Unerwünschte Wirkungen

Dasatinib als Monotherapie
Insgesamt umfasst die Erfahrung in klinischen Studien für Dasatinib, als Monotherapie 2900 Patienten, davon 2712 Erwachsene und 188 Kinder und Jugendliche. Zu den 2712 erwachsenen Patienten gehörten 324 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, und 2388 erwachsene Patienten mit Imatinib-resistenter oder -intoleranter in der chronischen oder fortgeschrittenen Phase der CML oder Ph+ ALL.
Bei der Mehrheit der Patienten unter Behandlung mit Dasatinib traten unerwünschte Wirkungen auf. Die meisten Reaktionen waren leichter bis mittelschwerer Natur. Bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten war ein Absetzen der Medikation bei 5% innerhalb 12 Monate und bei 14% innerhalb 60 Monate erforderlich. In der Gesamtpopulation von 2712 erwachsenen Patienten, die mit Dasatinib behandelt wurden, traten bei 19% der Patienten unerwünschte Wirkungen auf, die zum Abbruch der Behandlung führten.
In klinischen Studien der chronischen Phase der CML zeigten 10 der 215 erwachsenen Patienten mit Imatinib-Unverträglichkeit dieselben Grad 3/4 nicht-hämatologischen Toxizitäten mit Dasatinib wie mit vorhergehendem Imatinib. Bei 8 von 10 erwachsenen Patienten erfolgte eine Dosisreduktion und alle konnten anschliessend mit der Behandlung fortfahren.
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Flüssigkeitsretention (einschliesslich Pleuraerguss), Durchfall, Kopfschmerzen, Ausschlag, muskuloskelettale Schmerzen, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Übelkeit. In Studien mit vorbehandelten Patienten wurde weiter über Dyspnoe, Blutung, Infektionen, Erbrechen und Fieber berichtet. Dosislimitierend war Myelosuppression mit Thrombozytopenie und Neutropenie. Über eine febrile Neutropenie wurde bei 5% der Patienten berichtet.
Bei einer Grad 3/4 Myelosuppression war meist nur eine kurze Dosisunterbrechung und/oder Dosisreduktion erforderlich. Ein dauerhafter Therapieabbruch erfolgte in 2% der erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase und 5% der erwachsenen Patienten mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter vorangegangener Imatinib Behandlung.
Das Sicherheitsprofil von Dasatinib in der pädiatrischen Population mit Ph+ CML-CP war, mit dem der Erwachsenen vergleichbar, mit der Ausnahme, dass bei Kindern und Jugendlichen keine Berichte von Perikarderguss, Pleuraerguss, Lungenödem oder pulmonaler Hypertonie auftraten. Von den 130 mit Dasatinib behandelten pädiatrischen Patienten mit CML-CP traten bei 2 (1,5%) Kindern unerwünschte Wirkungen auf, die zum Abbruch der Behandlung führten.
In den CML-Studien bei Kindern und Jugendlichen entsprachen die Häufigkeiten von Laborwertabweichungen dem bekannten Profil für Laborparameter bei Erwachsenen.
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden bei Patienten gemeldet, die Dasatinib als Monotherapie in klinischen Studien und im post-marketing Setting erhalten haben. Sie sind nach Organsystem und Häufigkeit zusammengestellt.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig ≥1/10; häufig ≥ 1/100 bis <1/10; gelegentlich ≥1/1000 bis <1/100; selten ≥1/10'000 bis <1/1000; nicht bekannt (kann aus den vorhandenen post-marketing Daten nicht abgeschätzt werden).
 

