Zusammensetzung

Wirkstoffe
Tocilizumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
Hilfsstoffe
Polysorbatum 80 (E433), saccharum (E473), L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, arginini hydrochloridum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 4 ml resp. pro 10 ml resp. pro 20 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
-Eine Durchstechflasche zu 4 ml enthält 80 mg Tocilizumab (20 mg/ml).
-Eine Durchstechflasche zu 10 ml enthält 200 mg Tocilizumab (20 mg/ml).
-Eine Durchstechflasche zu 20 ml enthält 400 mg Tocilizumab (20 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rheumatoide Arthritis (RA)
Tocilizumab Spirig HC ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer aktiven mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis, die auf die Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs), einschliesslich Methotrexat (MTX), nicht ausreichend angesprochen haben oder Nebenwirkungen entwickelten. Tocilizumab Spirig HC kann als Monotherapie, oder alternativ in Kombination mit csDMARDs (conventional synthetic DMARDs), einschliesslich MTX verabreicht werden. Es wurde eine Verlangsamung der Progression struktureller Schäden und eine Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit unter der Kombinationstherapie mit Methotrexat gezeigt.
Bei unvorbehandelten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis wurde eine verbesserte Kontrolle der Symptome und Anzeichen der rheumatoiden Arthritis und eine Verlangsamung der Progression struktureller Schäden unter Tocilizumab sowohl in der Kombinationstherapie mit Methotrexat als auch in der Monotherapie gezeigt (siehe unter "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA)
Tocilizumab Spirig HC in Kombination mit Methotrexat ist indiziert zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter, die eine inadäquate Antwort auf Methotrexat zeigten. Bei einer Unverträglichkeit auf Methotrexat kann Tocilizumab Spirig HC als Monotherapie verabreicht werden.
Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA)
Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahren mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis, welche auf eine vorgängige Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika und Steroiden unzureichend angesprochen haben. Tocilizumab ist in den klinischen Studien in Kombination mit Kortikosteroiden und DMARD inklusive Methotrexat verabreicht worden. Zum Nutzen einer Monotherapie von Tocilizumab ohne Kortikosteroide sind die Erfahrungen limitiert.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Hinweise
Es wird empfohlen, dass die Behandlung mit Tocilizumab Spirig HC unter Aufsicht eines/einer in der Behandlung von Patienten mit Rheumatoider Arthritis, polyartikulärer Juveniler Idiopathischer Arthritis oder systemischer Juveniler Idiopathischer Arthritis erfahrenen Arztes oder Ärztin eingeleitet und überwacht wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die i.v. Darreichungsform von Tocilizumab Spirig HC ist nicht für die subkutane Verabreichung bestimmt.
Tocilizumab Spirig HC sollte unter aseptischen Bedingungen von einer medizinischen Fachperson mit steriler 0,9% (w/v) Natriumchloridlösung verdünnt werden (siehe "Sonstige Hinweise" , "Hinweise für die Handhabung" ).
Die empfohlene Dauer der i.v. Infusion beträgt eine Stunde.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Erwachsene (Rheumatoide Arthritis)
Dosierungsschema
Die empfohlene Dosis von Tocilizumab Spirig HC beträgt 8 mg/kg Körpergewicht und wird einmal alle 4 Wochen als intravenöse Infusion über 1 Stunde verabreicht.
Patienten mit einem Körpergewicht über 100 Kilogramm (kg) sollten nicht mehr als 800 mg pro Einzeldosis erhalten.
Kinder und Jugendliche: 2-18 Jahre (polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA))
Eine Änderung der Dosis sollte nur auf Basis einer entsprechenden Veränderung des Körpergewichts des Patienten im Verlauf der Zeit erfolgen. Tocilizumab kann allein oder in Kombination mit Methotrexat angewendet werden.
Dosierungsschema
Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht, einmal alle vier Wochen (intravenöse Infusion über eine Stunde).
Bei Patienten unter 30 kg, die nach 8 Wochen nicht auf die empfohlene Standarddosis von 8 mg/kg angesprochen haben, kann die Dosis auf 10 mg/kg erhöht werden.
Bei Patienten unter 5 Jahren liegen nur limitierte Daten vor.
Kinder und Jugendliche: 2 bis 18 Jahre (Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA))
Eine Dosisänderung sollte nur auf einer beständigen Veränderung des Körpergewichts des Patienten im Lauf der Zeit basieren. Tocilizumab kann alleine oder in Kombination mit MTX angewendet werden.
Dosierungsschema
Die empfohlene Dosis von Tocilizumab bei Patienten mit sJIA beträgt:
-12 mg/kg bei Patienten unter 30 kg Körpergewicht
-8 mg/kg bei Patienten ≥30 kg Körpergewicht
einmal alle zwei Wochen (intravenöse Infusion über eine Stunde).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Tocilizumab wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Für Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Tocilizumab wurde bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz nicht untersucht.
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tocilizumab bei Patienten mit pJIA im Alter von unter 2 Jahren wurden nicht untersucht. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tocilizumab bei Patienten mit sJIA im Alter von unter 2 Jahren wurden nicht untersucht. Tocilizumab bei Kindern und Jugendlichen mit anderen Gelenkserkrankungen als pJIA oder sJIA wurde nicht untersucht.
Patienten mit erhöhten Transaminasenwerten
Unter Tocilizumab werden häufig Änderungen von Laborwerten beobachtet, die eine Anpassung der Dosierung erfordern:
Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen (ALT oder AST grösser als 1,5x ULN) sollte die Therapie mit Tocilizumab Spirig HC nur mit Vorsicht eingeleitet werden. Patienten mit einer erhöhten ALT oder AST von >5x ULN sollten kein Tocilizumab Spirig HC erhalten.
Bei RA, pJIA und sJIA sollten die ALT/AST-Werte in den ersten 6 Behandlungsmonaten alle 4 bis 8 Wochen und danach alle 12 Wochen kontrolliert werden.
Für ALT- oder AST-Erhöhungen von >1 bis 3x ULN wird eine Dosisanpassung der gleichzeitig verabreichten herkömmlichen DMARDs, wie MTX, Leflunomid, Sulfasalazin empfohlen.
Für Erhöhungen über >1 bis 3x ULN, die trotz dieser Massnahmen bestehen bleiben, sollte eine Dosisanpassung von Tocilizumab Spirig HC vorgenommen werden, um eine Normalisierung der ALT/AST-Werte anzustreben (Reduktion der Dosis von Tocilizumab Spirig HC auf 4 mg/kg oder Unterbrechung der Behandlung bis zur Normalisierung der ALT/AST-Werte, anschliessend Wiederaufnahme der Behandlung mit 4 mg/kg oder 8 mg/kg, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist).
Patienten mit verminderten Neutrophilen- oder Thrombozytenwerten
RA
Bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von <0,5x 109/l oder einer Thrombozytenzahl von <50x 109/l wird von einer Behandlung abgeraten, bzw. soll Tocilizumab Spirig HC abgesetzt werden.
Die Neutrophilen- und Thrombozytenzahl sollte 4 bis 8 Wochen nach Behandlungsbeginn und anschliessend nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.
Neutrophile
Falls die Neutrophilenzahl unter 1x 109/l fällt, aber immer noch über 0,5x 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden.
Dosisanpassung:
Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1x 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht wiederaufgenommen werden. Eine Rückkehr zur 8 mg/kg Körpergewicht Dosierung ist empfohlen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
Thrombozyten
Falls die Thrombozytenzahl unter 100x 109/l fällt, aber immer noch über 50x 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden.
Dosisanpassung:
Sobald die Thrombozytenzahl wieder auf über 100x 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht wiederaufgenommen werden. Eine Rückkehr zur 8 mg/kg Körpergewicht Dosierung ist empfohlen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
pJIA/sJIA
Bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von <0,5x 109/l oder einer Thrombozytenzahl von <50x 109/l wird von einer Behandlung abgeraten, bzw. soll Tocilizumab Spirig HC abgesetzt werden.
Die Entscheidung, Tocilizumab Spirig HC bei Patienten mit pJIA/sJIA aufgrund abnormaler Laborwerte abzusetzen, sollte auf Grundlage einer medizinischen Untersuchung des einzelnen Patienten erfolgen.
Bei Patienten mit pJIA und sJIA sollten die neutrophilen Granulozyten zum Zeitpunkt der zweiten Verabreichung und danach nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.
Neutrophile
Dosisanpassung:
Falls die Neutrophilenzahl unter 1x 109/l fällt, aber immer noch über 0,5x 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1x 109/l ansteigt, kann die Behandlung wiederaufgenommen werden.
Thrombozyten
Falls die Thrombozytenzahl unter 100x 109/l fällt, aber immer noch über 50x 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden.
Die Dosis von gleichzeitig verabreichtem MTX ist gegebenenfalls anzupassen.
Dosisanpassung:
Sobald die Thrombozytenzahl wieder auf über 100x 109/l ansteigt, kann die Behandlung wiederaufgenommen werden.

