Eigenschaften/WirkungenATC-Code
J07BB02
Wirkungsmechanismus
Flucelvax bietet eine aktive Immunisierung gegen drei Influenza-Virusstämme (zwei A-Subtypen und ein B-Typ), die in dem Impfstoff enthalten sind. Flucelvax induziert humorale Antikörper gegen die Hämagglutinine. Diese Antikörper neutralisieren Influenzaviren.
Flucelvax wird unter Verwendung von MDCK-Zellen (Madin Darby Canine Kidney) hergestellt.
Spezifische Konzentrationen von Antikörpertitern für die Hämagglutinationsinhibition (HI) nach der Impfung mit inaktiviertem Influenza-Impfstoff korrelierten nicht mit einem Schutz vor dem Influenzavirus. In einigen Humanstudien wurden Antikörpertiter von 1:40 oder höher mit einem Schutz vor einer Influenzaerkrankung bei bis zu 50% der Probanden assoziiert.
Antikörper gegen einen bestimmten Typ oder Subtyp des Influenzavirus bieten einen begrenzten oder gar keinen Schutz gegen einen anderen Typ oder Subtyp. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit, dass Antikörper gegen eine antigenetische Variante des Influenzavirus nicht vor einer neuen antigenetischen Variante desselben Typs oder Subtyps schützen.
Pharmakodynamik
Die Daten zum zellbasierten quadrivalenten Influenza-Impfstoff sind für Flucelvax relevant, da beide Impfstoffe dasselbe Herstellungsverfahren durchlaufen und sich ihre Zusammensetzungen überlappen.
Immunogenität bei Erwachsenen ab 18 Jahren
Die Immunogenität wurde bei Erwachsenen ab 18 Jahren in einer randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studie (V130_01) untersucht. In dieser Studie erhielten die Probanden den zellbasierten quadrivalenten Influenza-Impfstoff (N = 1’334) oder eines der beiden Vergleichspräparate mit entweder derselben Stamm-Zusammensetzung wie Flucelvax, TIVc (N = 677) oder einem alternativen B-Stamm, TIV2c (N = 669). 21 Tage nach der Impfung wurde die Immunantwort auf jedes der Impfantigene untersucht.
Die Endpunkte für die Immunogenität waren das geometrische Mittel der Antikörpertiter (GMTs) der Antikörperreaktion der Hämagglutinationsinhibition (HI) und der Prozentsatz der Probanden, bei denen eine Serokonversion, definiert als prävakzinaler HI-Titer < 1:10 mit einem postvakzinalen Titer von ≥ 1:40 oder mit einem prävakzinalen HI-Titer von ≥ 1:10 und einem mindestens vierfachen Anstieg des Titers für HI-Antikörper im Serum, erreicht wurde.
Die Daten zur Immunogenität werden in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: GMTs und Serokonversionsraten (mit 95%-KI) bei Erwachsenen ab 18 Jahren – Per-protocol-Auswertungskollektiv (V130_01)
Zellbasierter quadrivalenter TIV1c / TIV2cN =
Influenza-Impfstoff N = 1’250 635 / N = 639
A/H1N1 GMT(95%-KI) 302,8(281,8-325,5) 298,9(270,3-330,5)
Serokonversions-rate 49,2%(46,4-52,0) 48,7%(44,7-52,6)
a (95%-KI)
Seroprotektions-rate 96,3% (95,1-97,3) 96,7% (95,0-97,9)
b (95% KI)
A/H3N2 GMT(95%-KI) 372,3(349,2-396,9) 378,4(345,1-414,8)
Serokonversions-rate 38,3%(35,6-41,1) 35,6%(31,9-39,5)
a (95%-KI)
Seroprotektions-rate 98,4% (97,5-99,0) 98,6% (97,3-99,3)
b (95% KI)
B1 GMT(95%-KI) 133,2(125,3-141,7) 115,6(106,4-125,6)
Serokonversions-rate 36,6%(33,9-39,3) 34,8%(31,1-38,7)
a (95%-KI)
Seroprotektions-rate 93,6% (92,1-94,9) 91,8% (89,4-93,8)
b (95% KI)
B2 GMT(95%-KI) 177,2(167,6-187,5) 164,0(151,4-177,7)
Serokonversions-rate 39,8%(37,0-42,5) 35,4%(31,7-39,2)
a (95%-KI)
Seroprotektions-rate 97,7% (96,7-98,4) 96,9% (95,2-98,1)
b (95% KI)
Abkürzungen: GMT = geometrisches Mittel des Titers; KI = Konfidenzintervall.
