PharmakokinetikDie Pharmakokinetik von VNZ, TEZ und D-IVA ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach dem Beginn der Behandlung mit einer einmal täglichen Dosis VNZ/TEZ/D-IVA erreichen die Plasmakonzentrationen von VNZ innerhalb von 20 Tagen einen Steady State, die Plasmakonzentrationen von TEZ innerhalb von 8 Tagen und die von D-IVA ebenfalls innerhalb von 8 Tagen.
Nach der Verabreichung von VNZ/TEZ/D-IVA bis zum Erreichen des Steady State beträgt das Akkumulationsverhältnis auf der Grundlage der AUC ungefähr 6,09 für VNZ, 1,92 für TEZ und 1,74 für D-IVA. Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter für VNZ/TEZ/D-IVA im Steady State bei CF-Patienten im Alter ab 12 Jahren sind in Tabelle 7 gezeigt.
Tabelle 7: Mittlere (SD)
pharmakokinetische Parameter für
VNZ, TEZ und D-IVA im Steady
State bei CF-Patienten im Alter
ab 12 Jahren
Dosis Wirkstoff Cmax (µg/ml) AUC0-24h (µg-h/ml)
VNZ 20 mg/TEZ 100 mg/D-IVA 250 mg VNZ 0,812 (0,344) 18,6 (8,08)
TEZ 6,77 (1,24) 89,5 (28,0)
D-IVA 2,33 (0,637) 39,0 (15,3)
SD: Standardabweichung; Cmax:
beobachtete Höchstkonzentration;
AUC0-24h: Fläche unter der
Konzentrations-Zeit-Kurve im
Steady State.
Absorption
Für VNZ, TEZ und D-IVA beträgt die mediane (Bereich) tmax (Zeit bis zur Erreichung der Höchstkonzentration) etwa 7,80 Stunden (3,70 bis 11,9 Stunden), 1,60 Stunden (1,40 bis 1,70 Stunden) resp. 3,7 Stunden (2,7 bis 11,4 Stunden).
Die Bioverfügbarkeit (AUC) von VNZ steigt um das etwa 4- bis 6-Fache, wenn es zusammen mit fetthaltigen Mahlzeiten anstatt nüchtern gegeben wird. Auch die Bioverfügbarkeit von D-IVA steigt um das etwa 3- bis 4-Fache, wenn es zusammen mit fetthaltigen Mahlzeiten anstatt nüchtern gegeben wird, während eine Mahlzeit keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von TEZ hat (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Distribution
VNZ und D-IVA werden zu > 99 % an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin und alpha 1-saures Glycoprotein. TEZ wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin.
Nach oraler Verabreichung von VNZ/TEZ/D-IVA betrug das mittlere (SD) scheinbare Verteilungsvolumen von VNZ, TEZ und D-IVA 90,4 l (31,3), 123 l (43,2) resp. 157 l (47,3). VNZ, TEZ und D-IVA gehen nicht vorrangig in rote Blutkörperchen des Menschen über.
Metabolismus
VNZ unterliegt beim Menschen einer umfangreichen Metabolisierung, hauptsächlich durch CYP3A4/5-Enzyme. VNZ hat keine zirkulierenden Hauptmetabolite.
TEZ unterliegt beim Menschen ebenfalls einer umfangreichen Metabolisierung, hauptsächlich durch CYP3A4/5-Enzyme. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg 14C-TEZ an gesunde männliche Probanden, traten beim Menschen drei zirkulierende Hauptmetabolite von TEZ auf, nämlich M1-TEZ, M2-TEZ und M5-TEZ. M1-TEZ hat eine ähnliche Wirkstärke wie TEZ und gilt als pharmakologisch aktiv. M2-TEZ hat eine deutlich geringere pharmakologische Aktivität als TEZ oder M1-TEZ und M5-TEZ wird nicht als pharmakologisch aktiv angesehen. Ein anderer, weniger bedeutender zirkulierender Metabolit, M3-TEZ, wird durch direkte Glukuronidation aus TEZ gebildet.