Kontraindikationen

Tocilizumab Spirig HC ist kontraindiziert bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Kombination mit TNF-alfa Hemmern: Gleichzeitig und bis zu 1 Monat nach Behandlung mit Anti-TNF-Antikörpern.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen
Schwere und in einigen Fällen fatale Infektionen wurden bei Patienten, die immunsupprimierende Substanzen, inklusive Tocilizumab, erhielten, beobachtet.
Tocilizumab Spirig HC sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen nicht verabreicht werden. Patienten mit wiederkehrenden Infektionen oder Patienten, die an Grunderkrankungen leiden, die das Auftreten von Infektionen begünstigen (z.B. Divertikulitis, Diabetes und interstitielle Lungenerkrankung) sollten mit Vorsicht behandelt werden.
Bei Patienten, die wegen mittelschwerer bis schwerer RA, pJIA oder sJIA mit Immunsuppressiva wie Tocilizumab Spirig HC behandelt werden, wird zu erhöhter Achtsamkeit geraten, um eine schwerwiegende Infektion rechtzeitig zu erkennen, da Anzeichen und Symptome einer akuten Entzündung aufgrund einer Suppression der Akute-Phase-Reaktanden abgeschwächt sein können. Bei der Untersuchung eines Patienten wegen Verdachts auf eine Infektion ist die Auswirkung der IL-6-Hemmung auf das C-reaktive Protein (CRP) und die Neutrophilen zu bedenken. Durch die Hemmung von IL-6 kann die Reaktion auf die Infektion im Hinblick auf CRP-Konzentration und Neutrophilenzahl abgeschwächt ausfallen. Patienten (einschliesslich jüngerer Kinder, die möglicherweise ihre Symptome weniger gut zum Ausdruck bringen können) und Eltern/Erziehungsberechtigte von Minderjährigen sollten angewiesen werden, sich sofort mit einer medizinischen Fachperson in Verbindung zu setzen, wenn irgendwelche Symptome auftreten, die auf eine Infektion hindeuten, um eine rasche Beurteilung und eine angemessene Behandlung sicherzustellen.
Immunsuppression
Unter Tocilizumab kann die humorale Immunantwort beeinträchtigt werden.
Komplikationen einer Divertikulitis
Bei Erwachsenen unter Behandlung mit Tocilizumab wurde über Fälle von Divertikelperforation als Komplikation einer Divertikulitis berichtet. Tocilizumab sollte bei Patienten mit intestinaler Ulzeration oder Divertikulitis in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Bei Auftreten akuter Bauchschmerzen sollten die Patienten unverzüglich untersucht werden, damit eine gastrointestinale Perforation frühzeitig erkannt werden kann.
Tuberkulose
Wie auch bei anderen biologischen Therapien empfohlen, sollten alle Patienten vor Beginn einer Therapie mit Tocilizumab Spirig HC auf das Vorliegen einer latenten Tuberkuloseinfektion untersucht werden. Patienten mit einer latenten Tuberkulose sollten vor Beginn einer Therapie mit Tocilizumab Spirig HC mit antimykobakterieller Standardtherapie behandelt werden.
Verschreibende Ärzte sollten insbesondere bei schwerkranken und immunsupprimierten Patienten daran denken, dass beim Tuberkulin-Hauttest und dem Tuberkulose-Interferon-gamma-Bluttest das Risiko falsch-negativer Ergebnisse besteht.
Patienten sollten angewiesen werden, medizinischen Rat einzuholen, falls während oder nach einer Behandlung mit Tocilizumab Spirig HC Anzeichen/Symptome (z.B. anhaltender Husten, Gewichtsverlust, Abgeschlagenheit, leichtes Fieber) auftreten, die auf eine Infektion mit Tuberkulose hindeuten.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Nach der Markteinführung sind Ereignisse einer schwerwiegenden Überempfindlichkeit und Anaphylaxie aufgetreten, darunter Fälle mit tödlichem Ausgang. Dies ereignete sich bei Patienten, welche mit verschiedenen Dosierungen von Tocilizumab behandelt wurden mit oder ohne begleitende Arthritistherapien, Prämedikation oder einer früheren Überempfindlichkeitsreaktion. Diese Ereignisse traten teilweise bereits bei der ersten Infusion von Tocilizumab auf.
Anaphylaktische Reaktionen können sich namentlich mit Kreislaufsymptomen, Bronchoobstruktion, Angiooedem (u.U. der Atemwege), abdominalen oder Hautsymptomen (Urtikaria, Erythem, Pruritus) manifestieren. Vor der Verabreichung von Tocilizumab Spirig HC sollten die Patienten befragt werden, ob sie bei früheren Infusionen solche Symptome oder andere unerwünschte Wirkungen hatten und wie sie die Letzte ertragen haben. Zudem sollte sichergestellt werden, dass die geeigneten Notfall-Behandlungen einer anaphylaktischen Reaktion zur Verfügung stehen und die personellen Voraussetzungen dazu gegeben sind. Die Patienten müssen während der Infusion und danach engmaschig überwacht werden. Falls anaphylaktische Reaktionen oder andere schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, muss die Verabreichung von Tocilizumab unverzüglich und permanent gestoppt und eine geeignete Behandlung (neben Lagerung, Sauerstoff und Volumengabe, Adrenalin in der Regel 0.3 mg-weise i.m., anschliessend weitere Medikamente wie Antihistaminika und Glukokortikosteroide) eingeleitet werden.
Hepatotoxizität
Während der Behandlung mit Tocilizumab Spirig HC, insbesondere wenn das Präparat zusammen mit MTX verabreicht wird, kann es zu einer Erhöhung der Transaminasen kommen. Daher sollte Tocilizumab Spirig HC bei der Behandlung von Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder Leberinsuffizienz nur mit Vorsicht angewandt werden.
Bei der Behandlung mit Tocilizumab wurden vorübergehend und teilweise wiederkehrend leicht bis moderat erhöhte Transaminasen (ALT oder AST) beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei der Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie lebertoxisch sind (z.B. Methotrexat (MTX)), wurde in Kombination mit Tocilizumab ein Anstieg der Häufigkeit solcher erhöhten Werte festgestellt.
Bei Anwendung von Tocilizumab wurden schwerwiegende medikamenteninduzierte Leberschädigungen, einschliesslich akutem Leberversagen, Hepatitis und Ikterus, beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Schwerwiegende Leberschädigungen traten 2 Wochen bis mehr als 5 Jahre nach Beginn der Anwendung von Tocilizumab auf. Es sind Fälle von Leberversagen bekannt, bei denen eine Lebertransplantation erforderlich war.
Empfehlungen zur Dosisanpassung, einschliesslich das Absetzen von Tocilizumab Spirig HC, bei Patienten mit erhöhten Transaminasespiegeln sind dem Kapitel "Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen" zu entnehmen.
Hepatitis B Reaktivierung
Bei der Anwendung von immunosupressiven Therapien in der rheumatoiden Arthritis wurde in seltenen Fällen eine Hepatitis B Reaktivierung beobachtet. Bis jetzt liegen keine gesicherten Daten vor, dass eine Hepatitis B Reaktivierung bei Patienten, die mit Tocilizumab behandelt werden, ausgeschlossen werden kann.
Schutzimpfungen
Lebendimpfstoffe und abgeschwächte Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Tocilizumab Spirig HC verabreicht werden, da klinische Daten zur Sicherheit nicht zur Verfügung stehen.
Es liegen keine Daten vor über sekundäre Übertragungen einer Infektion von Personen, die einen Lebendimpfstoff erhielten, auf Patienten, die Tocilizumab erhalten. Bezüglich Virämie oder Beeinflussung der Impfreaktionen nach aktiven Impfungen liegen noch keine gesicherten Daten vor. Die Antikörperreaktion auf eine Schutzimpfung kann beeinträchtigt sein.
In einer klinischen Studie bei 91 Patienten konnte gezeigt werden, dass die Immunantwort auf 12 untersuchten Pneumokokkenantigenen nach Impfung mit Pneumovax-23 vermindert war unter Tocilizumab und Methotrexat im Vergleich zu einer Kontrollgruppe unter Methotrexat alleine. Der Anteil an Patienten mit Antikörpertiteranstieg gegen Tetanustoxoid lag in beiden Gruppen bei ca. 40% und ist damit niedriger als der bei gesunden geimpften Personen festgestellte Anteil von responders nach einer Impfung. Deshalb sollten Impfungen mit Pneumokokken und Tetanusantigenen vor Beginn einer Therapie mit Tocilizumab Spirig HC erfolgen.
Es wird empfohlen, bei allen Patienten, insbesondere bei pädiatrischen oder älteren Patienten, möglichst vor Beginn der Therapie mit Tocilizumab Spirig HC alle Impfungen auf den neuesten Stand der aktuellen Impfrichtlinien zu bringen. Der zeitliche Abstand zwischen Impfungen mit Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Therapie mit Tocilizumab Spirig HC sollte mit den aktuellen Impfrichtlinien bezüglich immunsupressiver Wirkstoffe übereinstimmen.
Beeinflussung der serologischen Diagnostik von Infektionen
Die Beeinflussung der serologischen Diagnostik von spezifischen Infektionen durch eine Behandlung mit Tocilizumab Spirig HC kann nicht ausgeschlossen werden, da keine entsprechenden Untersuchungen durchgeführt wurden.
Blutbildveränderungen
Bei der Behandlung von Tocilizumab wurden Fälle von einer Abnahme der Neutrophilenzahl und der Thrombozytenzahl beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Bei Patienten mit einer geringen Zahl an neutrophilen Granulozyten oder Thrombozyten (d.h. absoluten Neutrophilenzahl unter 2x 109/l bzw. Thrombozytenzahl unter 100x 109/l) sollte eine Therapie nur mit Vorsicht eingeleitet werden.
Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit verminderten Neutrophilen- oder Thrombozytenzahlen sind dem Kapitel "Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen" zu entnehmen.
Maligne Erkrankungen
Das Risiko der Entstehung einer malignen Erkrankung ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht. Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um die mögliche Inzidenz maligner Erkrankungen nach Gabe von Tocilizumab Spirig HC abzuschätzen, obwohl die vorliegenden Daten nicht auf ein erhöhtes Malignitätsrisiko hindeuten. Resultate der Untersuchungen zur Langzeitsicherheit sind noch nicht vorhanden.
Kardiovaskuläre Risiken
Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen auf. Insbesondere Patienten mit Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie, Dyslipidämie und Diabetes mellitus sind deshalb engmaschig zu kontrollieren (EKG, Blutdruckmessung).
Aktivierung des Komplementsystems
Unter der Behandlung mit Tocilizumab Spirig HC kann eine Aktivierung des Komplementsystems nicht ausgeschlossen werden. Die bisherigen präklinischen und klinischen Daten geben keine entsprechenden Hinweise.
Lipidparameter
Es wurden Erhöhungen der Lipidparameter wie z.B. Gesamtcholesterol, Trigyzeride und/oder Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Die Bestimmung der Lipidparameter sollte bei Patienten unter Behandlung mit Tocilizumab Spirig HC 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Tocilizumab Spirig HC-Therapie erfolgen. Die Patienten sollten gemäss den lokalen klinischen Leitlinien für die Behandlung von Hyperlipidämie behandelt werden.
Demyelinisierende Erkrankungen
Der Arzt sollte auf Symptome achten, die möglicherweise auf eine neu auftretende demyelinisierende Erkrankung des ZNS hinweisen. Das Potential für eine zentralnervöse Demyelinisierung durch Tocilizumab ist derzeit unbekannt.
Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS)
