Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
V03AB06
Wirkungsmechanismus
Wie Natriumthiosulfat gegen Ototoxizität schützt, ist noch nicht vollständig geklärt, der Mechanismus kann jedoch steigende Konzentrationen endogener Antioxidantien, die Hemmung des intrazellulären oxidativen Stresses und direkte Wechselwirkungen zwischen Cisplatin und der Thiol-Gruppe in Natriumthiosulfat zur Bildung inaktiver Platinspezies umfassen.
Die gleichzeitige Inkubation von Natriumthiosulfat und Cisplatin verringerte in vitro die Zytotoxizität von Cisplatin auf Tumorzellen; eine verzögerte Zugabe von Natriumthiosulfat zu diesen Kulturen verhinderte diese Schutzwirkung.
Pharmakodynamik
Es sind keine klinischen pharmakodynamischen Informationen verfügbar, die über die Angaben im Abschnitt "Wirkmechanismus" hinausgehen.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Natriumthiosulfat (STS) bei der Vorbeugung einer durch Cisplatin (CIS) induzierten Ototoxizität wurde in zwei multizentrischen Studien untersucht, in denen 112 pädiatrische Patienten mit verschiedenen soliden Tumorarten nach jeder Verabreichung von CIS mit STS behandelt wurden. Die Sicherheit wurde durch Gabe von 1 bis 5 Dosen Natriumthiosulfat pro Chemotherapiezyklus ermittelt, wobei die Dosierschemata von einer Dosis CIS+STS pro Zyklus bis zu 5 Dosen CIS+STS pro Zyklus variierten.
Studie 1 (SIOPEL 6) – Pivotale Studie
Studie 1 war eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte, unverblindete („open-label“) Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von STS bei der Verringerung von Ototoxizität bei Kindern, die eine CIS-Chemotherapie für das Standardrisiko Hepatoblastom (SR-HB) erhielten. In die Studie aufgenommen wurden Kinder im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren mit histologisch bestätigtem, neu diagnostiziertem HB. Die Kinder wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten nach jeder CIS-Dosis STS (CIS+STS-Gruppe) oder nur CIS.
Das CIS wurde als 6-stündige intravenöse Infusion verabreicht. Vier CIS-Gaben wurden vor der Operation und zwei weitere Gaben nach der Operation verabreicht.
Der CIS+STS-Gruppe wurde die intravenöse STS-Infusion über einen Zeitraum von 15 Minuten verabreicht, und zwar 6 Stunden nach Beendigung der einzelnen CIS-Infusionen. Die STS-Dosierung wurde wie folgt an das Körpergewicht der Kinder angepasst: Kinder > 10 kg erhielten ein Äquivalent von 12,8 g/m2 STS, Kinder ≥ 5 bis ≤ 10 kg erhielten ein Äquivalent von 9,6 g/m2 STS und Kinder < 5 kg erhielten ein Äquivalent von 6,4 g/m2 STS.
Insgesamt wurden 129 Kinder registriert und 114 Kinder wurden in der Studie randomisiert (61 Patienten in der CIS+STS-Gruppe und 53 Patienten in der Nur-CIS-Gruppe). Von den 114 randomisierten Patienten zogen 5 Patienten ihre Teilnahme vor Aufnahme der Behandlung zurück: 2 Patienten aufgrund des Widerrufs der elterlichen Einwilligung, 2 Patienten aufgrund einer Neueinstufung als Hochrisiko-HB und 1 Patient aufgrund von Nichterfüllung der Teilnahmekriterien.
Als Hörverlust wurde ein Brock-Grad ≥ 1 definiert, der mittels audiologischer Auswertung nach Ende der Studienbehandlung gemessen wurde bzw. im Alter von mindestens 3,5 Jahren, sobald ein zuverlässiges Ergebnis erzielt werden konnte, je nachdem, welcher Zeitpunkt später eintrat. Der Anteil der Kinder mit Hörverlust im Alter von ≥ 3,5 Jahren in der CIS+STS-Gruppe (20 Kinder [35,1 %]) lag im Vergleich mit der Nur-CIS Gruppe (35 Kinder [67,3 %]) nur ungefähr halb so hoch (Tabelle 3). Die ereignisfreie Überlebenszeit (EFS) und die Gesamtüberlebenszeit (OS) wurden ebenfalls untersucht.

