ZusammensetzungWirkstoffe
Pembrolizumab.
Hilfsstoffe
Berahyaluronidasum alfa, L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, L-methioninum, saccharum, polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.
Eine Dosis von 2.4 ml (395 mg) enthält 23 μg Natrium.
Eine Dosis von 4.8 ml (790 mg) enthält 45 μg Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro EinheitInjektionslösung
Keytruda subkutan ist eine sterile, klare bis leicht opaleszierende, farblose bis leicht gelbe Lösung, erhältlich als gebrauchsfertige Einweg-Durchstechflaschen zur subkutanen Anwendung.
Keytruda subkutan ist als 395 mg Pembrolizumab pro 2,4 ml in einer Einweg-Durchstechflasche oder 790 mg Pembrolizumab pro 4,8 ml in einer Einweg-Durchstechflasche erhältlich. Jeder ml der Lösung enthält 165 mg Pembrolizumab.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBefristet zugelassene Indikationen
Melanom Stadium IIB oder IIC
Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur adjuvanten Behandlung von Erwachsenen mit vollständig reseziertem Melanom Stadium IIB oder IIC (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Klinische Wirksamkeit" ).
Adjuvantes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur adjuvanten Behandlung von Erwachsenen mit NSCLC im Stadium IB (T2a ≥4 cm), II oder IIIA (7. Ausgabe UICC/AJCC-Klassifikationssystem) nach vollständiger Resektion und deren Erkrankung kein Rezidiv nach anschliessender platinbasierter Chemotherapie aufweist (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
Keytruda ist in Kombination mit cisplatinhaltiger Chemotherapie indiziert zur neoadjuvanten Behandlung von erwachsenen Patienten mit resezierbarem (Tumorgrösse ≥4 cm oder positiver Lymphknotenbefall) NSCLC und anschliessend als Monotherapie für die adjuvante Behandlung.
Die Studie KEYNOTE-671 war nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von Keytruda in der neoadjuvanten bzw. adjuvanten Therapiephase separat zu analysieren und zu beurteilen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die zusätzliche adjuvante Therapie mit Keytruda gegenüber der neoadjuvanten Behandlungsphase allein war mit einer zusätzlichen Toxizität verbunden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage werden diese Indikationen befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
Nicht befristet zugelassene Indikationen
Melanom
Keytruda kann angewendet werden bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom bei Erwachsenen.
Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur adjuvanten Behandlung von Erwachsenen mit vollständig reseziertem Melanom Stadium III (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur Erstlinienbehandlung des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem Tumour proportion score (TPS) ≥50% exprimieren und keine genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ haben.
Keytruda in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie ist indiziert zur Erstlinienbehandlung des metastasierten nicht-plattenepithelialen NSCLC bei Erwachsenen, die keine genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ haben.
Keytruda in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel ist indiziert zur Erstlinienbehandlung des metastasierten plattenepithelialen NSCLC bei Erwachsenen.
Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung des fortgeschrittenen, metastasierten NSCLC nach vorangegangener Chemotherapie bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem TPS ≥1% exprimieren. Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ sollten zudem eine für diese Aberrationen zugelassene Therapie erhalten haben, bevor sie mit Keytruda behandelt werden.
Malignes Pleuramesotheliom
Keytruda ist in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie indiziert zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarem nicht-epitheloidem malignem Pleuramesotheliom (MPM) (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Kopf- und Halskarzinom
Keytruda ist indiziert bei Erwachsenen mit resezierbarem, lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs (HNSCC), deren Tumore PD-L1 mit einem CPS ≥1 exprimieren, zur neoadjuvanten Behandlung als Monotherapie und anschliessend zur adjuvanten Behandlung in Kombination mit Strahlentherapie (RT) mit oder ohne Cisplatin und anschliessend als Monotherapie (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Die Studie Keynote-689 war nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von Keytruda in der neoadjuvanten bzw. adjuvanten Therapiephase separat zu analysieren und zu beurteilen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die zusätzliche adjuvante Therapie mit Keytruda gegenüber der neoadjuvanten Behandlungsphase allein war mit einer zusätzlichen Toxizität verbunden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Keytruda ist in Kombination mit platin- und 5-fluorouracil-(5-FU)-haltiger Chemotherapie indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidivierendem, nicht kurativ anzugehendem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem PD-L1 exprimierendem HNSCC.
Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidivierendem, nicht kurativ anzugehendem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HNSCC, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden und deren Tumore PD-L1 mit einem TPS ≥50% exprimieren.
Klassisches Hodgkin Lymphom
Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem klassischem Hodgkin Lymphom (cHL), bei denen eine autologe oder allogene Stammzelltransplantation (SZT) keine Behandlungsoption darstellt (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Primäres mediastinales grosszelliges B-Zell-Lymphom
Keytruda ist indiziert zur Behandlung des refraktären oder rezidivierenden primären mediastinalen grosszelligen B-Zell-Lymphoms (rrPMBCL) bei Erwachsenen
mit mindestens 2 Vorbehandlungen, von denen mindestens eine mit Rituximab durchgeführt wurde, und
die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen oder einen Rückfall nach Transplantation hatten.
Keytruda ist nicht indiziert zur Behandlung von Patienten mit PMBCL, die eine dringende zytoreduktive Therapie benötigen.
Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs
Keytruda in Kombination mit Trastuzumab, Fluorpyrimidin- und platinbasierter Chemotherapie ist indiziert zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ), deren Tumore PD-L1 mit einem CPS ≥1 exprimieren (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Keytruda in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie ist indiziert zur Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten HER2-negativen Adenokarzinoms des Magens oder des gastroösophagealen Überganges bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem CPS ≥1 exprimieren (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Urothelkarzinom
Keytruda in Kombination mit Enfortumab vedotin ist indiziert zur Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen.
Keytruda als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden.
Tumore mit hoher Mikrosatelliteninstabilität
Keytruda als Monotherapie ist indiziert bei folgenden Tumoren mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder fehlerhafter DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR):
für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem kolorektalem Karzinom (CRC) nach vorangegangener Fluoropyrimidin-basierter Therapie in Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin;
für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasierten Endometriumkarzinomen, Magenkarzinomen, Dünndarmkarzinomen oder Gallengangskarzinomen, die nach Standardtherapie progredient sind und für die keine befriedigenden Alternativen in der Behandlung zur Verfügung stehen (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Kolorektales Karzinom
Keytruda als Monotherapie ist indiziert zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (CRC) mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder fehlerhafter DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR) (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Biliäres Karzinom
Keytruda in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin ist indiziert zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem biliärem Karzinom (BTC) (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Nierenzellkarzinom (RCC)
Keytruda in Kombination mit Axitinib ist indiziert zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (metastasiert oder rezidivierend) bei Erwachsenen mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Keytruda in Kombination mit Lenvatinib ist indiziert zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Keytruda als Monotherapie ist indiziert zur adjuvanten Behandlung von erwachsenen Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom mit intermediär-hohem oder hohem Rezidivrisiko nach Nephrektomie oder nach Nephrektomie und Resektion metastasierter Läsionen (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Triple-negatives Mammakarzinom (TNBC)
Keytruda in Kombination mit Chemotherapie ist indiziert zur neoadjuvanten Behandlung und anschliessend nach Operation als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung von Erwachsenen mit nicht-vorbehandeltem, lokal fortgeschrittenem, nicht-metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko (siehe "Klinische Wirksamkeit" und "Dosierung/Anwendung" ).
