Eigenschaften/WirkungenATC-Code
R07AX33
Wirkungsmechanismus
VNZ und TEZ sind CFTR-Korrektoren, die sich an verschiedene Stellen des CFTR-Proteins binden und eine additive Wirkung bei der Erleichterung der zellulären Verarbeitung und dem Transport von bestimmten CFTR-Mutationsformen (einschliesslich F508del-CFTR) haben und somit die Menge an CFTR-Protein, das an die Zelloberfläche transportiert wird, im Vergleich zu einem der beiden Moleküle allein erhöhen. D-IVA erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit (Gating) des CFTR-Kanals an der Zelloberfläche.
Die kombinierte Wirkung von VNZ, TEZ und D-IVA besteht in einer Erhöhung der Menge und Verbesserung der Funktionsfähigkeit des CFTR-Proteins an der Zelloberfläche, was zu einer Zunahme der CFTR-Aktivität führt, wie Messungen des CFTR-vermittelten Chloridtransports in vitro und der Schweisschloridkonzentration (SwCl-Konzentration) bei CF-Patienten zeigten.
CFTR-Chloridtransport-Assay in Fischer Rat Thyroid (FRT)-Zellen, die mutiertes CFTR exprimieren
Das Ansprechen des Chloridtransports von mutiertem CFTR-Protein auf VNZ/TEZ/D-IVA wurde in elektrophysiologischen Studien in der Ussing-Kammer unter Verwendung eines Panels von FRT-Zelllinien, die mit individuellen CFTR-Mutationen transfiziert waren, untersucht. VNZ/TEZ/D-IVA erhöhten den Chloridtransport in den FRT-Zellen, die bestimmte CFTR-Mutationen exprimieren.
Der Schwellenwert für das Ansprechen des CFTR-Chloridtransports in vitro war definiert als ein Nettoanstieg von mindestens 10 % des Normalwerts gegenüber Baseline, weil dies prädiktiv für einen klinischen Nutzen ist. Die Höhe der Nettoveränderung gegenüber Baseline des CFTR-vermittelten Chloridtransports in vitro korreliert bei einzelnen Mutationen nicht mit dem Umfang des klinischen Ansprechens.
Die klinischen Resultate stimmten mit den Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen überein und weisen darauf hin, dass ein einziges ansprechendes Allel (einschliesslich der F508del-Mutation) ausreicht, um ein signifikantes klinisches Ansprechen zu erzielen (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Tabelle 4 zeigt die ansprechenden CFTR-Mutationen in FRT-Zellen, die auf klinischen Daten und/oder In-vitro-Daten oder Extrapolation beruhen und darauf hindeuten, dass VNZ/TEZ/D-IVA den Chloridtransport um mindestens 10 % des Normalwerts gegenüber Baseline erhöht.
Das Vorkommen der in Tabelle 4 aufgeführten CFTR-Mutationen sollte weder anstelle einer Diagnose von zystischer Fibrose noch als alleiniger Faktor für Verschreibungszwecke verwendet werden.
Tabelle 4: Liste
der CFTR-Genmutation
en, die auf Alyftrek
ansprechen
Auf der Grundlage
von klinischen
Daten*
A455E G551D† L1077P† R352Q S549N V754M
D1152H G85E† L206W R75Q S549R W1098C†
F508del† H1054D M1101K† S1159F S945L W1282R
G1244E I336K R1066H S1251N V562I Y563N†
Auf der Grundlage
von In-vitro-Daten‡
1140-1151dup D192N G1249R I203M M150K R1283G S977F
1461insGAT D249Y G1265V I331N M150R R1283M S977F;R1438W§
1507_1515del9 D373N G126D I336L M152L R1283S T1036I
1650C/G D426N G1298V I444S M152V R1422W T1036N
2055del9 D443Y G1349D I444T M265R R1438W T1053I
2183A→G D44G G149R I497S M348K R1453W T1057R
2851A/G D443Y;G576A;R668C§ G149R;G576A;R668C§ I502N M394L R170C T1086A
293A→G D513G G178E I502T M469V R170H T1086I
3007del6 D529G G178R I506L M498I R248K T1246I