MAS ist eine schwerwiegende, lebensbedrohliche Erkrankung, die sich bei Patienten mit sJIA entwickeln kann. Tocilizumab wurde in klinischen Studien bei Patienten während einer MAS-Episode nicht untersucht.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antirheumatika beeinflusst die Pharmakokinetik von Tocilizumab nicht bei RA-Patienten (MTX, Chloroquin und seine Derivate (Antimalarika), Immunsuppressiva (Azathioprin, Leflunomid), Kortikosteroide (Prednison und Derivate), Folsäure und seine Derivate, nicht-steroidale Entzündungshemmer (Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Meloxicam), COX-2-Hemmer (Celecoxib), Analgetika (Paracetamol, Tramadol, Codein und Derivate)). Bei Patienten mit Riesenzellarteriitis (RZA, nicht zugelassen für die i.v. Anwendung) wurden keine Auswirkungen der kumulativen Corticosteroiddosis auf die Tocilizumab-Exposition beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg/kg Tocilizumab mit 10-25 mg MTX einmal wöchentlich hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die MTX-Exposition.
In-vitro-Studien
In-vitro-Studien mit kultivierten humanen Hepatozyten haben gezeigt, dass IL-6 eine Verminderung der Expression der Enzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 bewirkt hat. Tocilizumab normalisiert die Expression dieser Enzyme.
Enzyminhibitoren
Die Expression hepatischer CYP450-Enzyme wird durch Zytokine wie z.B. IL-6, die chronische Entzündungen stimulieren, unterdrückt. Daher könnte sich die Expression von CYP450 verändern, wenn eine Zytokinhemmung mit Tocilizumab eingeleitet wird.
Die Spiegel von Simvastatin, metabolisiert über CYP3A4, waren eine Woche nach einer Einzeldosis Tocilizumab um 57% reduziert. Daher sollten Patienten, die Arzneimittel einnehmen, deren Dosis individuell eingestellt wird und die durch CYP450 3A4, 1A2 oder 2C9 metabolisiert werden (z.B. Atorvastatin, Kalziumkanalblocker, Theophyllin, Warfarin, Phenytoin, Cyclosporin oder Benzodiazepine), zu Beginn und Ende einer Therapie mit Tocilizumab kontrolliert werden und die Dosis dieser Substanzen bei Bedarf angepasst werden. In Anbetracht seiner langen Eliminationshalbwertszeit kann die Wirkung von Tocilizumab auf die Aktivität von CYP450-Enzymen nach Beendigung der Behandlung über mehrere Wochen bestehen bleiben.
Andere Interaktionen
Tocilizumab wurde nicht in Kombination mit anderen gentechnisch hergestellten Arzneimitteln wie z.B. Tumornekrosefaktor- (TNF-) Hemmern untersucht.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Tocilizumab bei Schwangeren vor.
Eine Studie bei Affen erbrachte keine Hinweise auf ein Fehlbildungspotential, ergab jedoch eine grössere Anzahl von spontanen Aborten/embryonalen-fötalen Todesfällen bei hoher Dosis. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Tocilizumab Spirig HC darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der verabreichende Arzt oder die Ärztin taxieren die Gabe als eindeutig erforderlich.
Stillzeit
In Mäusen konnte die Ausscheidung eines Tocilizumab Surrogatantikörpers in die Muttermilch nachgewiesen werden (siehe "Präklinische Daten" ). Es ist nicht bekannt, ob Tocilizumab Spirig HC in die Muttermilch übertritt, deshalb soll abgestillt werden, falls die Anwendung des Präparats als unumgänglich betrachtet wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es liegen jedoch keine Hinweise vor, dass die Behandlung mit Tocilizumab Spirig HC die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil in diesem Abschnitt stammt von 4510 Patienten, die in klinischen Studien mit Tocilizumab behandelt worden sind; die meisten dieser Patienten nahmen an Studien zu RA teil (n=4009), während die übrigen Daten aus Studien zu pJIA (n=240), sJIA (n=112) und RZA (n=149) stammen. RZA ist für die i.v. Anwendung nicht zugelassen. Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab bleibt bei all diesen Indikationen ähnlich und undifferenziert.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind ihrer klinischen Bedeutung für den Patienten nach und geordnet nach MedDRA Systemorganklassen gelistet. Die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Wirkung beruht auf der folgenden Konvention: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (Häufigkeit kann aus der Post-marketing Erfahrung nicht bestimmt werden).
Unerwünschte Wirkungen, klinische Studien und Erfahrung nach Markteinführung
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Gelegentlich: Anaphylaxie (z.T. fatal*) (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
* nach Markteinführung berichtete Fälle
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen des oberen Respirationstrakts (12,4%).
Häufig: Oraler Herpes simplex, Herpes zoster.
Einzelne Fälle von opportunistischen Infektionen (auch schwere und in einigen Fällen tödliche) wurden gemeldet.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Leukopenie, Neutropenie, Hypofibrinogenämie (wurde nach Markteinführung beobachtet).
Gelegentlich: Thrombozytopenie.
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich: Hypothyreose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypercholesterinämie.
Gelegentlich: Hypertriglyceridämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten, Dyspnoe.
Häufigkeit nicht bekannt: Nach Markteinführung gab es Berichte über interstitielle Lungenerkrankungen (einschliesslich Pneumonitis und Lungenfibrose), von denen einige tödlich verliefen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Stomatitis, Gastritis, Bauchschmerzen.
Gelegentlich: Divertikulitis, Gastrointestinale Perforation, Ulcus ventriculi.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Transaminasen erhöht.
Selten: Medikamenteninduzierte Leberschädigung, Hepatitis, Ikterus.
Sehr selten: Leberversagen.
Gelegentlich: Gesamtbilirubin erhöht.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Cellulitis, Ausschlag, Pruritus, Urtikaria.
Selten: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) (nach der Markteinführung identifiziert).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Nephrolithiasis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Peripheres Ödem.
Untersuchungen
Häufig: Gewichtszunahme.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien:
Rheumatoide Arthritis
Von 4009 RA-Patienten in klinischen Studien wurden 3577 während mindestens 6 Monaten, 3296 während mindestens 1 Jahr, 2806 während mindestens 2 Jahren und 1222 während 3 Jahren behandelt.
In der Studie WA25204 traten bei 5,3% und 2,2% der 1538 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA unter Behandlung mit Tocilizumab Erhöhungen der ALT- bzw. AST-Werte auf >3 x ULN auf. Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Tocilizumab wurde ein schwerwiegendes Ereignis einer medikamenteninduzierten Hepatitis mit Hyperbilirubinämie berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Immunogenität
Antikörper gegen Tocilizumab wurden bei 1,6%, neutralisierende Antikörper bei 1,1% beobachtet, letztere beeinflussten nicht die Wirkung.
Es wurde keine Korrelation zwischen der Entwicklung von Antikörpern und dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen festgestellt.
Rheumatoide Arthritis im Frühstadium
In Studie VI (WA19926) wurden 1162 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA im Frühstadium untersucht, die weder mit MTX noch mit einem Biologikum vorbehandelt waren. Das Sicherheitsprofil in den Tocilizumab-Behandlungsgruppen entsprach insgesamt dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab (s. auch unter "Unerwünschte Wirkungen" ).
In Studie VI wurden bei nicht mit MTX vorbehandelten erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA im Frühstadium (mittlere Krankheitsdauer ≤6 Monate) unter Tocilizumab in Kombination mit MTX und auch als Monotherapie mit Tocilizumab häufiger ein Abfall der Neutrophilen und der Thrombozyten sowie Erhöhungen der Lipidwerte als unter MTX alleine festgestellt, auch waren unter der Kombination von Tocilizumab plus MTX, Erhöhungen der ALT, der AST und des Bilirubins häufiger als unter MTX alleine.
Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis
Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab wurde bei 188 pädiatrischen Patienten mit pJIA untersucht. In der Studie WA19977 wurden 188 Patienten (im Alter von 2 bis 17 Jahren) mit i.v. Tocilizumab behandelt. Die Gesamtexposition in der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten mit pJIA betrug 184,4 Patientenjahre für i.v. Tocilizumab. Das bei Patienten mit pJIA beobachtete Sicherheitsprofil stimmte im Allgemeinen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab überein (siehe Tabelle 1).
Autoimmunkrankheiten
In der klinischen Studie wurden Einzelfälle von Myasthenia gravis, Systemsklerose und Uveitis beobachtet. Patienten mit pJIA weisen generell ein höheres Risiko für Autoimmunkrankheiten auf. Der Kausalzusammenhang mit Tocilizumab ist unklar.
Infektionen
Die am häufigsten bei pJIA beobachteten Ereignisse waren Infektionen. Die Infektionsrate betrug in der Population aller gegenüber i.v. Tocilizumab exponierten Patienten mit pJIA 163,7 pro 100 Patientenjahre. Die häufigsten beobachteten Ereignisse waren Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege.
Die Rate schwerwiegender Infektionen war mit 12,2 pro 100 Patientenjahre bei Patienten unter 30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab numerisch höher als bei Patienten unter 30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (3,7 pro 100 Patientenjahre) und bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (4,0 pro 100 Patientenjahre). Zudem war der Anteil der Patienten mit Infektionen, die zu Therapieunterbrüchen führten, bei Patienten <30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab (21,4%) numerisch höher als bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (7,6%).
Infusionsreaktion
Bei pJIA-Patienten werden als infusionsbedingte Reaktionen alle Ereignisse definiert, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach einer Infusion von i.v. Tocilizumab auftreten. In der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten erlitten 11 Patienten (5,9%) Infusionsreaktionen während der Infusion und 38 Patienten (20,2%) ein Ereignis innerhalb 24 Stunden nach der Infusion. Die häufigsten während der Infusion aufgetretenen Ereignisse waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Hypotonie; die häufigsten innerhalb 24 Stunden nach der Infusion aufgetretenen Ereignisse waren Schwindel und Hypotonie. Im Allgemeinen war die Art der während oder innerhalb 24 Stunden nach einer Infusion beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit denen von RA- und sJIA Patienten vergleichbar. Es wurden keine Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit Tocilizumab berichtet, die eine Behandlungsunterbrechung erfordert hätten.
Immunogenität
In der Studie bei pJIA-Patienten entwickelte insgesamt ein Patient (0,5% [1/188] in der i.v. Studie WA19977) positive neutralisierende Anti-Tocilizumab-Antikörper; es kam nicht zu einer schwerwiegenden oder klinisch signifikanten Überempfindlichkeitsreaktion. Der Patient schied in der Folge aus der Studie aus. Es wurde keine Korrelation zwischen der Entwicklung von Antikörpern und dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen festgestellt.
Laborwerte in der Tocilizumab-exponierten pJIA Population
Bei den routinemässigen Laboruntersuchungen der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten wurde bei 3,7% der mit i.v. Tocilizumab behandelten Patienten eine Abnahme der Neutrophilenzahl auf unter 1×109/l verzeichnet.
Bei Patienten mit pJIA wurde ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil der Laborwerte beobachtet wie bei anderen Studien mit Tocilizumab.
Systemische juvenile idiopathische Arthritis
Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab bei sJIA wurde bei 112 pädiatrischen Patienten untersucht. In Studie WA18221 (12-wöchige Studie mit Langzeitnachbeobachtung) wurden 112 Patienten (2 bis 17 Jahre alt) mit i.v. Tocilizumab behandelt.
Während der Phase-I-Studie (NP25737) wurden bei elf pädiatrischen Patienten mit sJIA, die unter 2 Jahre alt waren, keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Wirkungen beobachtet. Jedoch war die Inzidenz von schwerwiegender Überempfindlichkeit 3/11 (27%), einschliesslich Anaphylaxie, bei diesen Patienten höher als bei sJIA-Patienten im Alter ab 2 Jahren.
Im Allgemeinen waren die unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit sJIA ähnlich denen, die bei RA-Patienten beobachtet wurden (siehe oben "Unerwünschte Wirkungen" ).
Infektionen
In der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) betrug die Rate aller Infektionen in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe 344,7 pro 100 Patientenjahre und in der Placebogruppe 287,0 pro 100 Patientenjahre.
In der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) betrug die Rate schwerwiegender Infektionen in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe 11,5 pro 100 Patientenjahre.
Infusionsreaktion
Bei Patienten mit sJIA sind infusionsbedingte Reaktionen definiert als alle Ereignisse, die während einer Infusion von i.v. Tocilizumab oder in den 24 Stunden danach auftreten. In der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) traten bei vier Prozent (4,0%) der Patienten in der Tocilizumab-Gruppe während der Infusion entsprechende Ereignisse auf, wobei ein Ereignis (Angioödem) als schwerwiegend und lebensbedrohlich erachtet wurde, sodass bei dem betreffenden Patienten die Studienbehandlung abgebrochen wurde.
Bei 16% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe und bei 5,4% der Patienten in der Placebogruppe trat innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion ein Ereignis auf. In der Tocilizumab-Gruppe umfassten die Ereignisse, unter anderem Hautausschlag, Urtikaria, Diarrhöe, epigastrische Beschwerden, Arthralgie und Kopfschmerzen. Eines dieser Ereignisse (Urtikaria) wurde als schwerwiegend eingestuft.
Klinisch bedeutsame Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit i.v. Tocilizumab, die einen Abbruch der Behandlung erforderlich machten, wurden bei 1 von 112 Patienten (unter 1%) unter Behandlung mit i.v. Tocilizumab in der kontrollierten und in der offenen Phase der klinischen Studie berichtet.
Laborwerte in der Tocilizumab-exponierten sJIA Population
Neutrophile:
Im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten IV-Studie (Studie WA18221) trat bei 7% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe eine Verringerung der Neutrophilen bis auf unter 1 × 109/l auf.
In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 15% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Neutrophilen bis auf unter 1 × 109/l auf.
Thrombozyten:
Bei sJIA traten im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) bei 3% der Patienten in der Placebogruppe und bei 1% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Thrombozyten bis auf ≤100 × 103/μl auf. In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) lag bei 3% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Thrombozyten bis auf unter 100 × 103/μl vor, ohne dass begleitend Blutungsereignisse auftraten.
Leberenzyme:
Im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) trat bei 5% bzw. 3% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe und bei 0% der Patienten in der Placebogruppe eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3 x ONG auf.
In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 12% bzw. 4,0% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3 x ONG auf.
Lipidparameter:
Bei sJIA traten im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) bei 13,4% und 33,3% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts auf ≥200 mg/dl auf. In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 13,2% und 27,7% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts bis auf ≥200 mg/dl auf.
Immunogenität
In der Studie NP25737 entwickelten 3 von 11 Patienten behandlungsinduzierte Antikörper gegen Tocilizumab. Von diesen 3 Patienten trat bei 2 Patienten eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion und bei 1 Patienten eine Thrombozytopenie auf, die alle zum Absetzen der Behandlung führten. Aufgrund der geringen Fallzahl, der geringen Anzahl von Ereignissen und aufgrund von Störfaktoren konnten jedoch keine Schlussfolgerungen gezogen werden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Daten zur Überdosierung mit Tocilizumab vor. Ein Fall von versehentlicher Überdosierung wurde berichtet, bei dem ein Patient mit multiplem Myelom eine intravenöse Einzeldosis von 40 mg/kg Körpergewicht erhielt. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.
Anzeichen und Symptome
Bei gesunden Probanden, die eine intravenöse Einzeldosis von bis zu 28 mg/kg Körpergewicht erhielten, wurden keine schweren Nebenwirkungen beobachtet, wobei eine dosisbegrenzte Neutropenie festgestellt wurde.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AC07
Tocilizumab Spirig HC ist ein Biosimilar.
Wirkungsmechanismus
Tocilizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG1 Antikörper gegen den humanen Interleukin-6-Rezeptor.
Tocilizumab bindet sowohl an die löslichen als auch an die membrangebundenen IL-6 Rezeptoren (sIL-6R und mIL-6R) und hemmt die Signalübertragung. IL-6 ist ein pleiotropes pro-inflammatorisches Zytokin, das von einer Vielzahl von Zellen gebildet wird einschliesslich T-und B-Zellen, Lymphozyten, Monozyten und Fibroblasten. IL-6 ist in unterschiedliche physiologische Prozesse wie die T-Zell-Aktivierung, das Auslösen der Ig-Sekretion durch B-Zellen, das Auslösen der Synthese von Akutphaseproteinen der Leber und der Stimulation der Hämatopoese involviert. IL-6 spielt eine Rolle bei der Pathogenese von Erkrankungen wie Entzündungsreaktionen, Osteoporose und Neoplasien.
Pharmakodynamik
Die Behandlung mit Tocilizumab bei RA Patienten führt zu einer raschen Senkung des C-reaktiven Proteins, der Erythrozytensenkungsrate, des Serum-Amyloids A, des Fibrinogens, der Akutphasenproteine und zu einer Abnahme in der Plättchenzahl. Ein Anstieg des Hämoglobinwertes wurde beobachtet. Durch Hemmung von IL-6 wird infolge Reduktion des Akutphasenproteins Hepcidin die Eisenverfügbarkeit erhöht. Bei mit Tocilizumab behandelten Patienten wurde eine Senkung des CRP in den Normbereich schon in der zweiten Woche beobachtet, und dieser Wert blieb während der Behandlungsdauer konstant.
Unter Behandlung mit Tocilizumab wird eine Neutropenie beobachtet mit Nadir bei Tag 3-6 (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Klinische Wirksamkeit
Rheumatoide Arthritis
In zwei Dosisfindungsstudien wurde Tocilizumab in Kombination mit Methotrexat oder als Monotherapie in den Dosen 2, 4 und 8 mg/kg alle 4 Wochen untersucht. In 5 kontrollierten doppelblinden Phase III Studien - Dauer 3 bis 6 Monate - wurde Tocilizumab bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer rheumatoider Arthritis (durchschnittlicher DAS28 Score von 6,5 bis 7) untersucht, welche refraktär auf die Vortherapie von durchschnittlich 1-3 DMARDs waren. Die durchschnittliche Krankheitsdauer musste mindestens 6 Monate betragen, im Allgemeinen waren es median 7-9 Jahre. Alle Patienten hatten als Vortherapie Methotrexat mit einer Dosis zwischen 10 und 25 mg in den Studien WA17822 und WA17823 oder DMARD in der Studie WA18063. In der Studie WA18062 wurden Patienten nach zusätzlicher Vorbehandlung mit TNF-alfa Inhibitoren aufgenommen.
Als Primärendpunkt wurden die ACR20 (20%ige Besserung gemäss Kriterien des American College of Rheumatology) erfasst. Sekundärendpunkte waren ACR50, ACR70 und ACRn, Disease Activity Score DAS28 sowie EULAR Kriterien und zusätzlich in einzelnen Studien die Lebensqualität. Es wurden insgesamt 1406 Patienten mit Tocilizumab, 1010 mit DMARD Basistherapie behandelt.
Die 24 Wochen Ergebnisse dieser Studien belegen im Primärendpunkt und allen anderen verwendeten Skalen die Wirksamkeit von Tocilizumab sowohl für 4 wie auch 8 mg/kg, wobei mit Tocilizumab 8 mg/kg bessere Resultate erzielt wurden.
In einer weiteren Studie WA17824 wurde die Wirkung von Tocilizumab mit Methotrexat verglichen. Eingeschlossen wurden Patienten mit mittelschwerer oder schwerer rheumatoider Arthritis, die in den letzten 6 Monaten keine Methotrexat Therapie erhalten hatten und bei denen die Methotrexat Therapie nicht wegen Unverträglichkeit oder Nichtansprechen abgebrochen wurde. Die Krankheitsdauer war im Median 3 Jahre. Die Vorbehandlung mit DMARD betrug im Median 1,0 (0-7). Die Studie hatte eine Run-in Periode von 8 Wochen (hier war Rescue erlaubt) und dann wurde auf entweder Methotrexat beginnend 7,5 mg (Steigerung bis 20 mg) oder Tocilizumab 8 mg/kg randomisiert. Im primären Endpunkt ACR20 nach 24 Wochen war Tocilizumab 8 mg/kg mit 70% der von Methotrexat mit 52,5% überlegen.
Diese Studie hat grosse Unterschiede in der ACR20 Response zwischen Patientengruppen unter Methotrexat und Tocilizumab nach Region und Subgruppen gezeigt: Nordamerika 38% vs. 48%, Europa 58% vs. 80%, und bei Rheumafaktor negativen Patienten fällt der Vergleich zu Methotrexat besser aus als bei Rheumafaktor positiven Patienten. Daten länger als 24 Wochen liegen noch nicht vor.
In zwei offenen Langzeitstudien wurden die Patienten weiterbehandelt. Bisher liegen hier Erfahrungen über 2 Jahre vor. Diese zeigen eine Beibehaltung des Effekts.
Bezüglich der Beeinflussung der radiologischen Progression liegen 2-Jahres-Daten aus der Studie WA17823 vor. Diese Daten zeigen, dass Tocilizumab in Kombination mit Methotrexat im Vergleich zu Placebo und Methotrexat die radiologische Progression signifikant reduziert (gemessen über den Genant-modifizierten Sharp Score). 83% der Patienten zeigten kein Fortschreiten struktureller Schäden unter Behandlung mit Tocilizumab/Methotrexat gegenüber 67% der mit Placebo/MTX-behandelten Patienten.
RA im Frühstadium ohne MTX-Vorbehandlung (WA19926)
Studie VI, eine über 2 Jahre laufende Studie, untersuchte 1162 erwachsene Patienten ohne MTX-Vorbehandlung mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA im Frühstadium (mittlere Krankheitsdauer ≤6 Monate). In dieser Studie wurde die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie aus intravenös appliziertem Tocilizumab 4 oder 8 mg/kg alle 4 Wochen und MTX, einer Monotherapie mit intravenös appliziertem Tocilizumab 8 mg/kg und einer MTX-Monotherapie hinsichtlich der Reduzierung der Anzeichen und Symptome sowie der Progressionsgeschwindigkeit der Gelenkschädigungen über einen Zeitraum von 104 Wochen untersucht. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit DAS28-Remission (DAS28<2,6) in Woche 24. In der mit Tocilizumab 8 mg/kg + MTX und auch in der mit der Tocilizumab-Monotherapie behandelten Gruppe erreichten signifikant mehr Patienten den primären Endpunkt als in der Gruppe unter MTX-Monotherapie (siehe genaue Angaben auf Tabelle 1 hier unten zu 3 der 4 Behandlungsgruppen in dieser Studie). In der mit Tocilizumab 8 mg/kg + MTX behandelten Gruppe wurden auch hinsichtlich der wichtigsten sekundären Endpunkte statistisch signifikante Ergebnisse erzielt.
Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie VI (WA19926) bei Patienten mit RA im Frühstadium ohne MTX- Vorbehandlung