Die Studie Keynote-522 war nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von Keytruda in der neoadjuvanten bzw. adjuvanten Therapiephase separat zu analysieren und zu beurteilen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die zusätzliche adjuvante Therapie mit Keytruda gegenüber der neoadjuvanten Behandlungsphase allein war mit einer zusätzlichen Toxizität verbunden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Keytruda in Kombination mit Chemotherapie ist indiziert für die Behandlung des lokal rezidivierenden, nicht resezierbaren oder metastasierten triple-negativen Mammakarzinoms bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem CPS ≥10 exprimieren und die keine vorherige Chemotherapie bei metastasierter Erkrankung erhalten haben (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Endometriumkarzinom (EC)
Keytruda in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel ist indiziert zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit primärem fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom mit fehlerhafter DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR) mit radiologisch nachweisbarer Erkrankung (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Keytruda in Kombination mit Lenvatinib ist indiziert zur Behandlung des fortgeschrittenen Endometriumkarzinoms, das nicht MSI-H oder dMMR ist, bei erwachsenen Patientinnen, bei denen die Erkrankung nach einer vorherigen platinbasierten Therapie progredient ist und für die ein kurativer chirurgischer Eingriff oder Bestrahlung nicht in Frage kommt (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Zervixkarzinom
Keytruda, in Kombination mit Cisplatin-basierter Radiochemotherapie (RCT), ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit FIGO 2014 Stadium III-IVA Zervixkarzinom (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Keytruda, in Kombination mit Platin-Chemotherapie und Paclitaxel, mit oder ohne Bevacizumab, ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom, die keine vorhergehende systemische Therapie erhalten haben und deren Tumore PD-L1 exprimieren (CPS ≥1) (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Dosierung/AnwendungDie Behandlung muss von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Wichtige Informationen zur Dosierung und Anwendung
-Keytruda subkutan ist ausschliesslich zur subkutanen Anwendung vorgesehen. Es darf nicht intravenös verabreicht werden.
-Die Etiketten der Durchstechflaschen sind zu überprüfen, um das Risiko von Medikationsfehlern zu verringern und um sicherzustellen, dass es sich bei dem vorbereiteten und verabreichten Arzneimittel um Keytruda subkutan und nicht um intravenös zu verabreichendes Pembrolizumab handelt.
-Keytruda subkutan darf nicht durch intravenös zu verabreichende Pembrolizumab-Produkte ersetzt bzw. statt diesen angewendet werden, da für diese andere Dosierungsempfehlungen und Arten der Verabreichung gelten.
-Patienten, die intravenös verabreichtes Pembrolizumab erhalten, können bei ihrer nächsten geplanten Dosis auf Keytruda subkutan umgestellt werden.
-Umgekehrt können Patienten, die Keytruda subkutan erhalten, bei ihrer nächsten geplanten Dosis auf intravenös verabreichtes Pembrolizumab umgestellt werden.
-Keytruda subkutan ist ausschliesslich zur subkutanen Injektion in den Oberschenkel oder das Abdomen bestimmt.
-Keytruda subkutan darf nur von einer medizinischen Fachperson verabreicht werden.
PD-L1 Test
Falls in der Indikation angegeben, sollten Patienten für die Behandlung mit Keytruda aufgrund der, mittels eines validierten Tests bestätigten, Tumorexpression von PD-L1 ausgewählt werden (siehe "Indikationen/Anwendung" , "Klinische Wirksamkeit" ).
HER2 Test
Für Patienten mit Magenkarzinom, die mit Keytruda in Kombination mit Trastuzumab behandelt werden, ist vor Beginn der Therapie ein validierter HER2-Test obligatorisch. HER2-Positivität wird entweder durch IHC2+ und ISH+ (in-situ-Hybridisierung) oder IHC3+ definiert. Für die Behandlung sollten HER2-positive Patienten ausgewählt werden (siehe Fachinformation zu Trastuzumab).
MSI/MMR Test
Falls in der Indikation angegeben, sollten Patienten für eine Behandlung mit Keytruda aufgrund des, mittels eines validierten Tests bestätigten, MSI-H/dMMR-Tumorstatus ausgewählt werden (siehe "Indikationen/Anwendung" , "Klinische Wirksamkeit" ).
Für die Indikation nicht-MSI-H/dMMR fortgeschrittenes Endometriumkarzinom, wählen Sie Patienten für die Behandlung mit Keytruda in Kombination mit Lenvatinib auf Grundlage des MSI- oder MMR-Status in Tumorproben aus (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Keytruda subkutan bei Erwachsenen ist entweder:
-395 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen oder
-790 mg Pembrolizumab alle 6 Wochen.