3131del15 D537N G194R I506T M595V R248T T1299I
3132T→G D565G G194V I506V M952I R258G T1299K
3141del9 D567N G213E I506V;D1168G§ M952T R297Q T1396P
3143del9 D572N G213E;R668C§ I521S M961L R31C T164P
314del9 D579G G213V I530N N1088D R31L T338I
3195del6 D58H G226R I539T N1195T R334L T351I
3199del6 D58V G239R I556V N1303I R334Q T351S
3331del6 D614G G241W I586V N1303K‡ R347H T351S;R851L§
3410T→C D651H G253R I601F N186K R347L T388M
3523A→G D651N G27E I601T N187K R347P T465I
3601A→C D806G G27R I616T N287K R352G T465N
3761T→G D828G G314A I618N N287Y R352W T501A
3791C/T D836Y G314E I618T N396Y R3M T582I
3850G→A D891G G314R I807M N418S R516G T582S
3978G→C D924N G424S I86M N847S R516S T604I
4193T→G D979A G437D I980K N900K R553Q T896I
546insCTA D979V G451V I982M P1013H R555G T908N
548insTAC D985H G461R I991M P1013L R55K T990I
A1006E D985Y G461V K1060T P1021L R560S V1008D
A1018E D993A G463D K1080Q P1021T R560T V1010D
A1025D D993G G463V K162E P1050A R600S V1108L
A1067P D993Y G480C K464E P111A R668C V1114L
A1067T deltaM1140 G480D K464N P111L R709Q V1153E
A1067V E1104K G480S K481E P1372T R74Q V11I
A107G E1104V G500D K522E P140S R74Q;R297Q§ V1240G
A1081V E1123del G544S K522Q P205S R74Q;V201M;D1270N§ V1293G
A1087P E1126K G545R K536E P355L R74W V1293I
A1136T E116K G551A K564E P41R R74W;D1270N§ V1318A
A120T E116Q G551R K598E P439S R74W;R1070W;D1270N§ V1415F
A1285G E1221V G551S K68E P477S R74W;S945L§ V201M
A1285V E1228K G576A K951E P499A R74W;V201M§ V232A
A1319E E1401G G576A;R668C§ L100V P499S R74W;V201M;D1270N§ V232D
A1364V E1409K G576A;S1359Y§ L1011S P574H R74W;V201M;L997F§ V317A
A1374D E1433K G622D L102R P5L R74W;V201M;Q1268R§ V322M
A141D E193K G622V L102R;F1016S§ P67L R751L V392G
A1466S E217G G628A L1040F P731L R75L V393L
A155P E257G G628R L1065P P750L R75Q;L1065P§ V456A
A209S E264V G723V L1065R P798S R75Q;N1088D§ V456F
A234D E279D G85V L1227S P988R R75Q;S549N§ V520F
A234V E282D G91R L1260P P99L R765S V520I
A238V E292K G930E L1324P P99R R766K V562I;A1006E§
A300D E384K G970D L1335F Q1012P R792G V562L
A309D E403D G970S L1335P Q1100P R792Q V591A
A349V E474K G970V L1339F Q1209P R810G V603F
A357T E479D H1054Y L137P Q1238R R851L V855I
A455V E527G H1079P L137R Q1291H R933G V915L
A457P E528A H1085P L1388P Q1291R S1045Y V920L
A457T E56K H1085R L145H Q1309H S108F V920M
A462P E588K H1197L L145V Q1313K S1118F V938G
A46D E588V H1375N L1480P Q1352H S1141N V93D
A46V E60K H1375P L159S Q151K S1159P V93G
A534E E725K H1375R L15P Q179K S1188L W1282G
A554E E822K H139L L15P;L1253F§ Q237E S1188P W202C
A559T E826K H139R L165S Q237H S1235R W361R
A559V E92K H139Y L167R Q237P S1255P W496R
A561E F1016S H146R L183I Q2X S1362N W79R
A566D F1052V H147del L210P Q30P S13F Y1014C
A613T F1074L H147P L227P Q359K/T360K§ S13P Y1014DEL
A62P F1078S H199Q L293P Q359R S1426F Y1032C
A72D F1099L H199R L320V Q372H S158G Y1032N
A872E F1107L H199Y L327P Q452P S158N Y1073C
A959V F1286S H609L L32P Q493L S158R Y1092H
A9V F191V H609R L333F Q493R S158T Y109C
C128R F200I H620P L333H Q552P S182R Y109H
C1355F F311del H620Q L346P Q715H S18I Y109N
c.1367_1369dupTTG F311L H939R L365P Q799K S18N Y122C
C225R F312del H939R;H949L§ L441P Q890R S308P Y1381H
C225Y F433L H949L L453S Q98P S341P Y161C
C491R F508C H954P L467F Q98R S364P Y161D
C590Y F508C;S1251N§ I1023R L558F R1048G S42F Y161S
C76W F508del;R1438W§ I1027T L568F R1066C S434P Y301C