                Tabelle 3: Zusammenfassung Patientenpopulation und
Hörverlust in Studie 1
                                                          Nur CIS               CIS + STS
Patientenpopulation
N (Intent-to-Treat-Population)                            52                    57
Alter (Jahre), Median (min; max)                          1,1 (0,3; 5,9)        1,1 (0,1; 8,2)
Gewicht (kg) (Mittelwert, SD)                             10,25 (3,26)          10,23 (3,76)
N (behandelte Population)                                 56                    53
Anzahl der CIS-Zyklen (Mittelwert, SD)                    5,8 (1,0)             5,9 (0,6)
Kumulative CIS-Dosis (mg/m2) (Mittelwert, SD)             362,851 (98,871)      363,860 (96,607)
Kumulative STS-Dosis (g/m2) (Mittelwert, SD)              --                    85,149 (24,390)
Patienten, bei denen ein Hörverlust aufgetreten ist
N (Intent-to-Treat-Population)                            52                    57
Ja, n (%)                                                 35 (67,3)             20 (35,1)
Nein, n (%)                                               17 (32,7)             37 (64,9)
Relatives Risiko (95 %-KI)                                                      0,521 (0,349; 0,778)
p-Wert                                                                          <0,001

Das Risiko eines Hörverlusts lag in der CIS+STS-Gruppe statistisch deutlich niedriger als in der Nur-CIS-Gruppe, was einem klinisch relevanten, um 48 % geringeren Risiko nach der STS-Behandlung entspricht.
Bei einem Median von 4,27 Jahren Nachbeobachtung betrug der Risikoquotient zwischen den beiden Gruppen in der ereignisfreien Überlebenszeit (EFS) ([CIS+STS vs. Nur-CIS]: 0,96; 95 %-KI: 0,42; 2.23) und in der Gesamtüberlebenszeit (OS) (Risikoquotient: 0,48; 95 %-KI: 0,09; 2,61).
Studie 2 (COG-ACCL0431) – Supportive Studie
Bei Studie 2 handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte, unverblindete („open label“) Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von STS zur Vorbeugung von Hörverlusten bei Kindern, die eine CIS-Chemotherapie zur Behandlung von neu diagnostizierten Keimzelltumoren (25,6 %), Hepatoblastomen (5,6 %), Medulloblastomen (20,8 %), Neuroblastomen (20,8 %), Osteosarkomen (23,2 %), atypischen Teratoid/Rhabdoid-Tumoren (1,6 %), Choroid-Plexus-Karzinomen (0,8 %) und anaplastischen Astrocytoma (0,8 %) oder anderen maligner Erkrankungen erhielten, die mit CIS behandelt wurden; 7,5 % hatten zuvor Schädelbestrahlung erhalten. In die Studie aufgenommen wurden Kinder im Alter zwischen 1 und 18 Jahren, die ein Chemotherapieschema mit einer kumulativen CIS-Dosis von ≥ 200 mg/m2 erhielten, wobei einzelne CIS-Dosen über einen Zeitraum von ≤ 6 Stunden infundiert wurden. Die Kinder wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 6 Stunden nach jeder CIS-Dosis STS verabreicht (CIS+STS) oder eine Chemotherapie mit CIS ohne nachfolgende Gabe von STS (Nur-CIS).
Das CIS wurde gemäss den zu diesem Zeitpunkt gültigen krankheitsspezifischen Krebsbehandlungsprotokollen der teilnehmenden Zentren verabreicht. Wenn mehrere Tagesdosen CIS geplant waren, sah das Protokoll einen mindestens 10- stündigen Abstand zwischen einer STS-Infusion und dem Beginn der CIS-Infusion am darauffolgenden Tag vor.