Keytruda subkutan wird als subkutane Injektion etwa 1 Minute (2,4 ml mit 395 mg Pembrolizumab) oder 2 Minuten (4,8 ml mit 790 mg Pembrolizumab) in den Oberschenkel oder das Abdomen verabreicht.
Für Kombinationsbehandlungen wird auf die Fachinformationen der Begleittherapien verwiesen; für detaillierte Informationen zu Dosierungen in den Studien siehe "Klinische Wirksamkeit" . Wenn Keytruda als Teil einer Kombinationsbehandlung mit einer Chemotherapie angewendet wird, sollte Keytruda zuerst verabreicht werden.
Urothelkarzinom
Bei Patienten mit Urothelkarzinom, die mit Keytruda in Kombination mit Enfortumab vedotin behandelt werden, wird Keytruda nach Enfortumab vedotin verabreicht, wenn die Gabe am selben Tag erfolgt.
Biliäres Karzinom (BTC)
Für BTC-Patienten, die mit Keytruda in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt werden, beträgt die empfohlene Dosis Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 an Tag 1 und Tag 8 alle 3 Wochen. Für Cisplatin kann die Behandlung über maximal 8 Zyklen verabreicht werden, und für Gemcitabin kann die Behandlung über 8 Zyklen hinaus fortgesetzt werden.
Nierenzellkarzinom (RCC)
Für Patienten mit RCC, die mit Keytruda in Kombination mit Axitinib behandelt werden, siehe die Fachinformation zur Dosierung von Axitinib. Bei Verwendung in Kombination mit Keytruda kann eine Dosiseskalation von Axitinib über die anfängliche 5 mg Dosis hinaus in Abständen von 6 Wochen oder länger in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ).
Endometriumkarzinom (EC) und Nierenzellkarzinom (RCC)
Für Patienten mit EC oder RCC, die mit Keytruda in Kombination mit Lenvatinib behandelt werden, siehe Fachinformation von Lenvatinib (Indikation EC, Indikation RCC). Die empfohlene Anfangsdosis von Lenvatinib beträgt 20 mg oral einmal täglich bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder unzumutbarer Toxizität (siehe "Bei Patienten mit RCC oder EC unter Keytruda in Kombination mit Lenvatinib" ).
Beim primär fortgeschrittenen oder rezidivierenden EC ist die empfohlene Dosis von Keytruda subkutan 395 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel und anschliessend als Monotherapie 790 mg alle 6 Wochen.
Triple-negatives Mammakarzinom (TNBC)
Für die neoadjuvante und adjuvante Behandlung des TNBC sollten die Patienten neoadjuvant mit Keytruda subkutan in Kombination mit Chemotherapie (Carboplatin und Paclitaxel gefolgt von Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid) mit 8 Dosen zu 395 mg alle 3 Wochen oder 4 Dosen zu 790 mg alle 6 Wochen behandelt werden. Die kurative Operation sollte etwa 3–6 Wochen nach Abschluss der neoadjuvanten Behandlungsphase oder vorzeitigem Abbruch erfolgen, gefolgt von einer adjuvanten Behandlung 30-60 Tage nach der Operation mit Keytruda subkutan als Monotherapie mit 9 Dosen zu 395 mg alle 3 Wochen oder 5 Dosen zu 790 mg alle 6 Wochen. Im Falle einer Krankheitsprogression oder unzumutbarer Toxizität vor Erreichen der kumulativen Dosen Keytruda muss die Therapie vorzeitig abgebrochen werden. Patienten mit Krankheitsprogression, die eine kurative Operation ausschliesst, oder bei denen eine unzumutbare Toxizität im Zusammenhang mit Keytruda als neoadjuvante Behandlung in Kombination mit Chemotherapie auftritt, sollten keine Keytruda-Monotherapie als adjuvante Behandlung erhalten (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Zervixkarzinom
Beim lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinom mit hohem Risiko ist die empfohlene Dosierung 395 mg Keytruda subkutan alle 3 Wochen (5 Zyklen) in Kombination mit Cisplatin-basierter Radiochemotherapie, gefolgt von 790 mg Keytruda subkutan alle 6 Wochen (15 Zyklen) als Monotherapie (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Keytruda sollte bis zur Krankheitsprogression, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu 24 Monate verabreicht werden.