C866W F575Y I105N L594P R1066G S485C Y517C
C866Y F587I I1051V L610S R1066L S492F Y569C
CFTRdup22,23 F587L I1139V L619S R1066M S50P Y569H
CFTRdup1-3 F693L(TTG) I119M L633P R1066P S519G Y577F
D110E F834L I119V L636P R1070P S531P Y84H
D110H F87L I1203V L88S R1070Q S549I Y89C
D110N F932S I1230T L927P R1070W S557F Y913C
D112N F994C I1234L L967F;L1096R§ R1097H S589I Y913S
D1152A G1047D I1234Vdel6aa L967S R1128G S589N Y919C
D1154G G1047R I125T L973F R1162L S624R
D1154N G1061R I1269N L986P R1162Q S686Y
D1168G G1069R I1366N L997F R117C S737F
D1270N G1123R I1366T M1028R R117C;G576A;R668C§ S821G
D1270Y G1127E I1398S M1101R R117G S898R
D1305E G1173S I148L M1137R R117H S912L
D1312G G1237V I148N M1137V R117L S912L;G1244V§
D1377H G1244R I148T M1157I R117L;L997F§ S912T
D1445N G1247R I148T;H609R§ M1210K R117P S912W
D192G G1249E I175V M1354T R1239S S955P
Auf der Grundlage
von Extrapolation
1341G→A¶ 2789+2insA¶ 3041-15T→G¶ 3849+10kbC→T¶ 3850-3T→G¶ 5T;TG13¶ R334W#
1898+3A→G¶ 2789+5G→A¶ 3272-26A→G¶ 3849+4A→G¶ 4005+2T→C¶ 621+3A→G¶ E831X¶
2752-26A→G¶ 296+28A→G¶ 3600G→A¶ 3849+40A→G¶ 5T;TG12¶ 711+3A→G¶
* Die klinischen
Daten stammen aus
den Studien 121-102
und 121-103. †
Diese Mutation soll
gemäss dem FRT-Assay
mit Alyftrek
ebenfalls ein
Ansprechen zeigen.
‡ Die N1303K-Mutatio
n wird nur im
HBE-Assay als
ansprechend eingestu
ft. Alle anderen
Mutationen, die
gemäss In-vitro-Date
n ein Ansprechen
zeigen sollen,
werden durch den
FRT-Assay unterstütz
t. § Komplexe/zusamm
engesetzte Mutatione
n, bei denen ein
einzelnes Allel des
CFTR-Gens multiple
Mutationen aufweist.
Diese bestehen
unabhängig von
Mutationen auf dem
anderen Allel. ¶
Die Wirksamkeit
wird auf bestimmte
nicht-kanonische
Spleissmutationen
extrapoliert, weil
klinische Studien
nicht mit allen
Mutationen in
dieser Subgruppe
durchführbar sind
und diese Mutationen
nicht mit dem
FRT-System abgefragt
werden können.
#Die R334W-Mutation
wird durch die
Extrapolation
klinischer Daten
aus der veröffentlic
hten Fachliteratur
mit ELX/TEZ/IVA als
responsiv vorhergesa
gt.
Pharmakodynamik
Wirkungen auf die Schweisschloridkonzentration
In Studie 121-102 (Patienten mit CF, die heterozygot für eine F508delund eine CFTR-Mutation sind, die zu einem Protein führt, das nicht auf IVA oder TEZ/IVA anspricht [Minimalfunktionsmutation]) betrug der Behandlungsunterschied zwischen Alyftrek und ELX/TEZ/IVA in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der SwCl-Konzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 -8,4 mmol/l (95 % KI: -10,5; -6,3; p <0,0001).
In Studie 121-103 (Patienten mit CF, die homozygot für die F508del-Mutation, heterozygot für die F508del-Mutation und entweder eine Gating- oder Restfunktionsmutation sind, oder mindestens eine Mutation, die auf ELX/TEZ/IVA anspricht, und keine F508del-Mutation haben) betrug der Behandlungsunterschied zwischen Alyftrek und ELX/TEZ/IVA in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der SwCl-Konzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 -2,8 mmol/l (95 %-KI: -4,7; -0,9; P = 0,0034).
In Studie 121-105, Kohorte B1 (Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren mit mindestens einer Mutation, die auf ELX/TEZ/IVA anspricht), betrug die mittlere absolute Veränderung der SwCl-Konzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 -8,6 mmol/l (95 %-KI: -11,0; -6,3).
