Unerwünschte Wirkungen

Für die Bewertung der klinischen Sicherheit von Vamorolon wurden die Sicherheitsdaten aus mehreren Studien mit Mehrfachgabe von Vamorolon bei DMD-Patienten zusammengefasst. Jeder Studienteilnehmer, der mindestens eine Dosis seiner Studienmedikation erhalten hatte und für den eine Sicherheitsbewertung vorlag, wurde in die Analyse eingeschlossen.
Für die vergleichende Sicherheitsanalyse wurden alle behandelten Studienteilnehmer aus den randomisierten, placebo- oder aktiv kontrollierten DMD-Studien mit Mehrfachgabe in Pool 1 eingeschlossen (29 Placebo, 28 Vamorolon 2 mg/kg, 26 Vamorolon 6 mg/kg). Die gesamten Sicherheitsdaten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm zu Vamorolon sind in Pool 3 enthalten, der alle mit Vamorolon behandelten Studienteilnehmer in sämtlichen DMD-Studien mit Mehrfachgabe umfasst (164 Teilnehmer mit jeglicher Dosierung; 163 Teilnehmer, die zwischen 2 und 6 mg/kg erhalten haben). Zusätzlich wurden Daten aus einer offenen Studie, die der Bewertung der Sicherheit diente, separat ausgewertet (7 bis <18 Jahre, bei Studienstart nicht in Behandlung mit Kortikoiden, jedoch möglicherweise zuvor). 6 Probanden erhielten Vamorolon 2 mg/kg und 6 Probanden erhielten Vamorolon 6 mg/kg).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen für Vamorolon sind reduziertes Morgenkortisol (92.6%), cushingoide Gesichtszüge (28,6 %), Infektionen der oberen Atemwege (20,0%), Nasopharyngitis (20,1%), Husten (19,5%), Erbrechen (17,7%), (Akute) Nebenniereninsuffizienz (16.7%), Schmerzen in den Extremitäten (15,2%), Gewichtszunahme (13.1 %), Kopfschmerzen (13,4%), Obstipation (12,2%), Schmerzen im Oberbauch (12,1%), , Reizbarkeit (10,7 %) und Abdominalschmerz (10,4%). Bei diesen Reaktionen handelt es sich meist um dosisabhängige Reaktionen.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Tabelle enthält Nebenwirkungen, die bei Patienten, die im klinischen Studienprogramm mit Vamorolon 2 mg/kg/Tag, 4 mg/kg/Tag, 6 mg/kg/Tag oder 2-6mg/kg/Tag (Pool 1 und Pool 3) und in einer offenen Studie zur Bewertung der Sicherheit, (wie oben beschrieben), behandelt wurden. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) (einschliesslich Einzelfälle) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 2: Nebenwirkungen

             Systemorganklasse     Nebenwirkung (bevorzugte          Häufigkeit
(SOC)                 Bezeichnung)                      
Infektionen und       Infektionen der oberen Atemwege   Sehr häufig   Sehr      
parasitäre Erkrankun  (20,0%) Nasopharyngitis (18,4%)   häufig häufig häufig    
gen                   Influenza  Ohrinfektion           häufig häufig häufig    
                      Otitis media  Virale              häufig häufig           
                      Gastroenteritis  Enterobiasis                             
                      Pneumonie  Virale Infektion                               
Erkrankungen des      Saisonale Allergie                Häufig                  
Immunsystems                                                                    
Erkrankungen der      Husten (19,5%) Verstopfte Nase    Sehr häufig Häufig      
Atemwege, des                                                                   
Brustraums und                                                                  
Mediastinums                                                                    
Erkrankungen des      Ohrschmerzen                      Häufig                  
Ohrs und des Labyrin                                                            
ths                                                                             
Endokrine Erkrankung  Cushingoide Gesichtszüge          Sehr häufig   Sehr
en                    (Pseudo-Cushing-Syndrom)          häufig Sehr häufig
                      (28,6%) Reduziertes Morgenkortis  
                      ol (92.6%) (Akute) Nebennierenin  
                      suffizienz (16.7%)                
Stoffwechsel- und     Gewichtszunahme (13,1%)           Sehr häufig häufig
Ernährungsstörungen   Gesteigerter Appetit  Erhöhte     häufig
                      Triglyzeride im Blut              
Skelettmuskulatur-,   Schmerzen in den Extremitäten     Sehr häufig häufig      
Bindegewebs- und      (15,2%) Muskelkrämpfe             häufig häufig           
Knochenerkrankungen   Osteopenie  Arthralgie                                    
Psychiatrische        Reizbarkeit (10,7%) Agitiertheit  Sehr häufig häufig
Erkrankungen            Verhaltensauffälligkeit         häufig
Erkrankungen des      Erbrechen (17,7%) Obstipation     Sehr häufig sehr
Gastrointestinaltrak  (12,2%) Schmerzen im Oberbauch    häufig sehr häufig
ts                    (12,1%) Diarrhö (12,8%)           sehr häufig sehr
                      Abdominalschmerz (10,4%)          häufig häufig häufig
                      Übelkeit  Zahnschmerzen           
Erkrankungen des      Kopfschmerzen (13,4%)             Sehr häufig
Nervensystems                                           
Erkrankungen der      Chromaturie                       Häufig                  
Niere und Harnwege                                                              
Allgemeine Erkrankun  Fatigue  Influenza ähnliche       Häufig Häufig häufig    
gen und Beschwerden   Erkrankung  Brustschmerzen                                
am Verabreichungsort                                                            