Tabelle 5: Tabellari
sche Zusammenfassung
 der unerwünschten
Wirkungen
Infektionen und
parasitäre Erkrankun
gen
Sehr häufig           Infektion (bakteriell, viral, fungal) (10%)
Häufig                Pneumonie (bakteriell, viral, fungal), Infektionen / Entzündungen des oberen
                      Respirationstrakts, Herpesinfektion, Enterokolitisinfektion, Sepsis (mit
                      gelegentlich tödlichem Ausgang)
Nicht bekannt         Hepatitis-B-Reaktivierung
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig           Thrombozytopenie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 22%, chronische Phase CML
                      23%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 63-85%, Ph+ALL 71%), Neutropenie
                      Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 29%, chronische Phase CML 35%, akzelerierte
                      Phase/Blastenkrise CML 58-79%, Ph+ALL 75%), Anämie Grad 3/4 (neu
                      diagnostizierte CML 13%, chronische Phase CML 13%, akzelerierte
                      Phase/Blastenkrise CML 47-74%, Ph+ALL 42%)
Häufig                Febrile Neutropenie
Gelegentlich          Lymphadenopathie, Lymphopenie
Selten                Erythroblastopenie (pure red cell aplasia)
Erkrankungen des
Immunsystems
Gelegentlich          Hypersensibilitätsreaktion (inkl. Erythema nodosum)
Selten                Anaphylaktischer Schocka
Endokrine Erkrankung
en
Gelegentlich          Hypothyreose
Selten                Hyperthyreose, Thyroiditis
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Häufig                Appetitstörungen, Hyperurikämie
Gelegentlich          Tumorlysesyndrom, Dehydration, Hypoalbuminämie, Hypercholesterolämie
Selten                Diabetes mellitus
Psychiatrische
Erkrankungen
Häufig                Depression, Schlaflosigkeit
Gelegentlich          Angst, Zustand der Verwirrtheit, Affektlabilität, verminderte Libido
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig           Kopfschmerzen (24%)
Häufig                Schwindel, Geschmacksstörungen, Neuropathie (inkl. periphere Neuropathie),
                      Somnolenz
Gelegentlich          ZNS-Blutungen, Amnesie, Tremor, Synkope, Gleichgewichtsstörung
Selten                zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke, Krämpfe,
                      Optikusneuritis, Facialisparese, Demenz, Ataxie
Augenerkrankungen
Häufig                Sehstörung (inkl. visuelle Störung, verschwommenes Sehen, verminderte
                      Sehschärfe), trockene Augen
Gelegentlich          Sehbehinderung, Konjunktivitis, Photophobie, erhöhter Tränenfluss
Erkrankungen des
Ohrs und des Labyrin
ths
Häufig                Tinnitus
Gelegentlich          Hörverlust, Vertigo
Herzerkrankungen
Häufig                Kongestive Herzinsuffizienz, Perikarderguss, Arrhythmie (inkl. Tachykardie),
                      Palpitationen
Gelegentlich          Herzvergrösserung, Angina pectoris, Myokardinfarkt (mit tödlichem Ausgang),
                      konstriktive Perikarditis, ventrikuläre Arrhythmie (inkl. ventrikulärer
                      Tachykardie), QT-Verlängerung, auffällige T-Welle, erhöhtes Troponin
Selten                Cor pulmonale, Myokarditis, akutes Koronarsyndrom, Herzstillstand,
                      verlängertes PR-Intervall, koronare Herzkrankheit, Pleuroperikarditis
Nicht bekannt         Vorhofflimmern / Vorhofflattern
Gefässerkrankungen
Sehr häufig           Blutungen (15%)
Häufig                Hypertonie, Flush
Gelegentlich          Hypotonie, Thrombophlebitis, Thrombose
Selten                tiefe Venenthrombose, Embolie, Livedo reticularis
Nicht bekannt         Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufig           Pleuraerguss (30%), respiratorische Insuffizienz (Dyspnoe 23%)
Häufig                Lungenödem, pulmonale Hypertonie, Lungeninfiltration, Pneumonitis, Husten
Gelegentlich          pulmonale arterielle Hypertonie, Bronchialspasmen, Asthma, Dysphonie,
                      Chylothorax
Selten                akutes Atemnotsyndrom (ARDS), pulmonale Embolie
Nicht bekannt         Interstitielle Lungenerkrankung
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrak
ts
Sehr häufig           Durchfall (32%), Übelkeit (22%), Erbrechen (13%), Bauchschmerzen (11%)
Häufig                Blähungen, Colitis (inkl. neutropenische Enterocolitis), Gastritis,
                      Schleimhautentzündung (inkl. Mukositis / Stomatitis), Dyspepsie, Verstopfung,
                      gastrointestinale Blutungen, Weichgewebeerkrankung der Mundhöhle
Gelegentlich          Pankreatitis, Magen- und Duodenalulcera, Ösophagitis, Aszites, Dysphagie,
                      Analfissur, gastroösophageale Refluxkrankheit
Selten                Gastroenteropathie mit Proteinverlust, Ileus, akute Pankreatitis, Analfistel
Leber- und Gallenerk
rankungen
Häufig                Transaminasenerhöhung Grad 3/4, Bilirubinerhöhung Grad 3/4
Gelegentlich          Hepatitis, Cholestase, Cholecystitis
Erkrankungen der
Haut und des Unterha
utzellgewebes
Sehr häufig           Ausschlag (23%)
Häufig                Pruritus, Alopezie, Dermatitis (inkl. Ekzem), Akne, trockene Haut, Urtikaria,
                      Hyperhydrose
Gelegentlich          Neutrophile Dermatose, Photosensitivität, Pigmentstörungen, Hautgeschwür,
                      bullöse Erkrankungen, Nagelstörungen, Hand-Fuss-Syndrom (palmar-plantare
                      Erythrodysästhesie), Panniculitis, Haarstörungen
Selten                Leukozytoklastische Vaskulitis, Hautfibrose
Nicht bekannt         Stevens-Johnson-Syndrom
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Sehr häufig           Muskuloskelettale Schmerzen (15%) b
Häufig                Muskelschwäche, Thoraxschmerzen, Arthralgie, Myalgie muskuloskelettale
                      Steifheit, Muskelspasmen
Gelegentlich          Rhabdomyolyse, Osteonekrose, Muskelentzündung, Tendinitis, Arthritis
Selten                Verzögerter Epiphysenschlussc, Wachstumsverzögerungc
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
Gelegentlich          Niereninsuffizienz / akutes Nierenversagen, erhöhte Harnentleerungsfrequenz,
                      Proteinurie
Selten                eingeschränkte Nierenfunktion
Nicht bekannt         Nephrotisches Syndrom
Schwangerschaft,
Wochenbett und
perinatale Erkrankun
gen
Selten                Abort
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane
und der Brustdrüse
Gelegentlich          Gynäkomastie, Menstruationsstörungen
Allgemeine Erkrankun
gen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Sehr häufig           peripheres Ödem (15.4%), Gesichtsödem (10.5%), Müdigkeit (22%), Fieber (14%)
Häufig                Schüttelfrost, Schmerzen, Asthenie, generalisierte Ödemed, Erguss
Gelegentlich          Unwohlsein, andere oberflächliche Ödeme
Selten                Gangstörung
Untersuchungen
Sehr häufig           Hypophosphatämie Grad 3/4 (7-21%)
Häufig                Gewichtsverlust, Gewichtszunahme, Erhöhung des Serum-Kreatinins, Hypokalzämie
                      Grad 3/4, Hypokaliämie
Gelegentlich          Erhöhung der Blut-Kreatin-Phosphokinase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase

