Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AC07
Tocilizumab Spirig HC ist ein Biosimilar.
Wirkungsmechanismus
Tocilizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG1 Antikörper gegen den humanen Interleukin-6-Rezeptor.
Tocilizumab bindet sowohl an die löslichen als auch an die membrangebundenen IL-6 Rezeptoren (sIL-6R und mIL-6R) und hemmt die Signalübertragung. IL-6 ist ein pleiotropes pro-inflammatorisches Zytokin, das von einer Vielzahl von Zellen gebildet wird einschliesslich T-und B-Zellen, Lymphozyten, Monozyten und Fibroblasten. IL-6 ist in unterschiedliche physiologische Prozesse wie die T-Zell-Aktivierung, das Auslösen der Ig-Sekretion durch B-Zellen, das Auslösen der Synthese von Akutphaseproteinen der Leber und der Stimulation der Hämatopoese involviert. IL-6 spielt eine Rolle bei der Pathogenese von Erkrankungen wie Entzündungsreaktionen, Osteoporose und Neoplasien.
Pharmakodynamik
Die Behandlung mit Tocilizumab bei RA Patienten führt zu einer raschen Senkung des C-reaktiven Proteins, der Erythrozytensenkungsrate, des Serum-Amyloids A, des Fibrinogens, der Akutphasenproteine und zu einer Abnahme in der Plättchenzahl. Ein Anstieg des Hämoglobinwertes wurde beobachtet. Durch Hemmung von IL-6 wird infolge Reduktion des Akutphasenproteins Hepcidin die Eisenverfügbarkeit erhöht. Bei mit Tocilizumab behandelten Patienten wurde eine Senkung des CRP in den Normbereich schon in der zweiten Woche beobachtet, und dieser Wert blieb während der Behandlungsdauer konstant.
Unter Behandlung mit Tocilizumab wird eine Neutropenie beobachtet mit Nadir bei Tag 3-6 (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Klinische Wirksamkeit
Rheumatoide Arthritis
In zwei Dosisfindungsstudien wurde Tocilizumab in Kombination mit Methotrexat oder als Monotherapie in den Dosen 2, 4 und 8 mg/kg alle 4 Wochen untersucht. In 5 kontrollierten doppelblinden Phase III Studien - Dauer 3 bis 6 Monate - wurde Tocilizumab bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer rheumatoider Arthritis (durchschnittlicher DAS28 Score von 6,5 bis 7) untersucht, welche refraktär auf die Vortherapie von durchschnittlich 1-3 DMARDs waren. Die durchschnittliche Krankheitsdauer musste mindestens 6 Monate betragen, im Allgemeinen waren es median 7-9 Jahre. Alle Patienten hatten als Vortherapie Methotrexat mit einer Dosis zwischen 10 und 25 mg in den Studien WA17822 und WA17823 oder DMARD in der Studie WA18063. In der Studie WA18062 wurden Patienten nach zusätzlicher Vorbehandlung mit TNF-alfa Inhibitoren aufgenommen.
Als Primärendpunkt wurden die ACR20 (20%ige Besserung gemäss Kriterien des American College of Rheumatology) erfasst. Sekundärendpunkte waren ACR50, ACR70 und ACRn, Disease Activity Score DAS28 sowie EULAR Kriterien und zusätzlich in einzelnen Studien die Lebensqualität. Es wurden insgesamt 1406 Patienten mit Tocilizumab, 1010 mit DMARD Basistherapie behandelt.
Die 24 Wochen Ergebnisse dieser Studien belegen im Primärendpunkt und allen anderen verwendeten Skalen die Wirksamkeit von Tocilizumab sowohl für 4 wie auch 8 mg/kg, wobei mit Tocilizumab 8 mg/kg bessere Resultate erzielt wurden.