In der CIS+STS-Gruppe wurden sechs Stunden nach Beendigung jeder CIS-Infusion 10,2 g/m2 STS mittels intravenöser Infusion über einen Zeitraum von 15 Minuten verabreicht. Für Kinder, deren therapeutisches Protokoll aufgrund des jungen Alters oder des niedrigen Körpergewichts eine CIS-Gabe in Abhängigkeit vom Körpergewicht vorsah, wurde eine Dosisreduzierung vorgenommen, d. h. 341 mg/kg STS.
Der primäre Endpunkt der Studie lag in der Bewertung der proportionalen Inzidenz von Hörverlust in der CIS+STS-Gruppe gegenüber der Nur-CIS-Gruppe, definiert durch Vergleich der Kriterien der American Speechlanguage-Hearing Association (ASHA), die zu Studienbeginn und 4 Wochen nach der letzten Gabe von Cisplatin bewertet wurden. Die EFS, d. h. das Auftreten bzw. Nichtauftreten einer Tumorprogression oder eines Rezidivs oder die anschliessende Entwicklung eines malignen Neoplasmas, und die OS wurden ebenfalls untersucht.
Insgesamt wurden 131 Kinder registriert und 125 Kinder wurden in der Studie randomisiert (61 Patienten in der CIS+STS-Gruppe und 64 Patienten in der Nur-CIS-Gruppe). Von den 125 randomisierten Patienten zogen 2 Patienten ihre Teilnahme vor Beginn der Behandlung zurück: 1 Patient aufgrund des Widerrufs der elterlichen Einwilligung und 1 Patient aufgrund einer Entscheidung des Prüfers.
Unter den 104 Patienten, bei denen eine Hörbewertung zu Studienbeginn sowie im Anschluss über einen Zeitraum von 4 Wochen vorgenommen wurde, lag der Anteil der Kinder mit Hörverlust in der CIS+STS-Gruppe (14 Patienten [28,6 %]) etwa halb so hoch wie in der Nur-CIS-Gruppe (31 Patienten [56,4 %]) (Tabelle 4).

                 Tabelle 4: Zusammenfassung Patientenpopulation und
Hörverlust in Studie 2
                                                          Nur CIS               CIS + STS
Patientenpopulation
N (Intent-to-Treat-Population)                            64                    61
Alter (Jahre), Median (min; max)                          8,3 (1, 18)           10,7 (1, 18)
N (Intent-to-Treat-Population)                            64                    59
Gewicht (kg) (Mittelwert, SD)                             37,3 (24,9)           39,1 (28,3)
N (Sicherheitspopulation)                                 64                    59
Anzahl der CIS-Zyklen (Mittelwert, SD)                    3,8 (1,5)             3,1 (1,4)
Kumulative CIS-Dosis (mg/m2) (Mittelwert, SD)             391,47 (98,40)        337,57 (118,33)
Kumulative STS-Dosis (g/m2) (Mittelwert, SD)              --                    108,23 (80,24)
Patienten, bei denen ein Hörverlust aufgetreten ist
N (Wirksamkeitspopulation)                                55                    49
Ja, n (%)                                                 31 (56,4)             14 (28,6)
Nein, n (%)                                               24 (43,6)             35 (71,4)
Relatives Risiko (95 %-KI)                                                      0,516 (0,318; 0,839)
p-Wert                                                                          0,0040

Das Risiko eines Hörverlusts lag in der CIS+STS-Gruppe statistisch deutlich niedriger als in der Nur-CIS-Gruppe, was einem klinisch relevanten, um 48 % geringeren Risiko nach der STS-Behandlung entspricht.
Bei einem Median von 5,33 Jahren Nachbeobachtung betrug der Risikoquotient zwischen den beiden Gruppen in der ereignisfreien Überlebenszeit (EFS) ([CIS+STS vs. Nur-CIS]: 1,27; 95 %-KI: 0,73; 2,18). Es wurde eine Disparität in der OS festgestellt (Risikoquotient: 1,79; 95 %-KI: 0,86; 3,72). Bei Patienten, die post-hoc als Patienten mit lokalisierter Erkrankung eingestuft wurden, betrug der Risikoquotient zwischen den beiden Gruppen in der EFS (1,02; 95 %-KI: 0,49; 2,15 und in der OS (Risikoquotient: 1,23; 95 %-KI: 0,41; 3,66)).