Pharmakokinetik

Absorption
Natriumthiosulfat wird nach oraler Verabreichung schlecht resorbiert und muss intravenös verabreicht werden. Am Ende einer intravenösen Natriumthiosulfat-Infusion liegen die Plasmaspiegel von Natriumthiosulfat hoch und sinken danach rasch wieder ab, mit einer terminalen Eliminations-halbwertszeit von etwa 50 Minuten. Innerhalb von 3 bis 6 Stunden nach der Infusion werden die Vordosenwerte wieder erreicht. Mehr als 95 % des Natriumthiosulfats werden innerhalb der ersten 4 Stunden nach der Anwendung im Urin ausgeschieden. Daher gibt es keine Plasmaakkumulation, wenn Natriumthiosulfat an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht wird.
Bei Kindern und Erwachsenen lag der Höchstgehalt an Natriumthiosulfat im Plasma nach 15-minütiger Infusion einer Dosis von 12,8 g/m² bei etwa 13 mM. Der Plasmaspiegel von Thiosulfat ändert sich im Verhältnis zur verabreichten Dosis. Das Alter schien keinen Einfluss auf die maximalen Plasmakonzentrationen von Natriumthiosulfat bzw. auf die anschliessende Abnahme zu haben. Ein populationspharmakokinetisches Modell, das Wachstums- und Reifungsvariablen für die pädiatrische Population beinhaltete, zeigte, dass die prognostizierten Plasmakonzentrationen von Natriumthiosulfat am Ende der Infusion über die empfohlenen Dosierungen für die angegebenen Alters- und Körpergewichtsbereiche hinweg konsistent waren.
Distribution
Natriumthiosulfat bindet sich nicht an menschliche Plasmaproteine. Natriumthiosulfat ist ein anorganisches Salz, und Thiosulfatanionen sind nicht ohne Weiteres zellgängig. Daher scheint sich das Verteilungsvolumen weitgehend auf extrazelluläre Räume zu beschränken und wird bei Erwachsenen auf 0,23 l/kg geschätzt. Bei Tieren wurde festgestellt, dass sich Natriumthiosulfat entlang der Cochlea verteilt. Eine Überwindung der Blut-Hirn-Schranke oder Verteilung über die Plazenta scheint nicht oder nur eingeschränkt möglich. Thiosulfat ist eine endogene Verbindung, die ubiquitär in allen Zellen und Organen vorkommt. Die endogenen Thiosulfatspiegel im Serum betrugen bei erwachsenen Probanden 5,5 ± 1,8 µM.
Metabolismus
Die Metaboliten von Natriumthiosulfat wurden nicht im Rahmen klinischer Studien bestimmt. Thiosulfat ist ein endogenes Zwischenprodukt des schwefelhaltigen Aminosäurestoffwechsels. Der Thiosulfat-Stoffwechsel beinhaltet keine CYP-Enzyme; er wird durch Thiosulfat-Schwefeltransferase und Thiosulfat-Reduktase-Aktivität zu Sulfit metabolisiert, das rasch zu Sulfat oxidiert wird.
Elimination
Natriumthiosulfat (Thiosulfat) wird durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Nach der Verabreichung sind die Thiosulfatspiegel im Urin hoch, und etwa die Hälfte der Natriumthiosulfat-Dosis wird unverändert im Urin ausgeschieden; nahezu die gesamte Dosis wird innerhalb der ersten 4 Stunden nach der Verabreichung ausgeschieden. Die renale Clearance von Thiosulfat als Mass für die GFR war gut mit Inulin-Clearance vergleichbar.
Die Ausscheidung von endogen produziertem Thiosulfat in die Galle war sehr gering und stieg nach Verabreichung von Natriumthiosulfat nicht an. Es wurden keine Studien zur Massenbilanz durchgeführt, es ist jedoch zu erwarten, dass eine nichtrenale Clearance hauptsächlich zur renalen Ausscheidung von Sulfaten führt. Ein geringer Teil des Sulfan-Schwefels in Natriumthiosulfat kann in den endogenen zellulären Schwefelstoffwechsel Eingang finden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Bei Hämodialyse-Patienten lag die Gesamtclearance von Natriumthiosulfat bei 2,04 ± 0,72 ml/min/kg (vor/nach der Dialyse), verglichen mit 4,11 ± 0,77 ml/min/kg bei gesunden Freiwilligen. Diese Clearance war im Wesentlichen vergleichbar mit der nichtrenalen Clearance, die bei gesunden Probanden beobachtet wurde (1,86 ml/min/kg ± 0,45 ml/min/kg). In Ermangelung einer glomerulären Filtration bei Hämodialysepatienten führte dies nur zu einem Anstieg der maximalen Thiosulfatplasmaspiegel um ca. 25 % und einem etwa 2-fachen Anstieg der Gesamtexposition. Die Plasmakonzentration von Thiosulfat gilt als wichtigster Parameter im Zusammenhang mit der Wirksamkeit des Produkts. Darüber hinaus wird davon ausgegangen, dass die häufigsten Nebenwirkungen mit der Natriumbelastung bei Verabreichung von Natriumthiosulfat und gleichzeitigen Elektrolytenungleichgewichten zusammenhängen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Nichtklinische Studien wiesen darauf hin, dass die dosislimitierenden akuten Wirkungen mit der Natriumaufnahme in Zusammenhang standen. Natriumthiosulfat ist nur zur Verabreichung in Verbindung mit einer Cisplatin-Chemotherapie bestimmt. Cisplatin ist bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung kontraindiziert, weshalb Natriumthiosulfat ohne die Gabe von Cisplatin nicht verabreicht werden würde.
Leberfunktionsstörung
Für die Anwendung von Natriumthiosulfat bei Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen keine Informationen vor. Thiosulfat-Sulfurtransferase/-reduktase-Aktivität ist jedoch allgegenwärtig und umfasst auch Gewebe wie rote Blutkörperchen, Leber, Niere, Darm, Muskel und Gehirn. Daher sind die Veränderungen der Pharmakokinetik von Thiosulfat bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wahrscheinlich begrenzt und ohne klinische Bedeutung.
Studien zu Wechselwirkungen
Natriumthiosulfat bindet sich nicht an menschliche Plasmaproteine. Die chemischen Eigenschaften von Natriumthiosulfat sowie Beobachtungen, dass Natriumthiosulfat nicht ohne Weiteres Membranbarrieren überwindet und durch glomeruläre Filtration ausgeschieden wird, machen eine Interaktion mit Membrantransportern unwahrscheinlich.
In-vitro-Studien
Cytochrom-P450-Enzyme
Natriumthiosulfat ist ein Induktor von CYP2B6, jedoch nicht von CYP1A2 oder CYP3A4. Natriumthiosulfat ist in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4.