In einer weiteren Studie WA17824 wurde die Wirkung von Tocilizumab mit Methotrexat verglichen. Eingeschlossen wurden Patienten mit mittelschwerer oder schwerer rheumatoider Arthritis, die in den letzten 6 Monaten keine Methotrexat Therapie erhalten hatten und bei denen die Methotrexat Therapie nicht wegen Unverträglichkeit oder Nichtansprechen abgebrochen wurde. Die Krankheitsdauer war im Median 3 Jahre. Die Vorbehandlung mit DMARD betrug im Median 1,0 (0-7). Die Studie hatte eine Run-in Periode von 8 Wochen (hier war Rescue erlaubt) und dann wurde auf entweder Methotrexat beginnend 7,5 mg (Steigerung bis 20 mg) oder Tocilizumab 8 mg/kg randomisiert. Im primären Endpunkt ACR20 nach 24 Wochen war Tocilizumab 8 mg/kg mit 70% der von Methotrexat mit 52,5% überlegen.
Diese Studie hat grosse Unterschiede in der ACR20 Response zwischen Patientengruppen unter Methotrexat und Tocilizumab nach Region und Subgruppen gezeigt: Nordamerika 38% vs. 48%, Europa 58% vs. 80%, und bei Rheumafaktor negativen Patienten fällt der Vergleich zu Methotrexat besser aus als bei Rheumafaktor positiven Patienten. Daten länger als 24 Wochen liegen noch nicht vor.
In zwei offenen Langzeitstudien wurden die Patienten weiterbehandelt. Bisher liegen hier Erfahrungen über 2 Jahre vor. Diese zeigen eine Beibehaltung des Effekts.
Bezüglich der Beeinflussung der radiologischen Progression liegen 2-Jahres-Daten aus der Studie WA17823 vor. Diese Daten zeigen, dass Tocilizumab in Kombination mit Methotrexat im Vergleich zu Placebo und Methotrexat die radiologische Progression signifikant reduziert (gemessen über den Genant-modifizierten Sharp Score). 83% der Patienten zeigten kein Fortschreiten struktureller Schäden unter Behandlung mit Tocilizumab/Methotrexat gegenüber 67% der mit Placebo/MTX-behandelten Patienten.
RA im Frühstadium ohne MTX-Vorbehandlung (WA19926)
Studie VI, eine über 2 Jahre laufende Studie, untersuchte 1162 erwachsene Patienten ohne MTX-Vorbehandlung mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA im Frühstadium (mittlere Krankheitsdauer ≤6 Monate). In dieser Studie wurde die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie aus intravenös appliziertem Tocilizumab 4 oder 8 mg/kg alle 4 Wochen und MTX, einer Monotherapie mit intravenös appliziertem Tocilizumab 8 mg/kg und einer MTX-Monotherapie hinsichtlich der Reduzierung der Anzeichen und Symptome sowie der Progressionsgeschwindigkeit der Gelenkschädigungen über einen Zeitraum von 104 Wochen untersucht. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit DAS28-Remission (DAS28<2,6) in Woche 24. In der mit Tocilizumab 8 mg/kg + MTX und auch in der mit der Tocilizumab-Monotherapie behandelten Gruppe erreichten signifikant mehr Patienten den primären Endpunkt als in der Gruppe unter MTX-Monotherapie (siehe genaue Angaben auf Tabelle 1 hier unten zu 3 der 4 Behandlungsgruppen in dieser Studie). In der mit Tocilizumab 8 mg/kg + MTX behandelten Gruppe wurden auch hinsichtlich der wichtigsten sekundären Endpunkte statistisch signifikante Ergebnisse erzielt.
Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie VI (WA19926) bei Patienten mit RA im Frühstadium ohne MTX- Vorbehandlung

                                           TCZ 8 mg/kg +         TCZ 8 mg/kg +         Placebo + MTXN=287
                      MTXN=290              PlaceboN=292          
Primärer Endpunkt
DAS28-Remission
Woche 24              n (%)                 130 (44,8)***         113 (38,7)***         43 (15,0)
Wichtigste sekundäre
 Endpunkte
DAS 28-Remission
Woche 52              n (%)                 142 (49,0)***         115 (39,4)            56 (19,5)
ACR
Woche 24              ACR20, n (%)          216 (74,5)*           205 (70,2)            187 (65,2)
                      ACR50, n (%)          165 (56,9)**          139 (47,6)            124 (43,2)
                      ACR70, n (%)          112 (38,6)**          88 (30,1)             73 (25,4)
Woche 52              ACR20, n (%)          195 (67,2)*           184 (63,0)            164 (57,1)
                      ACR50, n (%)          162 (55,9)**          144 (49,3)            117 (40,8)
                      ACR70, n (%)          125 (43,1)**          105 (36,0)            83 (28,9)
HAQ-DI (berichtigte
mittlere Veränderung
 gegenüber Baseline)
Woche 52                                    -0,81*                -0,67                 -0,64
Radiographische
Endpunkte (mittlere
Veränderung gegenübe
r Baseline)
Woche 52 mTSS                               0,08***               0,26                  1,14
Erosionsscore                               0,05**                0,15                  0,63
JSN                                         0,03                  0,11                  0,51
Radiographische                             226 (83)‡             226 (82)‡             194 (73)
Nicht-Progression n                                                                     
(%)(Veränderung des                                                                     
mTSS gegenüber                                                                          
Baseline von ≤0)                                                                        

Alle Vergleiche der Wirksamkeit vs Placebo + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;
‡ p-Wert <0,05 vs. Placebo + MTX
Monotherapie: Tocilizumab im Vergleich zu Adalimumab
In einer randomisierten doppelblinden Studie mit 326 RA-Patienten, bei denen entweder eine Unverträglichkeit gegenüber MTX vorlag oder eine Fortsetzung der MTX-Behandlung nicht als vertretbar galt, konnte in Bezug auf die Kontrolle der Krankheitsaktivität ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt von Tocilizumab (TCZ) 8 mg/kg intravenös alle 4 Wochen gegenüber Adalimumab (ADA) 40 mg subkutan alle 2 Wochen gezeigt werden (primärer Endpunkt DAS28-Differenz zum Ausgangswert zur Woche 24: ADA -1,8, TCZ -3,3 95% CI -1,5 (-1,8, -1,1), p <0,0001).
Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis
Die Wirksamkeit von intravenösem Tocilizumab wurde in einer Phase 3-Studie inklusive einer offenen Extensionsphase bei Kindern mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA) beurteilt, die ungenügend auf eine Methotrexat-Therapie ansprachen oder eine solche Therapie nicht tolerierten. Einer 16-wöchigen offenen Einleitungsphase mit Tocilizumab (n=188) schloss sich eine 24-wöchige randomisierte doppelblinde placebo-kontrollierte Entzugsphase (ITT, n=163) an. Die anschliessende offene Extensionsphase erfolgte über 64 Wochen. Die Tocilizumab-Dosis betrug für Patienten ≥30 kg 8 mg/kg, während bei Patienten <30 kg zwei Gruppen mit den Dosierungen von 8 mg/kg oder 10 mg/kg verglichen wurden. Responders nach der Induktion (JIA ACR30) wurden in die placebo-kontrollierte Entzugsphase überführt und erhielten entweder Tocilizumab in gleicher Dosis wie während der Induktionsphase oder Placebo. Die Analyse erfolgte in den beiden Strata mit und ohne Komedikation von Methotrexat bzw. Kortikosteroiden.
Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit einem JIA ACR-30-Flare in Woche 40 im Vergleich zu Woche 16. Achtundvierzig Prozent (48,1%, 39/81) der mit Placebo behandelten Patienten zeigten ein Aufflammen im Vergleich zu 25,6% (21/82) der mit Tocilizumab behandelten Patienten (p=0,0024).
Nach den ersten 16 Behandlungswochen, betrug der Anteil der Patienten mit einem JIA ACR30, 50, 70 bzw. 90-Ansprechen 89,4%, 83,0%, 62,2% bzw. 26,1%. Nach der placebo-kontrollierten Entzugsphase (Woche 40) betrug die JIA ACR30, 50 bzw. 70 Antwort 74,4%, 73,2% bzw. 64,6% verglichen mit Placebo behandelten Patienten (54,3%, 51,9% bzw. 42,0%) (p<0,01).
