Zusammensetzung

Wirkstoffe
Futibatinib.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Mannitol (E421), Maisstärke, Lactose-Monohydrat, Natriumlaurylsulfat, Cellulose, mikrokristallin Crospovidon, Hydroxypropylcellulose (E463), Magnesiumstearat
Filmüberzug: Hypromellose (E464), Macrogol 6000, Titandioxid (E171)
Gleit- und Schmiermittel: Magnesiumstearat
Jede Filmtablette enthält 5,4 mg Lactose (als Monohydrat).
Jede Filmtablette enthält 0,3 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Angewendet wird LYTGOBI als Monotherapie bei der Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom mit einer Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-Fusion (FGFR2-Fusion) oder einem FGFR2-Rearrangement, das nach mindestens einer vorgängigen systemischen Therapielinie fortgeschritten ist.
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen Dokumentation, wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine Zulassung ohne besondere Auflagen überführt werden.

Dosierung/Anwendung

LYTGOBI muss von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit Krebserkrankungen der Gallenwege eingeleitet werden.
FGFR2-Genfusionen oder -Rearrangements sind durch einen validierten diagnostischen Test vor Beginn der LYTGOBI-Therapie zu bestätigen.
Üblige dosierung
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 20 mg Futibatinib oral einmal täglich.
Falls Futibatinib um mehr als 12 Stunden verpasst oder nach der Einnahme erbrochen wird, dürfen die entsprechenden Tabletten nicht nachgeholt werden. Die Behandlung soll wie gewohnt fortgesetzt werden.
Die Behandlung kann bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Nebenwirkungen fortgesetzt werden.
Bei allen Patienten werden im Rahmen der Vorbeugung einer Hyperphosphatämie Ernährungsanpassungen für eine Einschränkung der Phosphatzufuhr empfohlen. Eine phosphatsenkende Therapie sollte eingeleitet werden, wenn der Serumphosphatspiegel 5,5 mg/dl oder mehr beträgt. Wenn der Serumphosphatspiegel über 7 mg/dl liegt, sollte die Futibatinib-Dosis je nach Dauer und Schwere der Hyperphosphatämie angepasst werden (siehe Tabelle 2). Eine anhaltende Hyperphosphatämie kann eine Weichteilmineralisation verursachen, darunter kutane Kalzifizierung, Gefässverkalkung und Myokardverkalkung (siehe RubrikRubrik«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Falls LYTGOBI abgebrochen wird oder der Serumphosphatspiegel unter den Normalbereich fällt, sollten die phosphatsenkende Therapie und Diät abgesetzt werden. Schwere Hypophosphatämie kann mit Verwirrtheit, Krampfanfällen, fokalen neurologischen Befunden, Herzinsuffizienz, Atemversagen, Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und hämolytischer Anämie einhergehenRubrik.
Dosisanpassung aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen
Gleichzeitige Anwendung von Futibatinib mit starken CYP3A/P-gp-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Futibatinib mit starken CYP3A4/P-gp-Inhibitoren wie Itraconazol sollte vermieden werden (siehe Rubrike «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Wechselwirkungen»). Sollte das nicht möglich sein, kann unter sorgfältiger Überwachung der Verträglichkeit eine Reduktion der Futibatinib-Dosis auf die nächstniedrigere Dosisstufe in Betracht gezogen werden.
Gleichzeitige Anwendung von Futibatinib mit starken oder moderaten CYP3A/P-gp-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Futibatinib mit starken oder moderaten CYP3A4/P-gp-Induktoren wie Rifampicin sollte vermieden werden (siehe Rubrike «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Wechselwirkungen»). Sollte das nicht möglich sein, kann unter sorgfältiger Überwachung der Verträglichkeit eine allmähliche Erhöhung der Futibatinib-Dosis in Betracht gezogen werden.
Umgang mit Toxizitäten
Beim Auftreten von Toxizitäten sollte eine Dosisanpassungen oder ein Behandlungsunterbruch in Betracht gezogen werden. Die empfohlenen Dosisreduktionsstufen werden in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktionsstufen von Futibatinib