Kardiovaskuläre Wirkungen
Wirkung auf das QT-Intervall
Nach einer Exposition bis zum 6-Fachen im Vergleich zur Exposition nach Gabe der maximalen empfohlenen Dosis VNZ und von Dosen bis zum 3-Fachen der empfohlenen Höchstdosis von TEZ und D-IVA war bei gesunden Probanden keine klinisch relevante Verlängerung des QT/QTc-Intervalls festzustellen.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Alyftrek bei Patienten mit CF ab 12 Jahren wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, ELX/TEZ/IVA-kontrollierten Phase-3-Studien (Studie 121-102 und 121-103) untersucht. Das pharmakokinetische Profil, die Sicherheit und die Wirksamkeit von Alyftrek bei CF-Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren sind durch Ergebnisse aus Studien mit Alyftrek bei CF-Patienten im Alter ab 12 Jahren (Studie 121-102 und 121-103) und weitere Daten aus einer offenen Phase-3-Studie (Studie 121-105, Kohorte B1) belegt.
Studie 121-102 und 121-103
Studie 121-102 war eine 52-wöchige, randomisierte, doppelblinde, ELX/TEZ/IVA-kontrollierte Studie bei Patienten mit CF, die heterozygot für eine F508delund eine CFTR-Mutation sind, die zu einem Protein führt, das nicht auf IVA oder TEZ/IVA anspricht [Minimalfunktionsmutation]. Insgesamt erhielten 398 Patienten mit CF ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 30,8 Jahre) ELX/TEZ/IVA während einer 4wöchigen Einlaufphase und wurden anschliessend randomisiert einer Behandlung mit Alyftrek oder ELX/TEZ/IVA während eines 52wöchigen Behandlungszeitraums zugewiesen. Nach der 4wöchigen Einlaufphase betrug das mittlere ppFEV1 bei Baseline 67,1 Prozentpunkte (Spanne: 28,0; 108,6) und die mittlere SwCl-Konzentration bei Baseline 53,9 mmol/l (Bereich: 10,0 mmol/l; 113,5 mmol/l).
Studie 121-103 war eine 52wöchige randomisierte, doppelblinde, ELX/TEZ/IVA-kontrollierte Studie bei Patienten mit CF, die einen der folgenden Genotypen aufwiesen: homozygot für die F508del-Mutation, heterozygot für die F508del-Mutation und entweder eine Gating- oder Restfunktionsmutation oder mindestens eine Mutation, die auf ELX/TEZ/IVA anspricht und ohne F508del-Mutation. Insgesamt erhielten 573 Patienten mit CF ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 33,7 Jahre) ELX/TEZ/IVA während einer 4wöchigen Einlaufphase und wurden anschliessend randomisiert einer Behandlung mit Alyftrek oder ELX/TEZ/IVA während des 52wöchigen Behandlungszeitraums zugewiesen. Nach der 4wöchigen Einlaufphase betrug das mittlere ppFEV1 bei Baseline 66,8 Prozentpunkte (Bereich: 36,4; 112,5) und die mittlere SwCl-Konzentration bei Baseline 42,8 mmol/l (Bereich: 10,0 mmol/l; 113,3 mmol/l).
In beiden Studien wurde der primäre Endpunkt der Bewertung der Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24 untersucht. Der wichtigste sekundäre Endpunkt bewertete die Überlegenheit in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der SwCl-Konzentration gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24.
Da in Studie 121-102 und Studie 121-103 die Untergrenzen des 95 %-KI der LS-Mittelwertdifferenz der absoluten Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24 höher als - 3,0 Prozentpunkte waren (die vorab festgelegte Nicht-Unterlegenheits-Marge), belegen diese Ergebnisse die Nicht-Unterlegenheit von Alyftrek im Vergleich zu ELX/TEZ/IVA.
Tabelle 5 enthält eine Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse von Studie 121-102 und 121-103.