Während der placebo-kontrollierten Phase (Woche 40) war das JIA ACR30-, 50-, 70- bzw. 90- Ansprechen bei Methotrexat-komedizierten Patienten unter Tocilizumab höher (79,1%, 77,6%, 67,2% resp. 47,8%) verglichen mit den Patienten unter Tocilizumab die kein Methotrexat bekommen haben (53,3%, 53,3%, 53,3% resp. 33,3%). Die Ansprechraten waren auch höher in Patienten ohne vorgängige Therapie mit Biologika (83,6%, 83,6%, 72,7% resp. 58,2% gegenüber 55,6%, 51,9%, 48,1% resp. 18,5%).
Systemische juvenile idiopathische Arthritis
In einer 12-wöchigen doppelblinden, Placebo kontrollierten Studie wurde entweder mit intravenösem Tocilizumab oder mit Placeboinfusionen alle 2 Wochen behandelt; Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg erhielten Tocilizumab 12 mg/kg (n=38), Patienten >30 kg erhielten 8 mg/kg (n=37) und Placebo erhielten n=37. Eingeschlossen wurden Patienten mit persistierender Krankheitsaktivität (Fieber, Serositis, Rash, Splenomegalie) von mindestens 6 Monaten mit ≥5 aktiv befallenen Gelenken oder 2 aktiv befallenen Gelenken plus Fieber (>38°C). Die Beurteilung der Gelenke wurde durch einen unabhängigen verblindeten Assessor vorgenommen. Die Kortikosteroiddosis durfte nur nach im Studienprotokoll vordefinierten Regeln verändert werden.
Der Primärendpunkt war Anteil der Patienten mit 30%iger Reduktion im JIA ACR (JIA-ACR30) bei 12 Wochen und kein Fieber in den vorausgegangenen 7 Tagen. Dies wurde im Tocilizumab Arm vs. Placebo von 85% vs. 24,3% erreicht. In den Sekundärendpunkten JIA-ACR50, JIA-ACR70 und JIA-ACR90 wurde dies mit Tocilizumab bei 85,3%, 70,7% und 37,5% erreicht. In der Schmerzreduktion fand sich ebenfalls ein gegenüber Placebo signifikanter Effekt. Die Dosis der Kortikosteroide konnte bis Woche 12 bei 24% der Tocilizumab Patienten um 20% reduziert werden.
Bei Basislinie hatten durchschnittlich 54,7% der Patienten Fieber und 28% Rash, dies war bei der Gruppe der Kinder unter 30 kg Körpergewicht mit 68,4% und 34,2% etwas ausgeprägter. 85% der Patienten wurden unter Behandlung mit Tocilizumab fieberfrei. Lymphadenopathie, Splenomegalie und Hepatomegalie waren bei Basislinie 9,3%, 5,3% und 6,7%, nach 12 Wochen Behandlung mit Tocilizumab 5,4%, 1,5% und 0%. Es verbesserten sich weiterhin neben CRP und ESR bei Patienten mit pathologischen Baseliniewerten Hb Wert, Thrombozytenzahl und Serum Amyloid A. Die Verbesserung der Lebensqualität gemessen am CHAQ-DI Score war unter Tocilizumab 77% und bei Placebo 19%.
Es wurde eine deskriptive multizentrische, unverblindete, einarmige Phase-I-Studie (NP25737) durchgeführt, um die PK, Sicherheit und exploratorische PD und die Wirksamkeit von Tocilizumab bei pädiatrischen Patienten mit sJIA (N=11) im Alter von unter 2 Jahren über einen Zeitraum von 12 Wochen zu beurteilen. Die Patienten (unter Behandlung mit einer stabilen Basistherapie aus Kortikosteroiden, MTX oder nichtsteroidalen Antirheumatika) erhielten alle zwei Wochen 12 mg/kg Tocilizumab intravenös. Nach Abschluss der 12-wöchigen Behandlung konnten die Patienten an der optionalen Verlängerungsphase teilnehmen (insgesamt 52 Wochen oder bis zum Alter von 2 Jahren).
Für Informationen zu Sicherheitsergebnissen wird auf "Unerwünschte Wirkungen" verwiesen.
Die exploratorischen Wirksamkeitsergebnisse zeigten, dass Tocilizumab bei allen Patienten den medianen JADAS-71-Score im Verlauf der Studie verbesserte.