Die Behandlung sollte permanent abgebrochen werden, wenn eine Patientin/ein Patient 12 mg Futibatinib einmal täglich nicht verträgt.
Dosisanpassungen bei Hyperphosphatämie werden in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2: Dosisanpassungen bei Hyperphosphatämie

Dosisanpassungen bei seröser Netzhautablösung werden in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3: Dosisanpassungen bei seröser Netzhautablösung

Dosisanpassungen bei anderen Nebenwirkungen werden in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4: Dosisanpassungen bei anderen Nebenwirkungen

a Schweregrad gemäss Definition in den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse des National Cancer Institute (NCI CTCAE, Version 4.03).
Besondere Populationen
Ältere Patienten
Für ältere Patienten (ab 65 Jahre) ist keine spezifische Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLcr] 30 bis 89 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr unter 30 ml/min) oder für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine intermittierende Hämodialyse erhalten, liegen keine Daten vor, weshalb keine Dosisempfehlungen möglich sind (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei der Verabreichung von Futibatinib an Patienten mit leichter (Child-Pugh-Stadium A), moderater (Child-Pugh-Stadium B) oder schwerer (Child-Pugh-Stadium C) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Sicherheitsdaten für Krebspatienten mit schweren Leberfunktionsstörungen vor (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Pädiatrische Population
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Futibatinib bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen dazu keine Daten vor.
Art der Anwendung
LYTGOBI ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten sollten mit oder ohne Essen jeden Tag ungefähr um die gleiche Zeit eingenommen werden. Die Tabletten müssen im Ganzen geschluckt werden, damit die volle Dosis verabreicht wird.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Rubrik «Hilfsstoffe» genannten sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hyperphosphatämie
Hyperphosphatämie ist eine pharmakodynamische Wirkung, die bei der Verabreichung von Futibatinib zu erwarten ist (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»). Eine anhaltende Hyperphosphatämie kann eine Weichteilmineralisation mit kutaner Kalzifizierung, Gefässverkalkung und Myokardverkalkung, Anämie, Hyperparathyreoidismus und Hypokalzämie verursachen, was Muskelkrämpfe, eine QT-Intervall-Verlängerung und Arrythmien verursachen könnte (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Empfehlungen bezüglich Hyperphosphatämie umfassen eine Phosphatrestriktion über die Ernährung, die Verordnung einer phosphatsenkenden Therapie und bei Bedarf eine Dosisanpassung (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Eine phosphatsenkende Therapie wurde von 83,4 % der Patienten während der Behandlung mit Futibatinib angewendet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Seröse Netzhautablösung
Futibatinib kann eine seröse Netzhautablösung verursachen, die mit Symptomen wie verschwommenem Sehen, Mouches volantes oder Photopsie einhergehen kann (siehe Rubrik «Nebenwirkungen»). Dies kann die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen mässig beeinflussen (siehe Rubrik «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
Ophthalmologische Untersuchungen sollten vor Beginn der Therapie, 6 Wochen danach und jederzeit dringend bei Symptomen des Sehvermögens anberaumt werden. Bei Reaktionen einer serösen Netzhautablösung sind die Richtlinien für Dosisanpassungen zu beachten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Während der klinischen Studie gab es keine routinemässige Überwachung mittels optischer Kohärenztomografie (OCT), um asymptomatische seröse Netzhautablösungen zu erkennen; daher ist die Inzidenz asymptomatischer seröser Netzhautablösungen unter Futibatinib nicht bekannt.
Bei Patienten mit klinisch bedeutsamen medizinischen Augenerkrankungen, wie Erkrankungen der Retina, unter anderem zentrale seröse Retinopathie, Makula-/Netzhautdegeneration, diabetische Retinopathie und frühere Netzhautablösung, sollte eine sorgfältige Abwägung erfolgen.
Trockene Augen