 
a Nur in pädiatrischen Studien berichtet
b Muskuloskelettale Schmerzen während oder nach Beendigung der Behandlung.
c Wird nur in pädiatrischen Studien berichtet. Die Häufigkeit wird in pädiatrischen Studien als häufig im Vergleich zu seltenen Fällen in der gesamten Monotherapie-Population angegeben
d Einschliesslich periphere Schwellung (nur in pädiatrischen Studien berichtet). Die Häufigkeit wurde mit "häufig" berichtet.
 
Dasatinib in Kombination mit Chemotherapie:
Pädiatrische Patienten mit Ph+ ALL
Es wurden zwei Studien mit insgesamt 161 Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL durchgeführt, bei denen Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wurde. In der pivotalen Studie erhielten 106 Kinder und Jugendliche Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema. In der supportiven Studie erhielten 35 von 55 Kindern und Jugendlichen Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie in einem diskontinuierlichen Dosierungsschema (zwei Wochen Behandlung, gefolgt von einer bis zwei Wochen Pause) und 20 Kinder und Jugendliche erhielten Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema.
Von den 126 Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL, die in einem kontinuierlichen Dosierungsschema behandelt wurden, führten die Nebenwirkungen bei 2 Patienten (1,6%) zum Abbruch der Behandlung.
Die Inzidenz der häufigen (mit einer Häufigkeit von ≥10%, alle Grade bzw. Grad 3/4) unerwünschten Wirkungen, die vom Prüfarzt während der beiden Studien (N=126) Dasatinib zugeschrieben wurden, betrug 27% bzw. 26% febrile Neutropenie, 21% bzw. 6% Übelkeit, 21% bzw. 5% Erbrechen, 14% bzw. 3% Bauchschmerzen, 13% bzw. 5% Diarrhoe, 13% bzw. 6% Fieber, 11% bzw. 5% Kopfschmerzen, 10% bzw. 5% verminderter Appetit und 10% bzw. 0% Fatigue (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Das Sicherheitsprofil von Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von Dasatinib bei Erwachsenen und den zu erwartenden Auswirkungen der Chemotherapie, mit Ausnahme einer geringeren Häufigkeit bei Pleuraerguss bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen.
In den ALL-Studien bei Kindern und Jugendlichen entsprach die Häufigkeit von Laborwertabweichungen dem bekannten Profil für Laborparameter bei Erwachsenen; dies im Zusammenhang mit einem Patienten mit akuter Leukämie, der ebenfalls mit einer Chemotherapie behandelt wurde.
 
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hepatitis B Reaktivierung
In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. In einigen Fällen führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
 
Chylothorax
Es wurden Fälle von Chylothorax bei Patienten mit Pleuraerguss berichtet. Einige Fälle von Chylothorax klangen nach Absetzen, Unterbrechung oder Dosisreduktion von Dasatinib ab, aber die meisten Fälle erforderten auch eine zusätzliche Behandlung.
 
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.