Pharmakokinetik

Absorption
Die Pharmakokinetik von Paracetamol bei Erwachsenen ist linear bis zu 2 g in einer Einmaldosis und nach wiederholter Verabreichung über 24 Stunden.
Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) am Ende einer 15-minütigen intravenösen Infusion von 1 g ParacetamolSINT beträgt etwa 30 μg/ml.
Distribution
Das Distributionsvolumen von Paracetamol bei Erwachsenen beträgt etwa 1 Liter/kg. Die Plasmaproteinbindung liegt unter 20 % und kann bei einer Überdosierung bis zu 50 % betragen.
Metabolismus
Paracetamol wird bei Erwachsenen in der Leber metabolisiert und folgt zwei Hauptstoffwechselwegen: die Glucoronidierung (60 bis 80 %) und die Sulfokonjugation (20 bis 40 %). Bei Dosen höher als therapeutische Dosen kann der Sulphokonjugationsabbauweg sehr schnell gesättigt werden. Ein kleiner Anteil (weniger als 4 %) wird von Cytochrom P450 zu einem reaktiven Zwischenprodukt (N-Acetylbenzochinon-Imin) metabolisiert, das bei normaler Anwendung schnell durch reduziertes Glutathion entgiftet und nach Konjugation mit Cystein und Acetylcystein (Merkaptursäure) über den Urin ausgeschieden wird. Im Falle einer massiven Überdosierung erhöht sich jedoch die Menge dieser toxischen Metaboliten.
Elimination
Die Elimination erfolgt im Wesentlichen über die Nieren. 90 % der verabreichten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden über den Urin ausgeschieden, hauptsächlich in Form von Glycurokonjugat (60 bis 80 %) und Sulphokonjugat (20 bis 30 %). Weniger als 5 % werden unverändert eliminiert.
Die Plasma-Halbwertszeit beträgt im Durchschnitt 2,7 Stunden und die gesamte Clearance beträgt ungefähr 18 Liter/h.
Paracetamol gelangt nicht in die Galle. Es durchquert die Plazentabarriere und wird in der Muttermilch ausgeschieden.
Die Diffusion von Paracetamol in die Rückenmarksflüssigkeit (CSF) wurde nach kurzer Infusion (1 g Paracetamol) bei 43 Patienten untersucht, die wegen Lumbosacral-Nervenwurzelschmerzen hospitalisiert wurden. Signifikante Konzentrationen von Paracetamol (im Bereich von 1,5 μg/ml) wurden 20 Minuten nach der Infusion in die Rückenmarksflüssigkeit (CSF) beobachtet. Die Spitzenkonzentrationen von Paracetamol im CSF wurden zwischen der 2. und 4. Stunde gemessen und waren höher als die im Plasma zwischen der 4. und 12. Stunde.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von 10 bis 30 ml/min) verzögert sich die Elimination von Paracetamol leicht, mit einer Eliminations-Halbwertszeit von 2 bis 5,3 Stunden. Die Eliminationsrate von Glucuroniden und Sulfatkonjugaten ist bei Patienten mit schwerer Nierenschädigung dreimal niedriger als bei gesunden Probanden. In dieser Population ist es jedoch nicht notwendig, die Dosierung anzupassen, da Glucuronide und Sulfatkonjugate nicht toxisch sind. Es wird jedoch empfohlen, den Mindestabstand zwischen den Verabreichungen auf 6 Stunden zu verlängern, wenn Paracetamol Patienten mit schwerer Nierenerkrankung verabreicht wird (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min); siehe "Dosierung/Anwendung". Wenn die Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min liegt, sollte Paracetamol aufgrund fehlender Daten nicht intravenös verwendet werden. Die Verabreichung von ParacetamolSINT bei Dialysepatienten wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.
Leberinsuffizienz
Die Plasma-Halbwertszeit bleibt bei Patienten mit leichter Leberbeeinträchtigung nahezu unverändert. Allerdings ist sie bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung stark verlängert.
Klinische Studien mit oralem Paracetamol ergaben einen mässig beeinträchtigten Metabolismus von Paracetamol bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, einschliesslich alkoholinduzierter Leberzirrhose, durch erhöhte Plasmakonzentrationen von Paracetamol und Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit. Es wurde jedoch keine signifikante Anreicherung von Paracetamol beobachtet. Die erhöhte Plasma-Halbwertszeit von Paracetamol wurde mit einer Verringerung der synthetischen Leistung der Leber in Verbindung gebracht. Aus diesem Grund sollte Paracetamol bei Patienten mit Lebererkrankung mit Vorsicht verwendet werden, wobei die maximale Tagesdosis reduziert oder der Dosierungsabstand verlängert wird (siehe 'Dosierung/Anwendung'). Paracetamol ist kontraindiziert bei aktiven dekompensierten Lebererkrankungen, einschliesslich Hepatitis durch Alkoholmissbrauch (aufgrund der Induktion von CYP2E1, die die Bildung hepatotoxischer Metabolite von Paracetamol erhöht).
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik und der Metabolismus von Paracetamol sind beim älteren Patienten nicht verändert. In dieser Population ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Neugeborene, Säuglinge und Kinder
Die pharmakokinetischen Parameter von Paracetamol, die bei Säuglingen und Kindern beobachtet werden, ähneln denen bei Erwachsenen, mit Ausnahme der etwas kürzeren Plasma-Halbwertszeit (1,5 bis 2 Stunden). Bei Neugeborenen ist die Plasma-Halbwertszeit länger als bei Säuglingen, etwa 3,5 Stunden. Neugeborene, Säuglinge und Kinder bis zu 10 Jahren eliminieren signifikant weniger Glucuronide und mehr Sulphokonjugatderivate als Erwachsene. Die gesamte Ausscheidung von Paracetamol und seinen Metaboliten ist unabhängig vom Alter.