,5 %) der 17 Patienten ab. Die mediane Dauer für alle abgeklungenen Ereignisse betrug 40,5 Tage (Spanne: 5 Tage bis 5,2 Monate).
Immunbedingte Endokrinopathien
Schilddrüsenerkrankungen
Hypothyreose
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 299 (12,5 %) von 2390 Patienten eine immunbedingte Hypothyreose auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (137 Patienten, 5,7 %), Grad 2 (160 Patienten, 6,7 %), Grad 3 (1 Patient, 0,04 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,04 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 3,7 Monate (Spanne: 1 Tag bis 29,9 Monate). Die mediane Dauer des Ereignisses lag bei 10,3 Monaten (Spanne: 1+ Tag bis 56+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei zwei Patienten (0,1 %) dauerhaft abgesetzt und bei 12 Patienten (0,5 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen. Zwei (0,7 %) der 299 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide mit einer medianen ersten Dosis von 10 mg/Tag (Spanne: 5 bis 10 mg/Tag) für eine mediane Dauer von 1,9 Monaten (Spanne: 20 Tage bis 5,1 Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Kein Patient erhielt hochdosierte systemische Kortikosteroide. 195 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei 103 (34,4 %) der 299 Patienten klang die Hypothyreose ab. Die mediane Dauer für alle abgeklungenen Ereignisse betrug 2,1 Monate (Spanne: 2,0 Tage bis 27 Monate).
Hyperthyreose
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 118 (4,9 %) von 2390 Patienten eine Hyperthyreose auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (95 Patienten, 4,0 %), Grad 2 (22 Patienten, 0,9 %) und Grad 3 (1 Patient, 0,4 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 2,1 Monate (Spanne: 6 Tage bis 39,4 Monate). Die mediane Dauer des Ereignisses betrug 2,1 Monate (Spanne: 8 Tage bis 48,4+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 1 Patient (0,04 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 7 Patienten (0,3 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
3 (2,5 %) der 118 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide mit einer medianen ersten Dosis von 30 mg/Tag (Spanne: 20 bis 50 mg/Tag) für eine mediane Dauer von 26 Tagen (Spanne: 25 Tage bis 29 Tage). Ein Patient erhielt hochdosierte systemische Kortikosteroide. 19 (16,1 %) der 118 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei 90 (76,3 %) der 118 Patienten klang die Hyperthyreose ab. Die mediane Dauer für alle abgeklungenen Ereignisse betrug 1,4 Monate (Spanne: 8 Tage bis 22,1 Monate).
Thyreoiditis
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 25 (1,0 %) von 2390 Patienten eine immunbedingte Thyreoiditis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (12 Patienten, 0,5 %) und Grad 2 (13 Patienten, 0,5 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 2,0 Monate (Spanne: 14 Tage bis 20,7 Monate). Die mediane Dauer des Ereignisses betrug 7,3 Monate (Spanne: 20 Tage bis 34,5+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei keinem Patienten dauerhaft abgesetzt und bei 5 Patienten (0,2 %) wurde die Behandlung unterbrochen.
Zwei (8,0 %) der 25 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide mit einer medianen ersten Dosis von 22,5 mg/Tag (Spanne: 15 bis 30 mg/Tag) für eine mediane Dauer von 1,4 Monaten (Spanne: 1,2 bis 1,7 Monate). 16 (64 %) der 25 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Kein Patient erhielt hochdosierte systemische Kortikosteroide. Bei 9 (36 %) der 25 Patienten klang die Thyreoiditis ab. Die mediane Dauer für alle abgeklungenen Ereignisse betrug 2 Monate (Spanne: 20 Tage bis 15,3 Monate).
Nebenniereninsuffizienz
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 12 (0,5 %) von 2390 Patienten eine immunbedingte Nebenniereninsuffizienz auf, darunter Ereignisse vom Grad 2 (7 Patienten, 0,3 %), Grad 3 (2 Patienten, 0,2 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,04 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 9,7 Monate (Spanne: 1,4 Monate bis 16,9 Monate). Die mediane Dauer des Ereignisses wurde nicht erreicht (Spanne: 1 Monat bis 27,9+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei keinem Patienten dauerhaft abgesetzt, und bei 10 Patienten (0,4 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen. Alle 12 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide mit einer medianen ersten Dosis von 20 mg/Tag (Spanne: 2,5 bis 375 mg/Tag). Die mediane Dauer wurde für die Steroidbehandlung nicht erreicht (Spanne: 35 Tage bis 30,8+ Monate; + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). 3 (25 %) der 12 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide (definiert als eine Dosis ab 40 mg/Tag Prednison oder Äquivalent). Die Nebenniereninsuffizienz klang bei 3 (25,0 %) der 12 Patienten ab. Die mediane Dauer für alle abgeklungenen Ereignisse betrug 1,9 Monate (Spanne: 30 Tage bis 13,6 Monate).