Kopf- und Halskarzinom (HNSCC)
Zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung des resezierbaren, lokal fortgeschrittenen HNSCC sollten die Patienten neoadjuvant mit Keytruda behandelt werden, und zwar 2 Dosen zu 395 mg alle 3 Wochen oder 1 Dosis zu 790 mg alle 6 Wochen oder bis zur Krankheitsprogression, die eine kurative Operation ausschliesst, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, gefolgt von einer adjuvanten Behandlung in Kombination mit RT mit oder ohne Chemotherapie, und zwar 3 Dosen zu 395 mg alle 3 Wochen oder 2 Dosen zu 790 mg alle 6 Wochen, gefolgt von 12 Dosen zu 395 mg alle 3 Wochen oder 6 Dosen zu 790 mg alle 6 Wochen als Monotherapie oder bis Auftreten eines Rezidivs oder unzumutbarer Toxizität.
Therapiedauer
Zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms sollte Keytruda bis zur Krankheitsprogression oder unzumutbarer Toxizität verabreicht werden. Zur adjuvanten Behandlung des Melanoms, des NSCLC oder des RCC sollte Keytruda bis zum Auftreten eines Rezidivs oder unzumutbarer Toxizität, für maximal 12 Monate verabreicht werden. Für die neoadjuvante und adjuvante Behandlung von resezierbarem NSCLC sollten Patienten mit neoadjuvantem Keytruda in Kombination mit Chemotherapie für 12 Wochen oder bis zur Krankheitsprogression, die eine definitive Operation ausschliesst, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt werden, gefolgt von einer adjuvanten Behandlung mit Keytruda als Monotherapie für 39 Wochen oder bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
In allen anderen zugelassenen Indikationen mit Keytruda als Monotherapie, in Kombination mit Chemotherapie, in Kombination mit Chemotherapie plus Bevacizumab oder Trastuzumab oder in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib, sollte Keytruda bis zur Krankheitsprogression, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu 24 Monate verabreicht werden.
Art der Anwendung
Hinweise zur Anwendung siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" .
Dosierungsanpassungen
Es werden keine Dosisreduktionen für Keytruda empfohlen. Setzen Sie Keytruda aus oder ab um unerwünschte Wirkungen wie in Tabelle 1 beschrieben, anzugehen.
Tabelle 1: Empfohlene Dosierungsanpassungen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
Unerwünschte Wirkungen Schweregrad Dosierungsanpassung
Immunvermittelte Pneumonitis Mässig (Grad 2) Aussetzen bis sich die
unerwünschten Wirkungen auf
Grad 0-1 gebessert haben*
Schwerwiegend oder lebensbedrohlich (Grad 3 Dauerhaft absetzen
oder 4) oder bei wiederkehrendem mässigem
Schweregrad (Grad 2)
Immunvermittelte Kolitis Mässig oder schwerwi Aussetzen bis sich die
egend (Grad 2 oder unerwünschten Wirkungen auf
3) Grad 0-1 gebessert haben*
Lebensbedrohlich (Grad 4) oder bei Dauerhaft absetzen
wiederkehrendem schwerwiegendem Schweregrad
(Grad 3)
Immunvermittelte Nephritis Mässig (Grad 2) Aussetzen bis sich die
unerwünschten Wirkungen auf
Grad 0-1 gebessert haben*
Schwerwiegend oder lebensbedrohlich (Grad 3 Dauerhaft absetzen
oder 4)
Immunvermittelte Endokrinopathien Schwerwiegend oder Aussetzen bis sich die
lebensbedrohlich unerwünschten Wirkungen auf
(Grad 3 oder 4) Grad 0-1 gebessert haben* Bei
Patienten mit schwerwiegender
(Grad 3) oder lebensbedrohliche
r (Grad 4) Endokrinopathie,
die sich auf Grad 2 oder
niedriger zurückbildet und
mittels Hormonsubstitution
kontrolliert ist, kann die
Fortsetzung der Behandlung mit
Keytruda erwogen werden.