a Serokonversionsrate = Prozentsatz der Probanden mit entweder prävakzinalem HI-Titer < 1:10 und postvakzinalem HI-Titer ≥ 1:40 oder mit einem prävakzinalen HI-Titer von ≥ 1:10 und einem mindestens vierfachen Anstieg des postvakzinalen HI-Antikörpertiters.
b Seroprotektionsrate = Prozentsatz der Probanden mit HI Titer ≥1:40. Seroprotektion wurde nicht für die Evaluierung der Nichtunterlegenheit verwendet.
Die Antikörperantworten waren in der älteren Population bei Erwachsenen ab 61 Jahren niedriger als bei jüngeren Erwachsenen (Tabelle 2).
Tabelle 2: Immunogenitätsergebnisse bei Erwachsenen ≥18 bis <60 Jahren und ≥61 Jahren, 3 Wochen nach der Impfung (V130_01)
Antigen-Stamm ≥ 18 to < 60 Jahre ≥ 61 Jahre
Zellbasierter TIV1c / TIV2ca N = Zellbasierter TIV1c / TIV2ca N =
quadrivalenter 306/297 quadrivalenter 358 / 361
Influenza-Impfstoff Influenza-Impfstoff
N = 606 N = 705
GMT (95%-KI)
A/H1N1 488,6 (443,3-538,5) 457,7 (397,0-527,6) 197,9 (180,9-216,5) 208,6 (183,9-236,7)
A/H3N2 422,0 (386,7-460,7) 417,6 (367,3-474,7) 336,1 (308,0-366,8) 351,2 (310,3-397,4)
B1 203,0 (186,3-221,2) 176,0 (156,9-197,3) 95,6 (88,8-103,0) 82,1 (74,2-90,9)
B2 233,4 (215,8-252,4) 203,5 (180,8-229,0) 139,8 (130,2-150,1) 137,7 (124,4-152,5)
SC % (95%-KI)b
A/H1N1 N = 606 63,5% N = 306 62,1% N = 705 36,3% N = 358 36,9%
(59,6%-67,4%) (56,4%-67,6%) (32,8%-40,0%) (31,9%-42,1%)
A/H3N2 49,8% (45,8%-53,9%) 48,7% (43,0%-54,4%) N = 705 28,4% N = 358 24.9%
(25,1%-31,9%) (20.5%-29.7%)
B1 N = 606 53,3% N = 306 52,3% N = 705 22,3% N = 358 19,6%
(49,2%-57,3%) (46,5%-58,0%) (19,2%-25,5%) (15,6%-24,0%)
B2 N = 606 53,8% N = 297 (51,2%) N = 705 27,5% N = 361 22,4%
(49,7%-57,8%) (45,3%-57,0%) (24,3%-31,0%) (18,2%-27,1%)
GMTR (95%-KI)
A/H1N1 9,2 (8,0-10,6) 9,1 (7,5-11,1) 3,0 (2,7-3,2) 3,0 (2,7-3,4)
A/H3N2 4,2 (3,8-4,7) 4,2 (3,6-4,9) 2,3 (2,1-2,5) 2.2 (2,0-2,5)
B1 4,5 (4,0-5,0) 4,1 (3,5-4,8) 2,1 (1,9-2,2) 1.8 (1,7-2,0)
B2 4,3 (3,9-4,8) 4,1 (3,5-4,7) 2,2 (2,0-2,3) 2.1 (1,9-2,3)
% (n) Seroprotektion
(≥ 40 (1/Verd.))