Futibatinib kann trockene Augen verursachen (siehe Rubrik «Nebenwirkungen»). Die Patienten müssen je nach Bedarf okuläre Demulzenzien als Vorbeugung oder Behandlung von trockenen Augen anwenden.
Embryofetale Toxizität
Auf Grundlage des Wirkmechanismus und der Ergebnisse einer Tierstudie (siehe Rubrik «Präklinische Daten») kann Futibatinib bei schwangeren Frauen den Fötus schädigen. Schwangere Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden. Eine wirksame Verhütungsmethode ist durch Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit gebärfähiger Partnerin während der Behandlung mit LYTGOBI und bis mindestens eine Woche danach anzuwenden. Barrieremethoden sind als zweite Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»). Ein Schwangerschaftstest sollte vor Behandlungsbeginn erfolgen, um eine Schwangerschaft auszuschliessen.
Kombination mit starken CYP3A/P-gp-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A/P-gp-Inhibitoren sollte vermieden werden, da sie die Plasmakonzentration von Futibatinib erhöhen kann (siehe Rubrike «Dosierung/Anwendung» und «Wechselwirkungen»).
Kombination mit starken oder mittelstarken CYP3A/P-gp-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von starken oder mittelstarken CYP3A/P-gp-Induktoren sollte vermieden werden, da sie die Plasmakonzentration von Futibatinib senken kann (siehe Rubrike «Dosierung/Anwendung» und «Wechselwirkungen»).
Lactose
LYTGOBI enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Natrium
LYTGOBI enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Futibatinib
CYP3A/P-gp-Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer 200-mg-Dosen Itraconazol, eines starken CYP3A/P-gp-Inhibitors, erhöhte nach einer oralen Einzeldosis mit 20 mg Futibatinib die Cmax von Futibatinib um 51 % und die AUC um 41 %. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A/P-gp-Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Itraconazol) könnte also die Plasmakonzentration von Futibatinib erhöhen und sollte vermieden werden. Falls nicht möglich, sollte eine Reduktion der Futibatinib-Dosis auf die nächstniedrigere Dosisstufe anhand der beobachteten Verträglichkeit erwogen werden (siehe Rubrike «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
CYP3A/P-gp-Induktoren
Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer 600-mg-Dosen Rifampicin, eines starken CYP3A/P-gp-Induktors, erhöhte nach einer oralen Einzeldosis mit 20 mg Futibatinib die Cmax von Futibatinib um 53 % und die AUC um 64 %. Die gleichzeitige Anwendung von starken und moderaten CYP3A/P-gp-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Efavirenz, Rifampicin) könnte also die Plasmakonzentration von Futibatinib verringern und sollte vermieden werden. Falls nicht möglich, sollte unter sorgfältiger Überwachung der Verträglichkeit eine allmähliche Erhöhung der Futibatinib-Dosis erwogen werden (siehe Rubrike «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Protonenpumpen-Hemmer
Die geometrischen Mittelwerte der Cmax und der AUC für Futibatinib betrugen 108 % bzw. 105 % bei gleichzeitiger Verabreichung von Lansoprazol (ein Protonenpumpenhemmer) an gesunde Freiwillige im Vergleich zu Futibatinib allein. Die gleichzeitige Anwendung eines Protonenpumpen-Hemmers (Lansoprazol) führte nicht zu einer klinisch bedeutsamen Veränderung der Futibatinib-Exposition.
Arzneimitteltransporter
Futibatinib ist ein Substrat von P-gp und BCRP in vitro. Es wird nicht erwartet, dass die Hemmung von BCRP zu klinisch relevanten Veränderungen der Futibatinib-Exposition führt.
Wirkungen von Futibatinib auf andere Arzneimittel
Wirkung von Futibatinib auf CYP3A-Substrate
Die geometrischen Mittelwerte der Cmax und der AUC für Midazolam (ein sensitives Substrat von CYP3A) betrugen 95 % bzw. 91 % bei gleichzeitiger Verabreichung von Futibatinib an gesunde Freiwillige im Vergleich zu Midazolam allein. Die gleichzeitige Verabreichung von Futibatinib hatte keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Midazolam-Exposition.
Wirkung von Futibatinib auf P-gp- und BCRP-Substrate
In vitro ist Futibatinib ein Inhibitor von P-gp und BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Futibatinib mit P-gp- (z. B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin) oder BCRP-Substraten (z. B. Rosuvastatin) kann deren Exposition erhöhen.