Hypophysitis
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 6 (0,3 %) von 2390 Patienten eine Hypophisitis auf, bei allen von Grad 2.
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 8,7 Monate (Spanne: 22 Tage bis 16,2 Monate). Die mediane Dauer des Ereignisses war nicht auswertbar (Spanne: 70 Tage bis 30+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei keinem Patienten dauerhaft abgesetzt, bei einem Patienten (0,04 %) wurde die Behandlung unterbrochen.
5 (83,3 %) der 6 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Die mediane Dauer der Steroid-Behandlung wurde nicht erreicht (Spanne: 3,0 Tage bis 29,8+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Einer (16,7 %) der 6 Patienten erhielt hochdosierte systemische Kortikosteroide. Bei einem (16,7 %) der 6 Patienten klang die Hypophysitis ab. Die Dauer des abgeklungenen Ereignisses betrug 2,3 Monate.
Diabetes mellitus:
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 16 (0,7 %) Patienten Diabetes mellitus auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (1 Patient, 0,04 %), Grad 2 (6 Patienten, 0,3%), Grad 3 (6 Patienten, 0,3 %) und Grad 4 (3 Patienten, 0,1 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und des Auftretens des Ereignisses betrug 6,5 Monate (Spanne: 22 Tage bis 36,1 Monate). Die mediane Dauer des Ereignisses wurde nicht erreicht (Spanne: 2 Tage bis 44,5+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung mit laufenden Ereignissen zum Zeitpunkt der Analyse). Tevimbra wurde bei 4 (0,2 %) Patienten dauerhaft abgesetzt und die Behandlung mit Tevimbra wurde bei 4 (0,2 %) Patienten unterbrochen.
Diabetes mellitus klang bei 2 (12,5 %) der 16 Patienten ab. Die mediane Dauer für alle abgeklungenen Ereignisse betrug 22 Tage (Spanne: 2 Tage bis 3,6 Monate). 14 (87,5 %) der 16 Patienten erhielten eine Insulintherapie gegen Diabetes mellitus.
Immunbedingte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 5 (0,2 %) von 2390 Patienten eine immunbedingte Nephritis und Nierenfunktionsstörung auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (1 Patient, 0,04 %), Grad 2 (3 Patienten, 0,1 %) und Grad 3 (1 Patient, 0,04 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 2,1 Monate (Spanne: 15 Tage bis 34,5 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen war nicht auswertbar (Spanne: 9 Tage bis 16,2+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 1 Patienten (0,04 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 3 Patienten (0,1 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
3 (60,0 %) von 5 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide mit einer medianen ersten Dosis von 90 mg/Tag (Spanne: 80 bis 100 mg/Tag). Die mediane Verabreichungsdauer wurde erreicht (Spanne: 1,7+ Monate bis 16+ Monate; + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Alle drei Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide (definiert als eine Dosis ab 40 mg/Tag Prednison oder Äquivalent). Alle drei Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Einer (20,0 %) der 5 Patienten erhielt eine immunsuppressive Behandlung. Die immunbedingte Nephritis und die Nierenfunktionsstörung klangen bei 2 (40 %) der 5 Patienten ab. Die mediane Dauer für alle abgeklungenen Ereignisse betrug 9 Tage.
Immunbedingte Myokarditis
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 15 (0,6 %) von 2390 Patienten eine immunbedingte Myokarditis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (8 Patienten, 0,3 %), Grad 2 (3 Patienten, 0,1 %), Grad 3 (3 Patienten, 0,1 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,04 %).
Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,6 Monate (Spanne: 14 Tage bis 33,6 Monate), und die mediane Dauer des Ereignissesbetrug 5,1 Monate (Spanne: 4 Tage bis 26,4+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 7 Patienten (0,3 %) dauerhaft abgesetzt und bei 8 Patienten (0,3 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
10 (66,7 %) von 15 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide mit einer medianen ersten Dosis von 75 mg/Tag (Spanne: 20 bis 200 mg/Tag) für eine mediane Dauer von 28,5 Tagen (Spanne: 1,0 Tag bis 2,4+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). 9 (60 %) der 15 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide (definiert als eine Dosis von ≥ 40 mg/Tag Prednison oder Äquivalent). Einer (6,7 %) der 15 Patienten erhielt eine immunsuppressive Behandlung. Bei 9 (60 %) der 15 Patienten klang die Myokarditis ab. Die mediane Dauer für alle abgeklungenen Ereignisse betrug 1,2 Monate (Spanne: 4 Tage bis 15,6 Monate).