[95%-KI]c
A/H1N1 98,3% (97,0%-99,2%) 97,4% (94,9%-98,9%) 94,8% (92,8%-96,3%) 95,8% (93,2%-97,6%)
A/H3N2 98,7% (97,4%-99,4%) 99,0% (97,2%-99,8%) 98,3% (97,0%-99,1%) 98,3% (96,4%-99,4%)
B1 96,4% (94,6%-97,7%) 96,4% (93,7%-98,2%) 91,8% (89,5%-93,7%) 87,7% (83,9%-90,9%)
B2 99,3% (98,3%-99,8%) 99,0% (97,1%-99,8%) 96,2% (94,5%-97,5%) 95,3% (92,6%-97,2%)
a Für H1N1-, H3N2- und B1-Grippestämme werden TIV1c-Daten präsentiert, während für den B2-Grippestamm TIV2c-Daten präsentiert werden.
b Serokonversionsrate = Prozentsatz der Probanden mit entweder prävakzinalem HI-Titer < 1:10 und postvakzinalem HI-Titer ≥ 1:40 oder mit einem prävakzinalen HI-Titer von ≥ 1:10 und einem mindestens vierfachen Anstieg des postvakzinalen HI-Antikörpertiters.
c Seroprotektionsrate = Prozentsatz der Probanden mit HI Titer ≥ 1:40
Kinder und Jugendliche
Immunogenität von zellbasiertem quadrivalentem Influenza-Impfstoff bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis unter 18 Jahren
Die Immunogenität von zellbasiertem quadrivalentem Influenza-Impfstoff wurde bei Kindern im Alter von 4 bis unter 18 Jahren im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studie (V130_03) untersucht. Im Rahmen dieser Studie erhielten die Probanden den zellbasierten quadrivalenten Influenza-Impfstoff (N = 1’159) oder eines der zwei Vergleichspräparate mit entweder derselben Stamm-Zusammensetzung wie Flucelvax, TIVc (N = 593) oder einem alternativen B-Stamm, TIV2c (N = 580). 21 Tage nach der Impfung wurde die Immunantwort auf jedes der Impfantigene ermittelt.
Die Endpunkte für Immunogenität waren die GMTs der HI-Antikörperreaktion und der Prozentsatz der Probanden, bei denen eine Serokonversion, definiert als prävakzinaler HI-Titer < 1:10 mit einem postvakzinalen Titer von ≥ 1:40 oder mit einem prävakzinalen HI-Titer von ≥ 1:10 und einem mindestens vierfachen Anstieg des Titers für HI-Antikörper im Serum, erreicht wurde (Serokonversionsrate).
Die bei Probanden im Alter von 4 bis unter 18 Jahren beobachteten Daten für die Immunogenität werden in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 3: GMTs, Serokonversionsraten und Seroprotektionsraten (mit 95%-KI) bei Probanden im Alter von 4 bis < 18 Jahren, 3 Wochen nach Impfung mit zellbasiertem quadrivalentem Influenza-Impfstoff oder TIV1c/TIV2c – Per-protocol-Auswertungskollektiv (V130_03)
Zellbasierter quadrivalenter TIV1c / TIV2ca
Influenza-Impfstoff
A/H1N1 N = 1014 N = 510
GMT (95%-KI) 1090 (1027-1157) 1125 (1034-1224)
Serokonversionsrateb 72% (69%-75%) 75% (70%-78%)
(95% KI)
Seroprotektions-ratec 99% (98%-100%) 100% (99%-100%)
(95% KI)
A/H3N2 N = 1013 N = 510
GMT (95%-KI) 738 (703-774) 776 (725-831)
Serokonversionsrateb 47% (44%-50%) 51% (46%-55%)
Seroprotektions-ratec 100% (99%-100%) 100% (99%-100%)
(95% KI)
B1 N = 1013 N = 510
GMT (95%-KI) 155 (146-165) 154 (141-168)
Serokonversionsrateb 66% (63%-69%) 66% (62%-70%)
Seroprotektions-ratec 93% (91%-94%) 93% (90%-95%)
(95% KI)
B2 N = 1009 N = 501
GMT (95%-KI) 185 (171-200) 185 (166-207)
Serokonversionsrateb 73% (70%-76%) 71% (67%-75%)
Seroprotektions-ratec 92% (90%-93%) 90% (87%-93%)
(95% KI)
a Für H1N1-, H3N2- und B1-Grippestämme werden TIV1c-Daten präsentiert, während für den B2-Grippestamm TIV2c-Daten präsentiert werden.