Wirkung von Futibatinib auf CYP1A2-Substrate
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Futibatinib das Potenzial hat, CYP1A2 zu induzieren. Die gleichzeitige Verabreichung von Futibatinib mit sensitiven Substraten von CYP1A2 (z. B. Olanzapin, Theophyllin) kann deren Exposition verringern und somit ihre Aktivität beeinträchtigen.
Wirkung von Futibatinib auf CYP-Enzyme
In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Futibatinib CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A nicht hemmt und CYP2B6 oder CYP3A4 bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht induziert.
Wirkung von Futibatinib auf Arzneimitteltransporter
In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Futibatinib OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MATE2K bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht hemmt.
Hormonelle Verhütungsmittel
Es ist derzeit nicht bekannt, ob Futibatinib die Wirksamkeit von systemisch wirkenden hormonellen Verhütungsmitteln verringern könnte. Daher sollten Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, während der Behandlung mit LYTGOBI und bis mindestens eine Woche danach zusätzlich eine Barrieremethode anwenden (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit LYTGOBI und für 1 Woche nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Da die Wirkung von Futibatinib auf den Metabolismus und die Wirksamkeit von Verhütungsmitteln nicht untersucht wurde, sollten Barrieremethoden als zweite Form der Empfängnisverhütung angewendet werden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Futibatinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentellen Studien haben eine embryofetale Toxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). LYTGOBI darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Frauen rechtfertig das mögliche Risiko für den Fetus.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Futibatinib bzw. dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit LYTGOBI und für 1 Woche nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Auswirkungen von Futibatinib auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentellen Fertilitätsstudien wurden mit Futibatinib nicht durchgeführt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Basierend auf der Pharmakologie von Futibatinib kann eine Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fertilität nicht ausgeschlossen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Futibatinib hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten angewiesen werden, beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, falls sie während der Behandlung mit LYTGOBI unter Müdigkeit oder Sehstörungen leiden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 318 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die in der Hauptstudie TAS-120-101 mit einer Futibatinib-Monotherapie in der empfohlenen Dosis von 20 mg einmal täglich behandelt wurden, darunter 145 Patienten mit Cholangiokarzinom, die eine FGFR2-Fusion oder ein FGFR2-Rearrangement aufwiesen. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Hyperphosphatämie (88,1 %), Verstopfung (34,9 %), Durchfall (33,3 %), Nagelerkrankungen (29,6 %), Übelkeit (27,0 %), Fatigue (26,4 %), erhöhte AST (26,1 %), verminderter Appetit (24,8 %), Erbrechen (23,0%), Alopezie (22,0 %), und Mundtrockenheit (22,0 %).
Die häufigste schwerwiegenden Nebenwirkung war Darmverschluss (2,2 %).
Ein permanenter Abbruch aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 9,1 % der Patienten berichtet; die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen führten, waren Anämie (0,6 %), verminderter Appetit (0,6 %), Durchfall (0,6 %), Darmverschluss (0,6 %), Muskelschwäche (0,6 %) und Stomatitis (0,6 %); alle anderen Nebenwirkungen traten nur einmal auf.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Die bei 318 mit LYTGOBI behandelten Patienten berichteten Nebenwirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind «sehr häufig» (≥ 1/10) und «häufig» (≥ 1/100 bis < 1/10). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
Tabelle 5: Nebenwirkungen bei Patienten, die mit einer Lytgobi-Monotherapie mit 20 mg QD behandelt wurden (n = 318)