                                           TCZ 8 mg/kg +         TCZ 8 mg/kg +         Placebo + MTXN=287
                      MTXN=290              PlaceboN=292          
Primärer Endpunkt
DAS28-Remission
Woche 24              n (%)                 130 (44,8)***         113 (38,7)***         43 (15,0)
Wichtigste sekundäre
 Endpunkte
DAS 28-Remission
Woche 52              n (%)                 142 (49,0)***         115 (39,4)            56 (19,5)
ACR
Woche 24              ACR20, n (%)          216 (74,5)*           205 (70,2)            187 (65,2)
                      ACR50, n (%)          165 (56,9)**          139 (47,6)            124 (43,2)
                      ACR70, n (%)          112 (38,6)**          88 (30,1)             73 (25,4)
Woche 52              ACR20, n (%)          195 (67,2)*           184 (63,0)            164 (57,1)
                      ACR50, n (%)          162 (55,9)**          144 (49,3)            117 (40,8)
                      ACR70, n (%)          125 (43,1)**          105 (36,0)            83 (28,9)
HAQ-DI (berichtigte
mittlere Veränderung
 gegenüber Baseline)
Woche 52                                    -0,81*                -0,67                 -0,64
Radiographische
Endpunkte (mittlere
Veränderung gegenübe
r Baseline)
Woche 52 mTSS                               0,08***               0,26                  1,14
Erosionsscore                               0,05**                0,15                  0,63
JSN                                         0,03                  0,11                  0,51
Radiographische                             226 (83)‡             226 (82)‡             194 (73)
Nicht-Progression n                                                                     
(%)(Veränderung des                                                                     
mTSS gegenüber                                                                          
Baseline von ≤0)                                                                        