Bei Patienten, die mit Tevimbra in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, trat bei 4 (0,2 %) von 1950 Patienten eine immunbedingte Myokarditis des Grades 5 auf.
Infusionsbedingte Reaktionen
Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, traten bei 113 (4,7 %) von 2390 Patienten infusionsbedingte Reaktionen auf, darunter Reaktionen vom Grad 1 (74 Patienten, 3,1 %), Grad 2 (36 Patienten, 1,5 %), Grad 3 (2 Patienten, 0,1 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,04 %). 23 (20,4 %) der 113 Patienten wurden mit Kortikosteroiden behandelt.
Tevimbra wurde bei 4 (0,2 %) Patienten dauerhaft abgesetzt, und die Behandlung mit Tevimbra wurde bei 17 Patienten (0,7 %) unterbrochen.
Fälle von Anaphylaxie, einschliesslich anaphylaktischer Reaktion und anaphylaktischen Schocks, wurden nach der Markteinführung berichtet.
Immunogenität
Gesamthaft wurde nach der Verabreichung aller Dosisstärken von Tislelizumab, 0,5 bis 10 mg/kg einmal alle 2 Wochen, 2 bis 5 mg/kg einmal alle 3 Wochen und 200 mg einmal alle 3 Wochen (einschliesslich 200 mg einmal alle 3 Wochen in der neoadjuvanten Phase, gefolgt von 400 mg einmal alle 6 Wochen in der adjuvanten Phase), eine Inzidenz von behandlungsbedingten ADA von 20,8 % (839 von 4035 der hinsichtlich Antikörpern gegen das Medikament (ADA) auswertbaren Patienten) beobachtet. Neutralisierende Antikörper wurden bei 45 dieser 4035 Patienten (1,1 %) nachgewiesen. Von den 3674 hinsichtlich Antikörpern gegen das Medikament (ADA) auswertbaren Patienten, die mit der Dosis von 200 mg einmal alle 3 Wochen mit Tislelizumab als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapien behandelt wurden, wurden bei bei 776 Patienten (21,1 %) behandlungsbedingte ADA nachgewiesen. Die Inzidenz behandlungsbedingter ADA lag bei 16,8 % (307 von 1822 Patienten) bei der Monotherapie und 25,3 % (469 von 1852 Patienten) bei der Kombinationstherapie. Neutralisierende Antikörper (nAk) wurden bei 45 Patienten (1,2 %) nachgewiesen. Die Inzidenz neutralisierender Antikörper lag in den Monotherapiestudien bei 1,3 % (23 von 1822 Patienten) und in den Studien zur Kombinationstherapie bei 1,2 % (22 von 1852 Patienten). Die populationspharmakokinetische Analyse hat gezeigt, dass der ADA-Status eine statistisch signifikante Kovariate für die Clearance war. Das Vorhandensein von behandlungsbedingten ADA gegen Tislelizumab scheint jedoch keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetikzu haben.
Die Auswirkungen auf die Wirksamkeit können nicht vollständig charakterisiert werden. Bei den ADA-auswertbaren Patienten, wurden in der ADA-positiven Population im Vergleich zur ADA-negativen Population. Die folgenden Raten an Nebenwirkungen beobachtet: Grad ≥ 3 Nebenwirkungen 52,5 % vs. 42,1 %, Grad 5 Nebenwirkungen 9,3 % vs 5,6 % und schwerwiegenden Nebenwirkungen 39,0 % vs 31,8 %.
Ältere Patienten
Bei Patienten, die mit Tislelizumab als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden, wurden keine allgemeinen Unterschiede bei der Sicherheit zwischen Patienten unter 65 Jahren und Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren beobachtet. Die Daten für Patienten älter als 75 Jahre sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen zu ziehen.
Bei 7,8 % der Patienten ≥65 Jahren, die mit Tevimbra in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, traten unerwünschte Wirkungen mit tödlichem Ausgang auf. In der Studie BGB-A317-306 wurde bei älteren Patienten (≥65 Jahre), die Tislelizumab in Kombination mit Chemotherapie erhielten, eine höhere Inzidenz von Grad 5 unerwünschten Wirkungen festgestellt im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren (10.7 % versus 5.7%).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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