Immunvermittelte Hepatitis Bezüglich Werte der Aspartatam Aussetzen bis sich die
Erhöhungen der Leberenzymwerte bei inotransferase unerwünschten Wirkungen auf
Patienten mit RCC unter Kombinationstherapie (AST) oder der Grad 0-1 gebessert haben*
mit Axitinib siehe Dosierungsrichtlinien Alaninaminotransfera
im Anschluss an diese Tabelle se (ALT) über dem
3- bis zum 5-Fachen
der oberen Normberei
chsgrenze (ULN)
oder Gesamtbilirubin
wert über dem 1,5-
bis zum 3-Fachen
der ULN
AST- oder ALT-Werte über dem 5-Fachen der Dauerhaft absetzen
ULN oder Gesamtbilirubinwert über dem
3-Fachen der ULN
Bei Patienten mit Lebermetastasen und zu Dauerhaft absetzen
Behandlungsbeginn mässig (Grad 2) erhöhten
AST- oder ALT-Werten, wenn ein im Vergleich
zum Ausgangswert mindestens 50%iger AST-
oder ALT-Anstieg festgestellt wird, der ≥1
Woche anhält
Immunvermittelte Hautreaktionen Schwere Hautreaktion Aussetzen bis sich die
en (Grad 3) oder unerwünschten Wirkungen auf
Verdacht auf Stevens Grad 0-1 gebessert haben*
-Johnson-Syndrom
(SJS) oder toxische
epidermale Nekrolyse
(TEN)
Schwere Hautreaktionen (Grad 4) oder Dauerhaft absetzen
bestätigtes SJS oder TEN
Immunvermittelte transverse Myelitis Alle Grade Dauerhaft absetzen
Andere immunvermittelte unerwünschte Je nach Schweregrad Aussetzen bis sich die
Wirkungen und Art der unerwüns unerwünschten Wirkungen auf
chten Wirkung (Grad Grad 0-1 gebessert haben*
2 oder Grad 3)
Schwerwiegende oder lebensbedrohliche (Grad Dauerhaft absetzen
3 oder 4) Myokarditis, Enzephalitis oder
Guillain-Barré-Syndrom
Lebensbedrohlich (Grad 4) oder bei Dauerhaft absetzen
wiederkehrendem schwerwiegendem Schweregrad
(Grad 3)
Infusionsbedingte Reaktionen Schwerwiegend oder Dauerhaft absetzen
lebensbedrohlich
(Grad 3 oder 4)
Anmerkung: Schweregrade gemäss Common
Terminology Criteria for Adverse Events
(Version 4) des US National Cancer
Institute (NCI-CTCAE) * Die Behandlung mit
Keytruda ist dauerhaft abzusetzen, wenn die
Kortikosteroid-Dosierung nicht innerhalb
von 12 Wochen auf ≤10 mg Prednison bzw.
Prednisonäquivalent täglich reduziert
werden kann oder wenn eine behandlungsbeding
te Toxizität sich nicht innerhalb von 12
Wochen nach der letzten Dosis Keytruda auf
Grad 0-1 zurückbildet.
Bei cHL- oder PMBCL-Patienten mit Grad 4 hämatologischer Toxizität ist die Behandlung mit Keytruda auszusetzen bis die unerwünschten Wirkungen sich auf Grad 0-1 gebessert haben.
Bei Patienten mit RCC unter Keytruda in Kombination mit Axitinib:
-Wenn ALT oder AST ≥3 x ULN aber <10 x ULN sind ohne dass der Gesamtbilirubinwert gleichzeitig ≥2 x ULN ist, sollten sowohl Keytruda als auch Axitinib ausgesetzt werden, bis sich diese unerwünschten Wirkungen auf Grad 0-1 gebessert haben. Eine Kortikosteroidtherapie kann in Betracht gezogen werden. Nach Rückbildung kann eine erneute Verabreichung eines der beiden Arzneimittel oder eine erneute sequenzielle Verabreichung beider Arzneimittel in Betracht gezogen werden. Bei erneuter Verabreichung von Axitinib sollte eine Dosisreduktion gemäss Fachinformation von Axitinib in Betracht gezogen werden.