Alle Vergleiche der Wirksamkeit vs Placebo + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;
‡ p-Wert <0,05 vs. Placebo + MTX
Monotherapie: Tocilizumab im Vergleich zu Adalimumab
In einer randomisierten doppelblinden Studie mit 326 RA-Patienten, bei denen entweder eine Unverträglichkeit gegenüber MTX vorlag oder eine Fortsetzung der MTX-Behandlung nicht als vertretbar galt, konnte in Bezug auf die Kontrolle der Krankheitsaktivität ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt von Tocilizumab (TCZ) 8 mg/kg intravenös alle 4 Wochen gegenüber Adalimumab (ADA) 40 mg subkutan alle 2 Wochen gezeigt werden (primärer Endpunkt DAS28-Differenz zum Ausgangswert zur Woche 24: ADA -1,8, TCZ -3,3 95% CI -1,5 (-1,8, -1,1), p <0,0001).
Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis
Die Wirksamkeit von intravenösem Tocilizumab wurde in einer Phase 3-Studie inklusive einer offenen Extensionsphase bei Kindern mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA) beurteilt, die ungenügend auf eine Methotrexat-Therapie ansprachen oder eine solche Therapie nicht tolerierten. Einer 16-wöchigen offenen Einleitungsphase mit Tocilizumab (n=188) schloss sich eine 24-wöchige randomisierte doppelblinde placebo-kontrollierte Entzugsphase (ITT, n=163) an. Die anschliessende offene Extensionsphase erfolgte über 64 Wochen. Die Tocilizumab-Dosis betrug für Patienten ≥30 kg 8 mg/kg, während bei Patienten <30 kg zwei Gruppen mit den Dosierungen von 8 mg/kg oder 10 mg/kg verglichen wurden. Responders nach der Induktion (JIA ACR30) wurden in die placebo-kontrollierte Entzugsphase überführt und erhielten entweder Tocilizumab in gleicher Dosis wie während der Induktionsphase oder Placebo. Die Analyse erfolgte in den beiden Strata mit und ohne Komedikation von Methotrexat bzw. Kortikosteroiden.
Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit einem JIA ACR-30-Flare in Woche 40 im Vergleich zu Woche 16. Achtundvierzig Prozent (48,1%, 39/81) der mit Placebo behandelten Patienten zeigten ein Aufflammen im Vergleich zu 25,6% (21/82) der mit Tocilizumab behandelten Patienten (p=0,0024).
Nach den ersten 16 Behandlungswochen, betrug der Anteil der Patienten mit einem JIA ACR30, 50, 70 bzw. 90-Ansprechen 89,4%, 83,0%, 62,2% bzw. 26,1%. Nach der placebo-kontrollierten Entzugsphase (Woche 40) betrug die JIA ACR30, 50 bzw. 70 Antwort 74,4%, 73,2% bzw. 64,6% verglichen mit Placebo behandelten Patienten (54,3%, 51,9% bzw. 42,0%) (p<0,01).
Während der placebo-kontrollierten Phase (Woche 40) war das JIA ACR30-, 50-, 70- bzw. 90- Ansprechen bei Methotrexat-komedizierten Patienten unter Tocilizumab höher (79,1%, 77,6%, 67,2% resp. 47,8%) verglichen mit den Patienten unter Tocilizumab die kein Methotrexat bekommen haben (53,3%, 53,3%, 53,3% resp. 33,3%). Die Ansprechraten waren auch höher in Patienten ohne vorgängige Therapie mit Biologika (83,6%, 83,6%, 72,7% resp. 58,2% gegenüber 55,6%, 51,9%, 48,1% resp. 18,5%).
Systemische juvenile idiopathische Arthritis
In einer 12-wöchigen doppelblinden, Placebo kontrollierten Studie wurde entweder mit intravenösem Tocilizumab oder mit Placeboinfusionen alle 2 Wochen behandelt; Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg erhielten Tocilizumab 12 mg/kg (n=38), Patienten >30 kg erhielten 8 mg/kg (n=37) und Placebo erhielten n=37. Eingeschlossen wurden Patienten mit persistierender Krankheitsaktivität (Fieber, Serositis, Rash, Splenomegalie) von mindestens 6 Monaten mit ≥5 aktiv befallenen Gelenken oder 2 aktiv befallenen Gelenken plus Fieber (>38°C). Die Beurteilung der Gelenke wurde durch einen unabhängigen verblindeten Assessor vorgenommen. Die Kortikosteroiddosis durfte nur nach im Studienprotokoll vordefinierten Regeln verändert werden.
Der Primärendpunkt war Anteil der Patienten mit 30%iger Reduktion im JIA ACR (JIA-ACR30) bei 12 Wochen und kein Fieber in den vorausgegangenen 7 Tagen. Dies wurde im Tocilizumab Arm vs. Placebo von 85% vs. 24,3% erreicht. In den Sekundärendpunkten JIA-ACR50, JIA-ACR70 und JIA-ACR90 wurde dies mit Tocilizumab bei 85,3%, 70,7% und 37,5% erreicht. In der Schmerzreduktion fand sich ebenfalls ein gegenüber Placebo signifikanter Effekt. Die Dosis der Kortikosteroide konnte bis Woche 12 bei 24% der Tocilizumab Patienten um 20% reduziert werden.
Bei Basislinie hatten durchschnittlich 54,7% der Patienten Fieber und 28% Rash, dies war bei der Gruppe der Kinder unter 30 kg Körpergewicht mit 68,4% und 34,2% etwas ausgeprägter. 85% der Patienten wurden unter Behandlung mit Tocilizumab fieberfrei. Lymphadenopathie, Splenomegalie und Hepatomegalie waren bei Basislinie 9,3%, 5,3% und 6,7%, nach 12 Wochen Behandlung mit Tocilizumab 5,4%, 1,5% und 0%. Es verbesserten sich weiterhin neben CRP und ESR bei Patienten mit pathologischen Baseliniewerten Hb Wert, Thrombozytenzahl und Serum Amyloid A. Die Verbesserung der Lebensqualität gemessen am CHAQ-DI Score war unter Tocilizumab 77% und bei Placebo 19%.
Es wurde eine deskriptive multizentrische, unverblindete, einarmige Phase-I-Studie (NP25737) durchgeführt, um die PK, Sicherheit und exploratorische PD und die Wirksamkeit von Tocilizumab bei pädiatrischen Patienten mit sJIA (N=11) im Alter von unter 2 Jahren über einen Zeitraum von 12 Wochen zu beurteilen. Die Patienten (unter Behandlung mit einer stabilen Basistherapie aus Kortikosteroiden, MTX oder nichtsteroidalen Antirheumatika) erhielten alle zwei Wochen 12 mg/kg Tocilizumab intravenös. Nach Abschluss der 12-wöchigen Behandlung konnten die Patienten an der optionalen Verlängerungsphase teilnehmen (insgesamt 52 Wochen oder bis zum Alter von 2 Jahren).
Für Informationen zu Sicherheitsergebnissen wird auf "Unerwünschte Wirkungen" verwiesen.
Die exploratorischen Wirksamkeitsergebnisse zeigten, dass Tocilizumab bei allen Patienten den medianen JADAS-71-Score im Verlauf der Studie verbesserte.

