Eigenschaften/WirkungenATC-Code
R07AX33
Wirkungsmechanismus
VNZ und TEZ sind CFTR-Korrektoren, die sich an verschiedene Stellen des CFTR-Proteins binden und eine additive Wirkung bei der Erleichterung der zellulären Verarbeitung und dem Transport von bestimmten CFTR-Mutationsformen (einschliesslich F508del-CFTR) haben und somit die Menge an CFTR-Protein, das an die Zelloberfläche transportiert wird, im Vergleich zu einem der beiden Moleküle allein erhöhen. D-IVA erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit (Gating) des CFTR-Kanals an der Zelloberfläche.
Die kombinierte Wirkung von VNZ, TEZ und D-IVA besteht in einer Erhöhung der Menge und Verbesserung der Funktionsfähigkeit des CFTR-Proteins an der Zelloberfläche, was zu einer Zunahme der CFTR-Aktivität führt, wie Messungen des CFTR-vermittelten Chloridtransports in vitro und der Schweisschloridkonzentration (SwCl-Konzentration) bei CF-Patienten zeigten.
CFTR-Chloridtransport-Assay in Fischer Rat Thyroid (FRT)-Zellen, die mutiertes CFTR exprimieren
Das Ansprechen des Chloridtransports von mutiertem CFTR-Protein auf VNZ/TEZ/D-IVA wurde in elektrophysiologischen Studien in der Ussing-Kammer unter Verwendung eines Panels von FRT-Zelllinien, die mit individuellen CFTR-Mutationen transfiziert waren, untersucht. VNZ/TEZ/D-IVA erhöhten den Chloridtransport in den FRT-Zellen, die bestimmte CFTR-Mutationen exprimieren.
Der Schwellenwert für das Ansprechen des CFTR-Chloridtransports in vitro war definiert als ein Nettoanstieg von mindestens 10 % des Normalwerts gegenüber Baseline, weil dies prädiktiv für einen klinischen Nutzen ist. Die Höhe der Nettoveränderung gegenüber Baseline des CFTR-vermittelten Chloridtransports in vitro korreliert bei einzelnen Mutationen nicht mit dem Umfang des klinischen Ansprechens.
Die klinischen Resultate stimmten mit den Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen überein und weisen darauf hin, dass ein einziges ansprechendes Allel (einschliesslich der F508del-Mutation) ausreicht, um ein signifikantes klinisches Ansprechen zu erzielen (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Tabelle 4 zeigt die ansprechenden CFTR-Mutationen in FRT-Zellen, die auf klinischen Daten und/oder In-vitro-Daten oder Extrapolation beruhen und darauf hindeuten, dass VNZ/TEZ/D-IVA den Chloridtransport um mindestens 10 % des Normalwerts gegenüber Baseline erhöht.
Das Vorkommen der in Tabelle 4 aufgeführten CFTR-Mutationen sollte weder anstelle einer Diagnose von zystischer Fibrose noch als alleiniger Faktor für Verschreibungszwecke verwendet werden.
Tabelle 4: Liste
der CFTR-Genmutation
en, die auf Alyftrek
ansprechen
Auf der Grundlage
von klinischen
Daten*
A455E G551D L1077P† R352Q S549N V754M
D1152H G85E† L206W R75Q S549R W1098C†
F508del† H1054D M1101K† S1159F S945L W1282R
G1244E I336K R1066H S1251N V562I Y563N†
Auf der Grundlage
von In-vitro-Daten‡
1507_1515del9 E116Q G424S I556V P140S R334L T1053I
2183A→G E193K G463V I601F P205S R334Q T1086I
3141del9 E292K G480C I618T P499A R347H T1246I
3195del6 E403D G480S I807M P5L R347L T1299I
3199del6 E474K G551A I980K P574H R347P T338I
546insCTA E56K G551S K1060T P67L R352W T351I
A1006E E588V G576A K162E P750L R516G T604I
A1067P E60K G576A;R668C§ K464E P99L R516S V1153E
A1067T E822K G622D L1011S Q1100P R553Q V1240G
A107G E92K G628R L102R Q1291R R555G V1293G
A120T F1016S G91R L1065P Q1313K R560S V201M
A234D F1052V G970D L1324P Q237E R560T V232D