Tabelle 5: Wirksamke
itsanalysen von
Studie 121-102 und
Studie 121-103
Analyse* Statistik Studie 121-102 Studie 121-103
Alyftrek N = 196 ELX/TEZ/IVA N = 202 Alyftrek N = 284 ELX/TEZ/IVA N = 289
Primärer Endpunkt
ppFEV1 bei Baseline Mittelwert (SD) 67,0 (15,3) 67,2 (14,6) 67,2 (14,6) 66,4 (14,9)
(Prozentpunkte)
Absolute Veränderung n 187 193 268 276
des ppFEV1 gegenübe
r Baseline bis
einschliesslich
Woche 24 (Prozentpun
kte)
LS-Mittelwert (SE) 0,5 (0,3) 0,3 (0,3) 0,2 (0,3) 0,0 (0,2)
LS-Mittelwertdiffere 0,2 (-0,7; 1,1) 0,2 (-0,5; 0,9)
nz, 95 %-KI
P-Wert (1-einseitig) < 0,0001 < 0,0001
für die Nicht-Unter
legenheit#
Wichtigste sekundäre
Endpunkte
SwCl-Konzentration Mittelwert (SD) 53,6 (17,0) 54,3 (18,2) 43,4 (18,5) 42,1 (17,9)
bei Baseline (mmol/l
)
Absolute Veränderung n 185 194 270 276
der SwCl-Konzentrat
ion bis einschliessl
ich Woche 24 (mmol/l
)
LS-Mittelwert (SE) -7,5 (0,8) 0,9 (0,8) -5,1 (0,7) -2,3 (0,7)
LS-Mittelwertdiffere -8,4 (-10,5; -6,3) -2,8 (-4,7; -0,9)
nz, 95 %-KI
P-Wert (2-seitig) < 0,0001 0,0034
ppFEV1: forciertes
exspiratorisches
Volumen in 1 Sekunde
in Prozent des
Sollwerts; KI:
Konfidenzintervall;
SE: Standardfehler;
SwCl-Konzentration:
Schweisschloridkonze
ntration Hinweis:
Die Analysen wurden
auf Basis der
Gesamtgruppe (FAS,
full analysis set)
durchgeführt,
sofern nichts
anderes vermerkt
ist. Das FAS war
definiert als alle
randomisierten
Patienten, die
Träger der relevante
n CFTR-Allelmutation
sind und mindestens
1 Dosis des Studien
medikaments erhielte
n. * Um eine Ausgang
sbasis für die
Behandlung zu
schaffen, wurde
eine 4-wöchige
Einlaufphase mit
ELX/TEZ/IVA durchgef
ührt. # Die vorab
festgelegte Nicht-Un
terlegenheits-Marge
betrug -3,0 Prozentp
unkte.
In Studie 121-102 und Studie 121-103 war die Rate der pulmonalen Exazerbationen bis Woche 52 und die absolute Veränderung des CFQ-R RD (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised respiratory domain, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose, respiratorische Domäne) bis Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert bei den mit Alyftrek und den mit ELX/TEZ/IVA behandelten Patienten ähnlich. Die statistische Signifikanz dieser Ergebnisse wurde nicht angegeben, da die Ergebnisse nicht in das vorgegebene Mehrfachtestverfahren einbezogen waren.
Studie 121-105
Studie 121-105 war eine offene Multikohortenstudie bei Patienten mit CF und mindestens einer Mutation, die auf ELX/TEZ/IVA ansprach. In Kohorte A1 wurden die Pharmakokinetik- und Sicherheitsparameter von Alyftrek während eines 22-tägigen Behandlungszeitraums bei insgesamt 17 Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren untersucht. In Kohorte B1 wurden die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Alyftrek während eines 24-wöchigen Behandlungszeitraums bei insgesamt 78 Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittleres Alter 9,1 Jahre) untersucht. In Kohorte B1 erhielten alle Patienten zu Studienbeginn ELX/TEZ/IVA. Das mittlere ppFEV1 bei Baseline betrug unter ELX/TEZ/IVA 99,7 Prozentpunkte (Bereich: 29,3; 146,0) und die mittlere SwCl-Konzentration bei Baseline unter ELX/TEZ/IVA betrug 40,4 mmol/l (Spanne: 11,5 mmol/l; 109,5 mmol/l).
In Studie 121-105, Kohorte B1, waren die Sicherheit und Verträglichkeit die primären Endpunkte. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte umfassten die absolute Veränderung des ppFEV1 und die absolute Veränderung der SwCl-Konzentration bis einschliesslich Woche 24.
Tabelle 6 enthält eine Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse.
Tabelle 6: Wirksamkeitsanalysen, Studie 121-105
(Kohorte B1)
Analyse Statistik VNZ/TEZ/D-IVA N = 78
Sekundäre Wirksamkeit
ppFEV1 bei Baseline (Prozentpunkte) Mittelwert (SD) 99,7 (15,1)
SwCl-Konzentration bei Baseline (mmol/l) Mittelwert (SD) 40,4 (20,9)
Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline bis LS-Mittelwert (95 0,0 (-2,0; 1,9)
einschliesslich Woche 24 (Prozentpunkte) %-KI)
Absolute Veränderung der SwCl-Konzentration gegenüber LS-Mittelwert (95 -8,6 (-11,0; -6,3)
Baseline bis einschliesslich Woche 24 (mmol/l) %-KI)
KI: Konfidenzintervall; ppFEV1: forciertes
exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des
Sollwerts;
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