D-IVA wird in erster Linie durch CYP3A4/5 metabolisiert, wobei zwei zirkulierende Hauptmetabolite entstehen, M1-D-IVA und M6-D-IVA. Im Vergleich zu IVA zeigte D-IVA eine grössere metabolische Stabilität und bildete weniger M1-D-IVA, dem deuterierten Äquivalent von M1-IVA. M1-D-IVA besitzt etwa ein Fünftel der Wirkstärke von D-IVA und gilt als pharmakologisch aktiv. M6-D-IVA ist der zweite Hauptmetabolit von D-IVA, dem deuterierten Äquivalent von M6-IVA, und wird nicht als pharmakologisch aktiv angesehen.
Elimination
Nach oraler Verabreichung von VNZ/TEZ/D-IVA betrugen die mittleren (SD) scheinbaren Clearance-Werte von VNZ, TEZ und D-IVA 1,18 (0,455) l/h, 0,937 (0,338) l/h resp. 6,52 (2,77) l/h. Die mittleren (SD) terminalen Halbwertszeiten von VNZ, TEZ und D-IVA nach Verabreichung der VNZ/TEZ/D-IVA Fixdosis-Kombinationstabletten betrugen etwa 54,0 (10,1) Stunden, 92,4 (23,1) Stunden resp. 17,3 (2,67) Stunden. Die mittleren (SD) effektiven Halbwertszeiten von VNZ, TEZ und D-IVA nach Verabreichung der Fixdosis-Kombinationstabletten von VNZ/TEZ/D-IVA betrugen etwa 92,8 (30,2) Stunden, 22,5 (5,85) Stunden resp. 19,2 (8,71) Stunden.
Ausscheidung
Nach oraler Verabreichung von 14C-VNZ allein (91,6 %) wurde der grösste Teil der Radioaktivität über die Fäzes eliminiert, vorwiegend als Metabolite.
Nach oraler Verabreichung von 14C-TEZ allein wurde die Mehrheit der Dosis (72 %) in den Fäzes ausgeschieden (unverändert oder als M2-TEZ) und etwa 14 % wurden im Urin wiedergefunden (hauptsächlich M2-TEZ), was zu einer mittleren Gesamtwiederfindung von 86 % bis zu 26 Tage nach der Dosis führte.
Die präklinischen Daten deuten darauf hin, dass der grösste Teil von 14C-D-IVA und 14C-IVA in den Fäzes ausgeschieden wird. Die ausgeschiedenen Hauptmetabolite von D-IVA waren M1-D-IVA und M6-D-IVA. Die ausgeschiedenen Hauptmetabolite von IVA waren M1-IVA und M6-IVA. Aufgrund der ähnlichen Struktur (deuteriertes Isotopolog) und der präklinischen Daten wird davon ausgegangen, dass die Ausscheidung von D-IVA beim Menschen ähnlich ist wie die von IVA.
Nach oraler Verabreichung von 14C-IVA allein wurde der grösste Teil von IVA (87,8 %) nach der metabolischen Umwandlung über die Fäzes eliminiert. Die Ausscheidung von IVA und dessen Metaboliten im Urin war minimal (nur 6,6 % der IVA-Dosis wurden im Urin wiedergefunden).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
VNZ/TEZ/D-IVA wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht. Nach einer Einzeldosis von VNZ/TEZ/D-IVA zeigten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion eine um etwa 30 % niedrigere Gesamt-Bioverfügbarkeit von VNZ, eine vergleichbare Gesamt-Bioverfügbarkeit von TEZ und eine um 20 % niedrigere Gesamt-Bioverfügbarkeit von D-IVA im Vergleich zu gesunden Probanden mit ähnlichen demographischen Merkmalen.
Nierenfunktionsstörungen
Die Ausscheidung von VNZ, TEZ und D-IVA im Urin ist vernachlässigbar (siehe "Ausscheidung" ).
VNZ allein oder in Kombination mit TEZ und D-IVA wurde bei CF-Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR weniger als 30 ml/min/1,73 m2) oder bei CF-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde festgestellt, dass die Bioverfügbarkeit von VNZ bei Patienten mit leicht (N = 126; eGFR 60 bis weniger als 90 ml/min/1,73 m2) und mässig eingeschränkter Nierenfunktion (N = 2; eGFR 30 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) mit der von Patienten mit normaler Nierenfunktion (N = 580; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 oder höher) vergleichbar war.
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde festgestellt, dass die Bioverfügbarkeit von TEZ bei Patienten mit leicht (N = 172; eGFR 60 bis weniger als 90 ml/min/1,73 m2) und mässig eingeschränkter Nierenfunktion (N = 8; eGFR 30 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) mit der von Patienten mit normaler Nierenfunktion (N = 637; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 oder höher) vergleichbar war.