A309D F1074L G970S L1335P Q237H R668C V392G
A349V F1099L H1085P L137P Q359R R709Q V456A
A46D F1107L H1085R L1480P Q372H R74Q V456F
A554E F191V H1375P L15P Q452P R74W V520F
A559T F200I H139R L165S Q493R R74W;D1270N§ V603F
A559V F311del H199R L320V Q552P R74W;V201M§ W361R
A561E F311L H199Y L333F Q98R R74W;V201M;D1270N§ Y1014C
A613T F508C H609R L333H R1048G R75L Y1032C
A62P F508C;S1251N§ H620P L346P R1066C R751L Y109N
A72D F575Y H620Q L441P R1066L R792G Y161D
C491R F587I H939R L453S R1066M R933G Y161S
D110E G1047R H939R;H949L§ L619S R1070Q S1045Y Y301C
D110H G1061R I1027T L967S R1070W S108F Y569C
D1270N G1069R I105N L997F R1162L S1118F Y913C
D1445N G1123R I1139V M1101R R117C S1159P
D192G G1247R I1234Vdel6aa M1137V R117C;G576A;R668C§ S1235R
D443Y G1249R I125T M150K R117G S1255P
D443Y;G576A;R668C§ G126D I1269N M152V R117H S13F
D513G G1349D I331N M265R R117L S341P
D565G G149R I1366N M952I R117P S364P
D579G G178E I1398S M952T R1283M S492F
D614G G178R I148N N1088D R1283S S549I
D836Y G194R I148T N1303I R170H S589N
D924N G194V I175V N1303K‡ R258G S737F
D979V G27E I502T N186K R297Q S912L
D993Y G27R I506L N187K R31C S977F
E116K G314E I506T N418S R31L T1036N
Auf der Grundlage
von Extrapolation¶
1341G→A 2789+2insA 3041-15T→G 3849+10kbC→T 3850-3T→G 5T;TG13 711+3A→G
1898+3A→G 2789+5G→A 3272-26A→G 3849+4A→G 4005+2T→C 621+3A→G E831X
2752-26A→G 296+28A→G 3600G→A 3849+40A→G 5T;TG12
* Die klinischen
Daten stammen aus
den Studien 121-102
und 121-103. †
Diese Mutation soll
gemäss dem FRT-Assay
mit Alyftrek
ebenfalls ein
Ansprechen zeigen.
‡ Die N1303K-Mutatio
n wird nur im
HBE-Assay als
ansprechend eingestu
ft. Alle anderen
Mutationen, die
gemäss In-vitro-Date
n ein Ansprechen
zeigen sollen,
werden durch den
FRT-Assay unterstütz
t. § Komplexe/zusamm
engesetzte Mutatione
n, bei denen ein
einzelnes Allel des
CFTR-Gens multiple
Mutationen aufweist.
Diese bestehen
unabhängig von
Mutationen auf dem
anderen Allel. ¶
Die Wirksamkeit
wird auf bestimmte
nicht-kanonische
Spleissmutationen
extrapoliert, weil
klinische Studien
nicht mit allen
Mutationen in
dieser Subgruppe
durchführbar sind
und diese Mutationen
nicht mit dem
FRT-System abgefragt
werden können.
Pharmakodynamik
Wirkungen auf die Schweisschloridkonzentration
In Studie 121-102 (Patienten mit CF, die heterozygot für eine F508delund eine CFTR-Mutation sind, die zu einem Protein führt, das nicht auf IVA oder TEZ/IVA anspricht [Minimalfunktionsmutation]) betrug der Behandlungsunterschied zwischen Alyftrek und ELX/TEZ/IVA in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der SwCl-Konzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 -8,4 mmol/l (95 % KI: -10,5; -6,3; p <0,0001).
In Studie 121-103 (Patienten mit CF, die homozygot für die F508del-Mutation, heterozygot für die F508del-Mutation und entweder eine Gating- oder Restfunktionsmutation sind, oder mindestens eine Mutation, die auf ELX/TEZ/IVA anspricht, und keine F508del-Mutation haben) betrug der Behandlungsunterschied zwischen Alyftrek und ELX/TEZ/IVA in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der SwCl-Konzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 -2,8 mmol/l (95 %-KI: -4,7; -0,9; P = 0,0034).
In Studie 121-105, Kohorte B1 (Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren mit mindestens einer Mutation, die auf ELX/TEZ/IVA anspricht), betrug die mittlere absolute Veränderung der SwCl-Konzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 -8,6 mmol/l (95 %-KI: -11,0; -6,3).