a Umfasst seröse Netzhautablösung, Ablösung des retinalen Pigmentepithels, subretinale Flüssigkeit, Chorioretinopathie, Makulaödem und Makulopathie. Siehe Rubrik «Seröse Netzhautablösung» unten.
b Umfasst das palmar-plantare-Erythrodysästhesie-Syndrom, das palmare Erythem und das plantare Erythem.
c Umfasst Nageltoxizität, Druckempfindlichkeit am Nagelbett, Nagelstörung, Nagelverfärbung, Nageldystrophie, Nagelhypertrophie, Nagelinfektion, Nagelpigmentierung, Nagelrillenbildung, Onychalgie, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadesis, Onychomykose und Paronychie.
Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen
Hyperphosphatämie
Hyperphosphatämie wurde bei 88,1 % der mit Futibatinib behandelten Patienten berichtet, und 23,6 % erlitten Ereignisse vom Grad 3, definiert als Serumphosphat von > 7 mg/dl bis ≤ 10 mg/dl, unabhängig von klinischen Symptomen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hyperphosphatämie aller Grade betrug 5,0 Tage (Bereich: 3,0 bis 117,0 Tage).
Keine der Reaktionen war vom Schweregrad 4 oder 5, schwerwiegend oder führte zum Absetzen von Futibatinib. Behandlungsunterbrüche waren bei 21,1 % der Patienten und eine Dosisreduktion bei 12,9 % erforderlich. Die Hyperphosphatämie war mit einer Phosphatrestriktion über die Ernährung oder der Verabreichung einer phosphatsenkenden Therapie bzw. einer Dosisanpassung behandelbar.
Empfehlungen bezüglich Hyperphosphatämie siehe Rubrike «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Seröse Netzhautablösung
Eine seröse Netzhautablösung trat bei 8,5 % aller mit Futibatinib behandelten Patienten auf. Die Reaktionen waren alle vom Schweregrad 1 oder 2. Behandlungsunterbrüche waren bei 1,3 % der Patienten und eine Dosisreduktion bei 1,6 % erforderlich. Keine der Reaktionen führte zum Absetzen von Futibatinib. Die serösen Netzhautablösungen waren im Allgemeinen gut kontrollierbar.
Empfehlungen bezüglich seröser Netzhautablösung siehe Rubrike «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Meldung von Verdacht auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine Informationen über Überdosierungen von Futibatinib vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01 EN04
Wirkungsmechanismus
Die Signalgebung des konstitutiven Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (FGFR) kann die Proliferation und das Überleben von malignen Zellen unterstützen. Futibatinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der FGFR 1, 2, 3 und 4 irreversibel durch kovalente Bindungen hemmt. Futibatinib zeigte in vitro hemmende Aktivität gegen FGFR2-Resistenzmutationen (N550H, V565I, E566G, K660M).
Pharmakodynamik
Serumphosphat
Futibatinib erhöhte den Serumphosphatspiegel als Folge der FGFR-Hemmung.
Eine phosphatsenkende Therapie und Dosisanpassungen werden zur Behandlung von Hyperphosphatämie empfohlen; siehe Rubrike «Dosierung/Abwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Nebenwirkungen»).
Klinische Wirksamkeit
TAS-120-101, eine multizentrische, offene, einarmige Studie, untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Futibatinib bei vorbehandelten Patienten mit einem inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Cholangiokarzinom. Patienten mit vorgängiger FGFR-gerichteter Therapie wurden ausgeschlossen. Die Wirksamkeitspopulation bestand aus 103 Patienten, bei denen es während oder nach mindestens einer vorherigen Chemotherapie auf Gemcitabin- und Platinbasis zu einer Progression gekommen war und die gemäss Tests in zentralen oder lokalen Labors eine FGFR2-Fusion (77,7 %) oder ein FGFR2-Rearrangement (22,3 %) aufwiesen.
Die Patienten erhielten Futibatinib einmal täglich zum Einnehmen in einer Dosis von 20 mg bis zu einer Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) gemäss Beurteilung durch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee, IRC) gemäss RECIST v1.1, wobei die Ansprechdauer (Duration of Response, DoR) als wichtiger sekundärer Endpunkt diente.
Das mediane Alter betrug 58 Jahre (Bereich: 22 bis 79 Jahre), 22,3 % waren ≥ 65-jährig, 56,3 % waren weiblich und 49,5 % waren weiss. Alle Patienten (100 %) hatten einen Baseline-Leistungsstatus gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (46,6 %) oder 1 (53,4 %). Alle Patienten hatten mindestens eine vorgängige systemische Therapielinie, 30,1 % hatten zwei vorgängige Therapielinien, und 23,3 % hatten drei oder mehr vorgängige Therapielinien. Alle Patienten erhielten zuvor eine Therapie auf Platinbasis, darunter 91 % mit Gemcitabin/Cisplatin.
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,5 Monate (Bereich: 0,7–7,4 Monate).
Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse

ORR = Komplettes Ansprechen plus partielles Ansprechen
KI = Konfidenzintervall
Hinweis: Die Daten stammen von der IRC gemäss RECIST v1.1 und komplettes sowie partielles Ansprechen sind bestätigt worden.
a Der 95%-KI wurde mit der Clopper-Pearson-Methode berechnet.
b Der 95%-KI wurde auf Grundlage einer Log-Log-Transformation der Überlebensfunktion konstruiert.
Ältere Patienten
In der klinischen Studie zu Futibatinib waren 22,3 % der Patienten 65-jährig oder älter. Es wurde kein Unterschied in Bezug auf die Wirksamkeit zwischen diesen und Patienten unter 65 Jahren festgestellt.
Pädiatrische Patienten
Das Schweizer Heilmittelinstitut hat auf die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien zu LYTGOBI in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung von Cholangiokarzinomen verzichtet. Siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Futibatinib wurde bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Krebserkrankung untersucht, denen einmal täglich 20 mg verordnet wurden, sofern nichts anderes angegeben ist.
Futibatinib weist eine lineare Pharmakokinetik über den Dosisbereich von 4 mg bis 24 mg auf. Der Steady-State wurde nach der ersten Verabreichung mit einem Akkumulationsverhältnis im geometrischen Mittel von 1,03 erreicht. Bei der empfohlenen Dosis von 20 mg einmal täglich betrug die Steady-State-AUCss im geometrischen Mittel 790 ng·h/ml (44,7 % gCV) und die Cmax,ss 144 ng/ml (50,3 % gCV).
Absorption
Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenplasmakonzentration (tmax ) betrug 2 Stunden (Bereich: 1,2 bis 22,8).
Nach Verabreichung einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (900–1000 Kalorien mit ca. 50 % des Kaloriengehalts der Mahlzeit aus Fett) wurden bei gesunden Freiwilligen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Futibatinib beobachtet.
Distribution
Futibatinib ist zu etwa 95 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin und
saures Alpha-1-Glykoprotein. Das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen betrug 66,1 l (17,5 %).
Metabolismus
Futibatinib wird in vitro vorwiegend durch CYP3A (40–50 %) sowie durch Glutathion-Konjugation
(50–60 %) metabolisiert. Nach oraler Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten Futibatinib-Dosis von 20 mg in einer [14C]-Massenbilanzstudie mit gesunden erwachsenen Männern war die wichtigste auf das Arzneimittel zurückzuführende Einheit im Plasma unverändertes Futibatinib (59,19 % der gesamten radioaktiven Probe); danach folgte ein inaktiver Metabolit, das Cysteinylglycin-Konjugat TAS-06-22952 (zu > 10 % der Dosis).
Elimination
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Futibatinib betrug 2,94 Stunden (26,5 % CV), und das geometrische Mittel der scheinbaren Clearance (CL/F) war 19,8 l/h (23,0 %).
Ausscheidung
Nach einer einmaligen oralen Behandlung mit 20 mg radioaktiv markiertem Futibatinib bei gesunden erwachsenen Männern wurden etwa 64 % der Dosis im Stuhl und 6 % im Urin gewonnen. Die Ausscheidung von Futibatinib in unveränderter Form war im Urin oder Stuhl vernachlässigbar.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der systemischen Exposition (weniger als 25 % Unterschied in der AUC) gegenüber Futibatinib auf der Grundlage von Alter (18 bis 82 Jahre), Geschlecht, Abstammung, Körpergewicht (36 bis 152 kg), leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörungen oder Leberfunktionsstörungen beobachtet. Die Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung und einer Dialyse bei terminaler Niereninsuffizienz auf die Futibatinib-Exposition ist nicht bekannt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Leberfunktionsstörungen