b Serokonversionsrate = Prozentsatz der Probanden mit entweder prävakzinalem HI-Titer < 1:10 und postvakzinalem HI-Titer ≥ 1:40 oder mit einem prävakzinalen HI-Titer von ≥ 1:10 und einem mindestens vierfachen Anstieg des postvakzinalen HI-Antikörpertiters.
c Seroprotektionsrate = Prozentsatz der Probanden mit HI Titer ≥1:40
In Fettschrift: CHMP-Immunogenitätskriterien erfüllt. Der Prozentsatz der Probanden mit Serokonversion oder einem signifikanten Anstieg des HI-Antikörpertiters liegt bei > 40%, der Prozentsatz der Probanden, die einen HI-Titer ≥ 1:40 erreicht haben, bei > 70%.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Wirksamkeit des zellbasierten trivalenten Influenza-Impfstoffs (TIVc) gegen Zellkultur-bestätigte Influenza bei Erwachsenen
Während der Influenza-Saison 2007-2008 wurde eine internationale, randomisierte beobachterverblindete und placebokontrollierte Studie (V58P13) durchgeführt, um die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von TIVc bei Erwachsenen im Alter von 18 bis unter 50 Jahren zu bewerten. Dabei wurden insgesamt 11’404 Teilnehmer in die Studie aufgenommen und auf eine Impfung mit TIVc (N = 3’828) , trivalentem Influenza-Impfstoff auf Eibasis (N = 3’676) oder Placebo (N = 3’900) in einem Verhältnis von 1:1:1 randomisiert.
Die Wirksamkeit von TIVc im Vergleich zu Placebo wurde definiert als die Verhinderung einer in Zellkultur bestätigten symptomatischen Influenza, die durch Influenzaviren ausgelöst wurde, die antigenetisch mit den Impfstoffstämmen übereinstimmen. Influenza-Fälle wurden mittels aktiver und passiver Überwachung grippeähnlicher Erkrankungen (Influenzalike illness, ILI) identifiziert. ILI wurde gemäss der Falldefinition der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) definiert, d. h. Fieber (orale Temperatur ≥ 100,0°F / 38°C) und Husten oder Halsschmerzen. Nach einer ILI-Episode wurden Abstriche aus Nase und Rachen zu Analysezwecken entnommen. Die Impfstoffwirksamkeit gegen die mit dem Impfstoff übereinstimmenden Influenzavirus-Stämme, gegen alle Influenzavirus-Stämme sowie gegen individuelle Influenzavirus-Subtypen wurde berechnet (Tabelle 4).
Tabelle 4: Vergleich der Wirksamkeit von TIVc und TIVe versus Placebo gegen Zellkulturbestätigte Influenza nach Subtyp des Influenza-Virus (V58P13)
TIVc (N=3776) TIVe (N=3638) Placebo (N=3843) Impfstoff-wirksamkei Impfstoff-wirksamkei
t* TIVc vs Placebo t* TIVe vs Placebo
Befalls-rate (%) Anzahl von Probanden Befalls-rate (%) Anzahl von Probanden Befalls-rate (%) Anzahl von Probanden % Untere Grenze des % Untere Grenze des
mit Influenza mit Influenza mit Influenza einseitigen 97,5%-KI einseitigen 97,5%-KI
Antigenetisch
übereinstimmende
Stämme
Insgesamt 0,19 7 0,25 9 1,14 44 83,8 61,0 78,4 52,1
Einzelne Stämme A/H3N2** 0,05 2 0,03 1 0 0 -- -- -- --
A/H1N1 0,13 5 0,22 8 1,12 43 88,2 67,4 80,3 54,7
B** 0 0 0 0 0,03 1 -- -- -- --
Alle Zellkultur-best
ätigten Influenza-Fä
lle
Insgesamt 1,11 42 1,35 49 3,64 140 69,5 55,0 63,0 46,7
Einzelne Stämme A/H3N2 0,16 6 0,33 12 0,65 25 75,6 35,1 49,3 9,0
A/H1N1 0,16 6 0,27 10 1,48 57 89,3 73,0 81,5 60,9
B 0,79 30 0,74 27 1,59 61 49,9 18,2 53,2 22,2
* Simultane einseitige 97,5%-Konfidenzintervalle für die Impfstoffwirksamkeit des jeweiligen Influenza-Impfstoffs im Vergleich zu Placebo, basierend auf den nach Sidak korrigierten Score-Konfidenzintervallen für beide relative Risiken.Impfstoffwirksamkeit = (1 – relatives Risiko) x 100%;
** Die Impfstoffwirksamkeit konnte nicht angemessen beurteilt werden, da zu wenige Fälle von Influenza hervorgerufen durch übereinstimmende Influenza-Impfstämme A/H3N2 oder B vorlagen.