Kardiovaskuläre Wirkungen
Wirkung auf das QT-Intervall
Nach einer Exposition bis zum 6-Fachen im Vergleich zur Exposition nach Gabe der maximalen empfohlenen Dosis VNZ und von Dosen bis zum 3-Fachen der empfohlenen Höchstdosis von TEZ und D-IVA war bei gesunden Probanden keine klinisch relevante Verlängerung des QT/QTc-Intervalls festzustellen.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Alyftrek bei Patienten mit CF ab 12 Jahren wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, ELX/TEZ/IVA-kontrollierten Phase-3-Studien (Studie 121-102 und 121-103) untersucht. Das pharmakokinetische Profil, die Sicherheit und die Wirksamkeit von Alyftrek bei CF-Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren sind durch Ergebnisse aus Studien mit Alyftrek bei CF-Patienten im Alter ab 12 Jahren (Studie 121-102 und 121-103) und weitere Daten aus einer offenen Phase-3-Studie (Studie 121-105, Kohorte B1) belegt.
Studie 121-102 und 121-103
Studie 121-102 war eine 52-wöchige, randomisierte, doppelblinde, ELX/TEZ/IVA-kontrollierte Studie bei Patienten mit CF, die heterozygot für eine F508delund eine CFTR-Mutation sind, die zu einem Protein führt, das nicht auf IVA oder TEZ/IVA anspricht [Minimalfunktionsmutation]. Insgesamt erhielten 398 Patienten mit CF ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 30,8 Jahre) ELX/TEZ/IVA während einer 4wöchigen Einlaufphase und wurden anschliessend randomisiert einer Behandlung mit Alyftrek oder ELX/TEZ/IVA während eines 52wöchigen Behandlungszeitraums zugewiesen. Nach der 4wöchigen Einlaufphase betrug das mittlere ppFEV1 bei Baseline 67,1 Prozentpunkte (Spanne: 28,0; 108,6) und die mittlere SwCl-Konzentration bei Baseline 53,9 mmol/l (Bereich: 10,0 mmol/l; 113,5 mmol/l).
Studie 121-103 war eine 52wöchige randomisierte, doppelblinde, ELX/TEZ/IVA-kontrollierte Studie bei Patienten mit CF, die einen der folgenden Genotypen aufwiesen: homozygot für die F508del-Mutation, heterozygot für die F508del-Mutation und entweder eine Gating- oder Restfunktionsmutation oder mindestens eine Mutation, die auf ELX/TEZ/IVA anspricht und ohne F508del-Mutation. Insgesamt erhielten 573 Patienten mit CF ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 33,7 Jahre) ELX/TEZ/IVA während einer 4wöchigen Einlaufphase und wurden anschliessend randomisiert einer Behandlung mit Alyftrek oder ELX/TEZ/IVA während des 52wöchigen Behandlungszeitraums zugewiesen. Nach der 4wöchigen Einlaufphase betrug das mittlere ppFEV1 bei Baseline 66,8 Prozentpunkte (Bereich: 36,4; 112,5) und die mittlere SwCl-Konzentration bei Baseline 42,8 mmol/l (Bereich: 10,0 mmol/l; 113,3 mmol/l).
In beiden Studien wurde der primäre Endpunkt der Bewertung der Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24 untersucht. Der wichtigste sekundäre Endpunkt bewertete die Überlegenheit in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der SwCl-Konzentration gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24.
Da in Studie 121-102 und Studie 121-103 die Untergrenzen des 95 %-KI der LS-Mittelwertdifferenz der absoluten Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24 höher als - 3,0 Prozentpunkte waren (die vorab festgelegte Nicht-Unterlegenheits-Marge), belegen diese Ergebnisse die Nicht-Unterlegenheit von Alyftrek im Vergleich zu ELX/TEZ/IVA.
Tabelle 5 enthält eine Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse von Studie 121-102 und 121-103.