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Adrenale Suppression und akute Nebenniereninsuffizienz (Nebennierenkrise, adrenale Krise)
Vamorolon führt zu einer Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse, die mit der Dosis und der Behandlungsdauer korreliert. Eine akute Nebenniereninsuffizienz (Nebennierenkrise) ist eine schwerwiegende Nebenwirkung, die in Zeiten von erhöhtem Stress auftreten kann oder wenn die Vamorolon-Dosis abrupt reduziert oder abgesetzt wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Reduziertes morgendliches Cortisol
Vamorolon bewirkt eine dosisabhängige Senkung des morgendlichen Cortisolspiegels, was auf eine Unterdrückung der HPA-Achse hindeutet. Nach 24-wöchiger Behandlung in der kontrollierten pivotalen Studie 1 (siehe "Klinische Wirksamkeit" ) wurde bei bis zu 92,6 % der Patienten, die 6 mg/kg/Tag Vamorolone erhielten, und bei 26,1 % der Patienten, die 2 mg/kg/Tag erhielten, ein Rückgang des morgendlichen Cortisolspiegels festgestellt.
Cushingoide Gesichtszüge
Cushingoide Gesichtszüge (Hypercortisolismus) waren die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung in der Patientengruppe, die Vamorolon in einer Dosis von 6 mg/kg/Tag erhielt (28,6 %). Die Häufigkeit der cushingoiden Gesichtszüge war in Gruppe, die Vamorolon in einer Dosis von 2 mg/kg/Tag erhielt, geringer (6,7 %). In der klinischen Studie wurden cushingoide Gesichtszüge als leichte bis mässige „Gewichtszunahme im Gesicht“ oder „Vollmondgesicht“ berichtet. Bei den meisten Patienten traten cushingoide Gesichtszüge in den ersten 6 Behandlungsmonaten auf (28,6 % in den Monaten 0 bis 6 im Vergleich zu 3,6 % in den Monaten 6 bis 12 bei einer Vamorolon-Dosis von 6 mg/kg/Tag) und führten nicht zum Abbruch der Behandlung.
Verhaltensprobleme
Verhaltensprobleme wurden in den ersten 6 Behandlungsmonaten häufiger bei einer Vamorolon-Dosis von 6 mg/kg/Tag (21,4 %) berichtet als bei Vamorolon 2 mg/kg/Tag (16,7 %) oder Placebo (13,8 %), was auf eine erhöhte Häufigkeit von Ereignissen zurückzuführen ist, die als leichte Reizbarkeit beschrieben wurden (10,7 % bei 6 mg/kg/Tag, kein Patient bei 2 mg/kg/Tag oder Placebo). Die meisten Verhaltensprobleme traten in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf und klangen ohne Behandlungsabbruch wieder ab. Zwischen Behandlungsmonat 6 und 12 verringerte sich die Häufigkeit von Verhaltensproblemen in beiden Dosisgruppen (10,7 % bei Vamorolon 6 mg/kg/Tag und 7,1 % bei Vamorolon 2 mg/kg/Tag).
Gewichtszunahme
Vamorolon ist mit einem Anstieg des Appetits und einer Gewichtszunahme verbunden. Die meisten Fälle von Gewichtszunahme in der Gruppe Vamorolon 6 mg/kg/Tag wurden in den ersten sechs Behandlungsmonaten gemeldet (17,9 % in den Monaten 0 bis 6 gegenüber 0 % in den Monaten 6 bis 12). Die Gewichtszunahme war in den Gruppen Vamorolon 2 mg/kg/Tag (3,3 %) und Placebo (6,9 %) ähnlich (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Entzugserscheinungen und -symptome
Eine abrupte Reduzierung oder das Absetzen der täglichen Dosis von Vamorolon nach einer längeren Behandlung von mehr als einer Woche kann zu einer Nebennierenkrise führen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Kinder und Jugendliche
Die Nebenwirkungen bei Kindern mit DMD, die mit Vamorolon behandelt wurden, ähnelten sich in Bezug auf Art und Häufigkeit bei Patienten ab 4 Jahren.
Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen bei Patienten über 7 Jahren entsprachen denen, die bei Patienten im Alter von 4 bis 7 Jahren beobachtet wurden. Es liegen keine Informationen zu den Auswirkungen von Vamorolon auf die pubertäre Entwicklung vor.
Bei Patienten von 4 bis unter 5 Jahren wurden im Vergleich zu Patienten ≥ 5 Jahren, die mit Vamorolon 2-6 mg/kg/Tag behandelt wurden, häufiger Verhaltensproblemen beobachtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.