Klinische Wirksamkeit von zellbasiertem quadrivalentem Influenza-Impfstoff bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis unter 18 Jahren
In Studie V130_12 wurde die absolute Wirksamkeit von zellbasiertem quadrivalentem Influenza-Impfstoff bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis unter 18 Jahren untersucht. Die Studie war eine multinationale, randomisierten Wirksamkeitsstudie, in der als Kontrollimpfstoff ein Nicht-Influenza-Impfstoff verabreicht wurde. Sie wurde in 8 Ländern über drei Influenza-Saisonphasen durchgeführt und schloss 4’514 Probanden ein, die im Verhältnis 1:1 entweder 0,5 ml zellbasierten quadrivalenten Influenza-Impfstoff oder als Vergleichssubstanz einen Nicht-Influenza-Impfstoff (Meningokokken-ACYW-135-Konjugat) erhielten. Die Probanden erhielten auf Grundlage ihrer Influenza-Impfanamnese eine oder zwei (im Abstand von 28 Tagen) Dosen des Studienimpfstoffs.
Die Wirksamkeit von zellbasiertem quadrivalentem Influenza-Impfstoff wurde auf Grundlage der Prävention von bestätigten Grippeerkrankungen, verursacht durch irgendeinen Influenza-A- oder Influenza-B-Stamm, beurteilt. Grippe-Fälle wurden durch aktive Überwachung auf grippeähnliche Erkrankungen (Influenza-like Illness, ILI) identifiziert und mittels Viruskultur und/oder Real-Time-Polymerasekettenreaktion (RTPCR) bestätigt. Eine ILI-Episode war definiert als Fieber (Körpertemperatur ≥ 37,8° C) sowie mindestens eines der folgenden Symptome: Husten, Halsschmerzen, verstopfte Nase oder Rhinorrhoe.
Es wurde die Impfstoffwirksamkeit in Bezug auf im Labor bestätigte Influenza berechnet (Tabelle 5).
Table 5: Anzahl von Probanden im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit erstem Auftreten einer mittels RT-PCR oder Viruskultur bestätigten Influenza und absolute Impfstoffwirksamkeit (95 %-KI) – FAS für Wirksamkeit1 (Studie V130_12)
Anzahl der Probanden Anzahl der Influenza Befallsrate (%) Impfstoffwirksamkeit
per Protocol1 -Fälle (VE)
% 95% KI der VE
Mittels RT-PCR oder
Kultur bestätigte
Influenza
Zellbasierter 2’257 175 7.8 54.63 45.67, 62.12
quadrivalenter
Influenza-Impfstoff
Nicht-Influenza-Impf 2’252 364 16.2 - -
stoff als Vergleichs
substanz
Kultur bestätigte
Influenza
Zellbasierter 2’257 115 5.1 60.81 51.30, 68.46
quadrivalenter
Influenza-Impfstoff
Nicht-Influenza-Impf 2’252 279 12.4 - -
stoff als Vergleichs
substanz
Mittels Kultur
bestätigte Influenza
mit Antigen-Match
Zellbasierter 2’257 90 4.0 63.64 53.64, 71.48
quadrivalenter
Influenza-Impfstoff
Nicht-Influenza-Impf 2’252 236 10.5 - -
stoff als Vergleichs
substanz
1 Anzahl der Probanden im Full-Analysis-Set (FAS) für Wirksamkeit, das alle randomisierten Probanden einschloss, die eine Studien-Impfung erhalten hatten und für die Wirksamkeitsdaten vorlagen.
|