Pharmakokinetik

Die PK von Tocilizumab ist gekennzeichnet durch eine nicht-lineare Elimination als Kombination aus linearer Clearance und Elimination mit Michaelis-Menten-Kinetik. Der nicht-lineare Teil der Tocilizumab-Elimination führt zu einer Erhöhung der Exposition, die überproportional zur Dosis ist. Die pharmakokinetischen Parameter von Tocilizumab sind keinen zeitlichen Veränderungen unterworfen. Aufgrund der Abhängigkeit der Gesamtclearance von den Tocilizumab-Konzentrationen im Serum ist auch die Halbwertszeit von Tocilizumab konzentrationsabhängig und schwankt je nach Serumkonzentration. Bei keinem bislang geprüften Patientenkollektiv ergaben die populationspharmakokinetischen Analysen bislang einen Zusammenhang zwischen der scheinbaren Clearance und dem Vorhandensein von Anti-Wirkstoff-Antikörpern.
Rheumatoide Arthritis
Die Pharmakokinetiken bei gesunden Probanden und bei RA-Patienten legen nahe, dass die PK in beiden Gruppen ähnlich ist.
Die nachstehende Tabelle zeigt Modellvorhersagen für sekundäre PK-Parameter bei jedem der zwei zugelassenen Dosispläne. Das populationspharmakokinetische (popPK) Modell wurde mit einem Analyse-Datensatz entwickelt, der aus einem Datensatz von 1793 i.v. behandelten Patienten aus den Studien WA17822, WA17824, WA18062 und WA18063 und einem Datensatz von 1759 i.v. und s.c. behandelten Patienten aus den Studien WA22762 und NA25220 zusammengesetzt war. Die Tabelle enthält auch Angaben zur CMittel, da bei Dosierungsplänen mit unterschiedlichen Zeitabständen zwischen den Dosen die mittlere Konzentration im Dosierungszeitraum die vergleichende Exposition besser beschreibt als der Integral- bzw. AUCτ-Wert.
Tabelle 2: Prognostizierte PK-Parameter (Mittelwert ± Std.-Abw.) im Steady-State nach i.v. Dosisgabe bei RA

                                           i.v.
TCZ PK-Parameter                   4 mg/kg q4w  8 mg/kg q4w
Cmax (µg/ml)                       83,8 ± 23,1  182 ± 50,4
CTal (µg/ml)                       0,5 ± 1,5    15,9 ± 13,1
CMittel (µg/ml)                    17,8 ± 6,1   56,6 ± 19,3
Akkumulierung Cmax                 1,01         1,09
Akkumulierung CTal                 2,62         2,47
Akkumulierung CMittel oder AUCτ *  1,09         1,32

* τ = 4 Wochen bei i.v. Gabe
Aus den geschätzten Populationsparametern wurde eine terminale Halbwertszeit von ungefähr 21,5 Tagen abgeleitet, wenn bei hohen Serumkonzentrationen die Gesamtclearance von Tocilizumab von der linearen Clearance dominiert wird.
Während die maximale Konzentration (Cmax) bei Dosen zwischen 4 und 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen dosisproportional anstieg, erhöhten sich die durchschnittliche Konzentration (CMittel) und die Talkonzentration (CTal) überproportional zur Dosis. Im Steady-State waren CMittel und CTal nach Gabe von 8 mg/kg 3,2 bzw. 32 Mal höher als nach Gabe von 4 mg/kg [74,88].
Die Akkumulierungsverhältnisse nach mehreren Gaben von 4 und 8 mg/kg q4w sind in Bezug auf AUC und Cmax niedrig, in Bezug auf CTal jedoch höher (2,62 und 2,47).
Was Cmax anbelangte, so waren nach der ersten i.v. Infusion mehr als 90% der Konzentration im Steady-State erreicht. Was AUCτ und CMittel anbelangte, so waren 90% der Konzentration im Steady-State nach der ersten i.v. Infusion von 4 mg/kg und nach der dritten i.v. Infusion von 8 mg/kg erreicht. Was CTal anbelangte, so waren ungefähr 90% der Konzentration im Steady-State nach der vierten i.v. Infusion erreicht.
In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Körpergewicht als signifikante Kovariable mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tocilizumab identifiziert. Personen mit einem Körpergewicht ≥100 kg würden daher voraussichtlich nach intravenöser Verabreichung mittlere Steady-State-Konzentrationen (auf mg/kg-Basis) aufweisen, die über den Mittelwerten des Patientenkollektivs liegen. Daher sollten Patienten ≥100 kg pro Infusion keine Tocilizumab-Dosen über 800 mg verabreicht werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Das Verteilungsvolumen im steady state betrug bei erwachsenen RA Patienten 6,4 l, bei sJIA Patienten 4,01 l und bei pJIA Patienten 4,08 l.
Metabolismus
Keine Angaben.
Elimination
Die Clearance ist konzentrationsabhängig und setzt sich aus einem linearen und nichtlinearen Anteil zusammen. Bei Konzentrationen >50 µg/ml ist die nichtlineare Clearance gesättigt und die Clearance wird hauptsächlich durch die lineare Clearance bestimmt. Die geschätzte lineare Clearance betrug bei erwachsenen RA Patienten 12,5 ml/h, bei pädiatrischen Patienten mit sJIA und pJIA 5,7 ml/h bzw. 5,8 ml/h.
Aufgrund der Abhängigkeit der Gesamtclearance von den Tocilizumab-Konzentrationen im Serum ist auch die t½ von Tocilizumab konzentrationsabhängig und kann nur bei einer bestimmten Serumkonzentration berechnet werden.
Die scheinbare t½ von intravenös verabreichtem Tocilizumab beträgt bei erwachsenen RA Patienten im Steady State für 8 mg/kg alle 4 Wochen 13 Tage.
Bei Kindern mit pJIA beträgt die effektive Halbwertszeit von i.v. Tocilizumab während eines Dosierungsintervalls im Steady-State in den beiden Körpergewichtsklassen (8 mg/kg bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. 10 mg/kg bei einem Körpergewicht unter 30 kg) bis zu 17 Tage, bei Kindern mit sJIA bis zu 23 Tage.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht. In der Analyse zur Populationspharmakokinetik hatten die meisten Patienten in den RA-Studien eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung. Eine leichte Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel) hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Tocilizumab.
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche mit sJIA
Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank mit Daten von 140 Patienten mit systemischer juveniler Arthritis bestimmt, die entweder alle 2 Wochen intravenös mit 8 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg), alle 2 Wochen intravenös mit 12 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) oder subkutan behandelt wurden.
Tabelle 3: Prognostizierte PK-Parameter (Mittelwerte ± Standardabweichung) im Steady-State nach i.v. Gabe bei sJIA

                                        i.v.
TCZ PK Parameter                8 mg/kg q2w≥30 kg  12 mg/kg q2wunter 30 kg
Cmax (µg/ml)                    256 ± 60,8         274 ± 63,8
Ctrough (µg/ml)                 69,7 ± 29,1        68,4 ± 30,0
Cmean (µg/ml)                   119 ± 36,0         123 ± 36,0
Akkumulation Cmax               1,42               1,37
Akkumulation Ctrough            3,20               3,41
Akkumulation Cmean oder AUCτ *  2,01               1,95