Im Vergleich zu Teilnehmenden mit normaler Leberfunktion war die systemische Exposition nach einer Einzeldosis Futibatinib bei Teilnehmenden mit leichten (Child-Pugh-Stadium A), mittelschweren (Child-Pugh-Stadium B) oder schweren (Child-Pugh-Stadium C) Leberfunktionsstörungen ähnlich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Beziehung zwischen Exposition und Ansprechen
Ein dosisabhängiger Anstieg des Phosphatspiegels im Blut wurde nach einmal täglicher Einnahme von Futibatinib im Dosisbereich von 4 mg bis 24 mg beobachtet.
Es wurden innerhalb des Expositionsbereichs, der sich aus der einmal täglichen Einnahme von 20 mg Futibatinib ergab, keine statistisch signifikanten Expositions-Wirksamkeits-Beziehungen für die ORR beobachtet.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Die auffälligsten toxikologischen Befunde nach wiederholter Verabreichung von Futibatinib sowohl bei Ratten als auch bei Hunden wurden der vorgesehenen pharmakologischen Aktivität von Futibatinib als ein irreversibler FGFR-Hemmer zugeschrieben. Diese umfassten die Zunahme von anorganischem Phosphor und Calcium im Plasma, ektopische Mineralisierung in verschiedenen Organen und Geweben und Läsionen in Knochen/Knorpel, die bei einer Futibatinib-Exposition unterhalb der menschlichen Exposition bei der klinischen Dosis von 20 mg auftraten. Hornhautläsionen wurden nur bei Ratten gefunden. Diese Wirkungen waren mit Ausnahme der ektopischen Mineralisierung reversibel.
Genotoxizität
Futibatinib war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) in vitro nicht mutagen. Es war positiv im In-vitro-Chromosomenaberrationstest an kultivierten Lungenzellen des chinesischen Hamsters (CHL/IU), aber negativ im Mikronukleustest mit Knochenmark von Ratten und induzierte keine DNA-Schäden im Comet-Assay bei Ratten. Somit ist Futibatinib insgesamt nicht genotoxisch.
Karzinogenität
Studien zur Karzinogenität von Futibatinib wurden nicht durchgeführt.
Beeinträchtigung der Fertilität
Spezielle Fertilitätsstudien wurden mit Futibatinib nicht durchgeführt. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe führte die orale Verabreichung von Futibatinib zu keinen dosisabhängigen Befunden, die zu einer Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit der männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsorgane führen könnten.
Entwicklungstoxizität
Die orale Verabreichung von Futibatinib an trächtige Ratten während der Organogenese führte bei 10 mg/kg pro Tag zu 100 % Verlust nach der Implantation (etwa das 3,15-Fache der menschlichen Exposition gemäss AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis). Bei einer Dosierung von 0,5 mg/kg pro Tag (etwa das 0,15-Fache der menschlichen Exposition gemäss AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis) wurden ein verringertes mittleres Körpergewicht des Fötus sowie eine Zunahme fötaler Skelett- und Viszeralfehlbildungen, einschliesslich grösserer Blutgefässveränderungen, beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Keine besonderen Anforderungen an die Entsorgung.

Zulassungsnummer

69714 (Swissmedic)

Packungen

PVC/PCTFE-laminierte Blisterpackungen mit einer Durchdrückfolie aus Aluminium und einer Tablette pro Kavität. Jede Blisterpackung enthält einen Vorrat an Filmtabletten für 7 Tage, verpackt in einer Klappkarte aus Karton in den folgenden drei Dosispackungen:
·20-mg-Tagesdosis: Jede Klappkarte enthält 35 Tabletten (5 Tabletten einmal täglich). [A]
·16-mg-Tagesdosis: Jede Klappkarte enthält 28 Tabletten (4 Tabletten einmal täglich). [A]
·12-mg-Tagesdosis: Jede Klappkarte enthält 21 Tabletten (3 Tabletten einmal täglich). [A]

Zulassungsinhaberin

Taiho Oncology Europe GmbH
Neuhofstrasse 12
6340 Baar
Schweiz

Stand der Information

Juli 2024