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde festgestellt, dass die Bioverfügbarkeit von D-IVA bei Patienten mit leicht (N = 132; eGFR 60 bis weniger als 90 ml/min/1,73 m2) und mässig eingeschränkter Nierenfunktion (N = 2; eGFR 30 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) mit der von Patienten mit normaler Nierenfunktion (N = 577; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 oder höher) vergleichbar war (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Ältere Patienten
Die klinischen Studien mit VNZ/TEZ/D-IVA schlossen keine ausreichende Zahl von CF-Patienten ab 65 Jahren ein, um feststellen zu können, ob sie anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere CF-Patienten (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Kinder und Jugendliche mit CF im Alter von 6 bis unter 18 Jahren
Die Bioverfügbarkeit von VNZ, TEZ und D-IVA, die in Phase-3-Studien mithilfe populationspharmakokinetischer Analysen festgestellt wurde, ist in Tabelle 8 nach Altersgruppen aufgeführt. Die Bioverfügbarkeit von VNZ, TEZ und D-IVA bei Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren liegt in dem bei Erwachsenen mit CF beobachteten Bereich.
Tabelle 8: Mittlere
(SD) Bioverfügbarkei
t von Vanzacaftor,
Tezacaftor und
Deutivacaftor nach
Altersgruppe
Altersgruppe Körpergewicht Dosis VNZAUC0-24h (µg-h/ml TEZAUC0-24h (µg-h/ml D-IVAAUC0-24h
) ) (µg-h/ml)
6 bis < 12 Jahre < 40 kg (N = 70) VNZ 12 mg 1 × 13,0 (4,90) 69,1 (20,7) 30,2 (11,6)
tgl./TEZ 60 mg 1 ×
tgl./D-IVA 150 mg 1
× tgl.
> 40 kg (N = 8) VNZ 20 mg 1 × 18,6 (7,49) 101 (33,7) 48,5 (18,7)
tgl./TEZ 100 mg 1 ×
tgl./D-IVA 250 mg 1
× tgl.
12 bis < 18 Jahre - (N = 66) VNZ 20 mg 1 × 15,8 (6,52) 93,0 (32,5) 37,1 (15,3)
tgl./TEZ 100 mg 1 ×
tgl./D-IVA 250 mg 1
× tgl.
≥18 Jahre - (N = 414) 19,0 (8,22) 89,0 (27,2) 39,3 (15,3)
SD: Standardabweichu
ng, AUC0-24h:
Fläche unter der
Konzentrations-Zeit-
Kurve im Steady
State.
Ethnie
Die ethnische Abstammung hatte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von VNZ, wie eine populationspharmakokinetische Analyse von weisshäutigen (N = 664) und nicht weisshäutigen Patienten (N = 43) ergab. Bei den nicht weisshäutigen Patienten handelte es sich um 9 Dunkelhäutige oder Afroamerikaner, 7 Asiaten, 7 Patienten mit multipler ethnischer Abstammung, 2 Ureinwohner Nordamerikas oder Alaskas, 2 Patienten mit einem anderen ethnischen Hintergrund und 16 Patienten, die nicht erfasst wurden.
Die sehr begrenzten PK-Daten weisen auf eine vergleichbare Bioverfügbarkeit von TEZ bei weisshäutigen (N = 652) und nicht weisshäutigen Patienten (N = 8) hin. Die nicht weisshäutigen Patienten waren 5 Dunkelhäutige oder Afroamerikaner und 3 Ureinwohner Hawaiis oder anderer Pazifikinseln.
Die ethnische Abstammung hatte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von D-IVA, wie eine populationspharmakokinetische Analyse von weisshäutigen (N = 670) und nicht weisshäutigen Patienten (N = 41) ergab. Bei den nicht weisshäutigen Patienten handelte es sich um 18 Dunkelhäutige oder Afroamerikaner, 2 Asiaten, 3 Patienten mit multipler ethnischer Abstammung, 1 Patient mit einem anderen ethnischen Hintergrund und 17 Patienten, die nicht erfasst wurden.
Geschlecht
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde festgestellt, dass keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die Bioverfügbarkeit von VNZ, TEZ und D-IVA zwischen Männern und Frauen bestehen.
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