* τ = 2 Wochen beim i.v. Regime
Unter i.v. Behandlung sowohl mit 12 mg/kg als auch mit 8 mg/kg q2w wurden ungefähr 90% des Steady-State in Woche 8 erreicht.
Die primären PK-Endpunkte (Cmax, Cmin und AUC2 Wochen), in Bezug auf TCZ im Steady-State in dieser Studie lagen jeweils innerhalb der Wertebereiche, die in der Studie WA18221 bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit einem Körpergewicht <30 kg unter Behandlung mit demselben Tocilizumab-Dosisregime (12 mg/kg i.v. alle 2 Wochen) gemessen wurden.
Kinder und Jugendliche mit pJIA
Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei pJIA-Patienten wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse charakterisiert, welche 237 Patienten umfasste, die mit 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg) bzw. 10 mg/kg i.v. alle 4 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) oder subkutan behandelt wurden.
Tabelle 4: Vorausberechnete PK Parameter (Mittelwert ± SD) im Steady-State nach i.v.Gabe bei pJIA

                                                 i.v.
PK-Parameter von TCZ                     8 mg/kg alle 4 Wochen≥30   10 mg/kg alle 4 Wochenunter 30
                                         kg                         kg
Cmax (µg/ml)                             183 ± 42,3                 168 ± 24,8
Ctrough (µg/ml)                          6,55 ± 7,93                1,47 ± 2,44
Cmean (µg/ml)                            42,2 ± 13,4                31,6 ± 7,84
Akkumulationsver-hältnis Cmax            1,04                       1,01
Akkumulationsver-hältnis Ctrough         2,22                       1,43
Akkumulationsver-hältnis Cmean bzw.      1,16                       1,05
AUCτ *                                                              

* τ = 4 Wochen bei den i.v. Dosierungsschemata

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Karzinogenität/Reproduktionstoxizität
Studien zur Karzinogenität und Fertilität wurden mit Tocilizumab nicht durchgeführt, da keine geeigneten Modelle für Antikörper existieren, die keine Reaktivität zu IL-6-Rezeptoren von Nagetieren aufweisen.
Verfügbare präklinische Daten zeigten die Mitwirkung von IL-6 auf die maligne Progression und Apoptoseresistenz verschiedener Tumortypen und deuteten darauf hin, dass bei Therapie mit Tocilizumab ein relevantes Risiko zur Tumorinitiation und/oder zum Tumorwachstum nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. In einer 6-monatigen Toxizitäts-Studie mit Rhesusaffen als auch bei IL-6 knock-out-Mäusen wurden keine proliferativen Läsionen gefunden.
Vorhandene präklinische Daten lassen keinen Einfluss bei der Therapie mit Tocilizumab auf die Fertilität vermuten. In einer Toxizitäts-Studie mit Rhesusaffen wurde kein Einfluss auf die endokrine Aktivität oder auf Organe des reproduktiven Systems beobachtet. Bei Mäusen, die kein IL-6 exprimieren, wurde die reproduktive Leistung nicht beeinträchtigt.
Wird Tocilizumab während der frühen Schwangerschaft Rhesusaffen gegeben, so wurde keine direkte oder indirekte schädigende Wirkung auf die Schwangerschaft oder die embryonal-fötale Entwicklung festgestellt. Allerdings wurde bei hohen systemischen Konzentrationen (über 100mal höher als die Konzentration beim Menschen) bei einer kumulativen Gabe von 50 mg/kg Körpergewicht im Vergleich zu Placebo oder geringeren Dosierungen ein leichter Anstieg der Aborte/der embryonalen-fötalen Todesfälle beobachtet. Obwohl IL-6 keine kritische Rolle beim fötalen Wachstum oder bei der immunologischen Kontrolle der Schnittstelle zwischen Mutter und Fötus zu spielen scheint, kann eine Wechselwirkung mit Tocilizumab nicht ausgeschlossen werden.
Bei laktierenden Mäusen wurde nach einer einmaligen intravenösen Behandlung mit einem murinen Tocilizumab Surrogatantikörper eine Ausscheidung in die Muttermilch festgestellt.
Die Behandlung juveniler Mäuse mit einem murinen Analogon verursachte keine Toxizität, insbesondere keine Beeinträchtigung des Skelettwachstums, der Immunfunktionen und der sexuellen Reifung.
Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
Präklinische Versuche mit der Kombination Tocilizumab/Methotrexat wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Ausser mit der unter "Hinweise für die Handhabung" aufgeführten 0,9% Natriumchloridlösung, darf Tocilizumab Spirig HC nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Chemische und physikalische in-use Stabilität der gebrauchsfertigen Tocilizumab-Infusionslösung in 0,9%iger (w/v) Natriumchloridlösung wurde für 48 Stunden bei 30°C und bis zu 4 Tagen im Kühlschrank bei 2-8°C gezeigt.
Da die verdünnte Infusionslösung keine Konservierungsmittel enthält, sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung aus mikrobiologischen Gesichtspunkten sofort verwendet werden. Falls sie nicht direkt verabreicht werden kann, liegen die Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2-8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel oder Verfärbungen untersucht werden. Es sollten nur Lösungen verdünnt werden, die klar bis opaleszierend, farblos bis blassgelb und frei von sichtbaren Partikeln sind. Zur Zubereitung von Tocilizumab Spirig HC sterile Nadeln und Spritzen verwenden.
RA
Entnehmen Sie aus einem 100-ml-Infusionsbeutel unter aseptischen Bedingungen ein Volumen an steriler, nicht-pyrogener Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion, das dem für die Patientendosis benötigten Volumen an Tocilizumab-Konzentrat entspricht. Entnehmen Sie die erforderliche Menge des Tocilizumab-Konzentrats (0,4 ml/kg) aus der Durchstechflasche und geben Sie sie in den 100-ml-Infusionsbeutel. Dies ergibt ein Endvolumen von 100 ml. Zum Mischen der Lösung ist der Infusionsbeutel vorsichtig umzudrehen, um Schaumbildung zu vermeiden.
Anwendung in der pädiatrischen Population
JIA und pJIA Patienten ≥30 kg
Entnehmen Sie aus einem 100-ml-Infusionsbeutel unter aseptischen Bedingungen ein Volumen an steriler, nicht-pyrogener Natriumchloridlösung 9 mg/m (0,9%) zur Injektion, das dem für die Patientendosis erforderlichen Volumen an Tocilizumab-Konzentrat entspricht. Entnehmen Sie die erforderliche Menge des Tocilizumab-Konzentrats (0,4 ml/kg) aus der Durchstechflasche und geben Sie sie in den 100-ml-Infusionsbeutel. Dies ergibt ein Endvolumen von 100 ml. Zum Mischen der Lösung ist der Infusionsbeutel vorsichtig umzudrehen, um Schaumbildung zu vermeiden.
sJIA-Patienten <30 kg
Entnehmen Sie aus einem 50-ml-Infusionsbeutel unter aseptischen Bedingungen ein Volumen an steriler, nicht-pyrogener Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion, das dem für die Patientendosis benötigten Volumen an Tocilizumab-Konzentrat entspricht. Entnehmen Sie die erforderliche Menge des Tocilizumab-Konzentrats (0,6 ml/kg) aus der Durchstechflasche und geben Sie sie in den 50-ml-Infusionsbeutel. Dies ergibt ein Endvolumen von 50 ml. Zum Mischen der Lösung ist der Infusionsbeutel vorsichtig umzudrehen, um Schaumbildung zu vermeiden.
pJIA-Patienten <30 kg
Entnehmen Sie aus einem 50-ml-Infusionsbeutel unter aseptischen Bedingungen ein Volumen an steriler, nicht-pyrogener Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion, das dem für die Patientendosis erforderlichen Volumen an Tocilizumab-Konzentrat entspricht. Entnehmen Sie die erforderliche Menge des Tocilizumab-Konzentrats (0,5 ml/kg) aus der Durchstechflasche und geben Sie sie in den 50-ml-Infusionsbeutel. Dies ergibt ein Endvolumen von 50 ml. Zum Mischen der Lösung den Infusionsbeutel vorsichtig umzudrehen, um Schaumbildung zu vermeiden.
Tocilizumab ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

69925 (Swissmedic).

Packungen

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Durchstechflaschen mit Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
4 ml Konzentrat (20 mg/ml) mit 80 mg: 1 und 4 [A]
10 ml Konzentrat (20 mg/ml) mit 200 mg: 1 und 4[A]
20 ml Konzentrat (20 mg/ml) mit 400 mg: 1 und 4 [A]

Zulassungsinhaberin

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.

Stand der Information

Oktober 2025