Tabelle 5: Wirksamke
itsanalysen von
Studie 121-102 und
Studie 121-103
Analyse* Statistik Studie 121-102 Studie 121-103
Alyftrek N = 196 ELX/TEZ/IVA N = 202 Alyftrek N = 284 ELX/TEZ/IVA N = 289
Primärer Endpunkt
ppFEV1 bei Baseline Mittelwert (SD) 67,0 (15,3) 67,2 (14,6) 67,2 (14,6) 66,4 (14,9)
(Prozentpunkte)
Absolute Veränderung n 187 193 268 276
des ppFEV1 gegenübe
r Baseline bis
einschliesslich
Woche 24 (Prozentpun
kte)
LS-Mittelwert (SE) 0,5 (0,3) 0,3 (0,3) 0,2 (0,3) 0,0 (0,2)
LS-Mittelwertdiffere 0,2 (-0,7; 1,1) 0,2 (-0,5; 0,9)
nz, 95 %-KI
P-Wert (1-einseitig) < 0,0001 < 0,0001
für die Nicht-Unter
legenheit#
Wichtigste sekundäre
Endpunkte
SwCl-Konzentration Mittelwert (SD) 53,6 (17,0) 54,3 (18,2) 43,4 (18,5) 42,1 (17,9)
bei Baseline (mmol/l
)
Absolute Veränderung n 185 194 270 276
der SwCl-Konzentrat
ion bis einschliessl
ich Woche 24 (mmol/l
)
LS-Mittelwert (SE) -7,5 (0,8) 0,9 (0,8) -5,1 (0,7) -2,3 (0,7)
LS-Mittelwertdiffere -8,4 (-10,5; -6,3) -2,8 (-4,7; -0,9)
nz, 95 %-KI
P-Wert (2-seitig) < 0,0001 0,0034
ppFEV1: forciertes
exspiratorisches
Volumen in 1 Sekunde
in Prozent des
Sollwerts; KI:
Konfidenzintervall;
SE: Standardfehler;
SwCl-Konzentration:
Schweisschloridkonze
ntration Hinweis:
Die Analysen wurden
auf Basis der
Gesamtgruppe (FAS,
full analysis set)
durchgeführt,
sofern nichts
anderes vermerkt
ist. Das FAS war
definiert als alle
randomisierten
Patienten, die
Träger der relevante
n CFTR-Allelmutation
sind und mindestens
1 Dosis des Studien
medikaments erhielte
n. * Um eine Ausgang
sbasis für die
Behandlung zu
schaffen, wurde
eine 4-wöchige
Einlaufphase mit
ELX/TEZ/IVA durchgef
ührt. # Die vorab
festgelegte Nicht-Un
terlegenheits-Marge
betrug -3,0 Prozentp
unkte.
In Studie 121-102 und Studie 121-103 war die Rate der pulmonalen Exazerbationen bis Woche 52 und die absolute Veränderung des CFQ-R RD (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised respiratory domain, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose, respiratorische Domäne) bis Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert bei den mit Alyftrek und den mit ELX/TEZ/IVA behandelten Patienten ähnlich. Die statistische Signifikanz dieser Ergebnisse wurde nicht angegeben, da die Ergebnisse nicht in das vorgegebene Mehrfachtestverfahren einbezogen waren.
Studie 121-105
Studie 121-105 war eine offene Multikohortenstudie bei Patienten mit CF und mindestens einer Mutation, die auf ELX/TEZ/IVA ansprach. In Kohorte A1 wurden die Pharmakokinetik- und Sicherheitsparameter von Alyftrek während eines 22-tägigen Behandlungszeitraums bei insgesamt 17 Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren untersucht. In Kohorte B1 wurden die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Alyftrek während eines 24-wöchigen Behandlungszeitraums bei insgesamt 78 Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittleres Alter 9,1 Jahre) untersucht. In Kohorte B1 erhielten alle Patienten zu Studienbeginn ELX/TEZ/IVA. Das mittlere ppFEV1 bei Baseline betrug unter ELX/TEZ/IVA 99,7 Prozentpunkte (Bereich: 29,3; 146,0) und die mittlere SwCl-Konzentration bei Baseline unter ELX/TEZ/IVA betrug 40,4 mmol/l (Spanne: 11,5 mmol/l; 109,5 mmol/l).
In Studie 121-105, Kohorte B1, waren die Sicherheit und Verträglichkeit die primären Endpunkte. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte umfassten die absolute Veränderung des ppFEV1 und die absolute Veränderung der SwCl-Konzentration bis einschliesslich Woche 24.
Tabelle 6 enthält eine Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse.
Tabelle 6: Wirksamkeitsanalysen, Studie 121-105
(Kohorte B1)
Analyse Statistik VNZ/TEZ/D-IVA N = 78
Sekundäre Wirksamkeit
ppFEV1 bei Baseline (Prozentpunkte) Mittelwert (SD) 99,7 (15,1)
SwCl-Konzentration bei Baseline (mmol/l) Mittelwert (SD) 40,4 (20,9)
Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline bis LS-Mittelwert (95 0,0 (-2,0; 1,9)
einschliesslich Woche 24 (Prozentpunkte) %-KI)
Absolute Veränderung der SwCl-Konzentration gegenüber LS-Mittelwert (95 -8,6 (-11,0; -6,3)
Baseline bis einschliesslich Woche 24 (mmol/l) %-KI)
KI: Konfidenzintervall; ppFEV1: forciertes
exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des
Sollwerts;
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