-Wenn ALT oder AST ≥10 x ULN oder >3 x ULN bei gleichzeitigem Gesamtbilirubinwert ≥2 x ULN, sollten sowohl Keytruda als auch Axitinib dauerhaft abgesetzt werden und eine Kortikosteroidtherapie kann in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten mit RCC oder EC unter Keytruda in Kombination mit Lenvatinib:
Bei der Anwendung in Kombination mit Lenvatinib kann eine Dosierungsanpassung für eines oder beide Arzneimittel erforderlich werden. Dosierungsanpassungen für Keytruda sollen gemäss Tabelle 1 erfolgen. Lenvatinib sollte gemäss den Anweisungen in der Fachinformation für Lenvatinib ausgesetzt, dosisreduziert oder abgesetzt werden. In den klinischen Studien bei Patientinnen mit fortgeschrittenem EC, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde Lenvatinib mit der empfohlenen Anfangsdosis von 20 mg täglich begonnen. Die Dosis von Lenvatinib wurde in der Mehrheit der Behandelten aufgrund von Nebenwirkungen reduziert (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) und die durchschnittliche tägliche Dosis in dieser Studie betrug 14 mg (erste Dosisreduktion). Bei den Patientinnen, bei denen aufgrund von Nebenwirkungen die Dosis von Lenvatinib reduziert wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Behandlung festgestellt.
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Ältere Patienten
Insgesamt wurden bezüglich der Sicherheit oder Wirksamkeit keine Unterschiede zwischen älteren Patienten (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten (unter 65 Jahren) berichtet. Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Für weitere Informationen zu älteren Patienten unter der Kombination von Pembrolizumab + Lenvatinib siehe "Unerwünschte Wirkungen" .
Verwendung von Pembrolizumab zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Melanom:
Ein Trend zu einer erhöhten Häufigkeit schwerer und schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei Patienten ≥75 Jahren wurde beobachtet. Die Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab im adjuvanten Melanom-Setting bei Patienten ≥75 Jahren sind begrenzt.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde Keytruda nicht untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ).
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die pharmakokinetische Analyse von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz basiert auf begrenzten Daten von 20 Patienten. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde Keytruda nicht untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Keytruda subkutan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Es kann keine Dosierungsempfehlung für Keytruda subkutan gegeben werden.
KontraindikationenSchwere Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik "Zusammensetzung" genannten Hilfsstoffe.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenImmunvermittelte unerwünschte Wirkungen
Bei Patienten unter Pembrolizumab traten immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, einschliesslich schwerwiegender Fälle und solche mit tödlichem Ausgang auf. Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen können auch nach Absetzen der Behandlung auftreten.
In klinischen Studien waren die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen reversibel und durch Aussetzen von Pembrolizumab, Verabreichung von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Massnahmen behandelbar. Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, die mehr als ein Organsystem betreffen, können gleichzeitig auftreten.
Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen muss mittels adäquater Beurteilung die Ätiologie bestätigt oder andere Ursachen ausgeschlossen werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der unerwünschten Wirkung muss die Behandlung mit Pembrolizumab unterbrochen und eine Kortikosteroidtherapie in Betracht gezogen werden. Nach Erreichen einer Verbesserung auf Grad 1 oder weniger kann die Kortikosteroidbehandlung über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat ausgeschlichen werden. Basierend auf limitierten Daten aus klinischen Studien mit Patienten, bei denen die immunvermittelten unerwünschten Wirkungen nicht mit Kortikosteroiden kontrolliert werden konnten, kann die Gabe von anderen systemischen Immunsuppressiva erwogen werden. Die Behandlung mit Pembrolizumab wird wieder aufgenommen, wenn die unerwünschte Wirkung nach Ausschleichen der Kortikosteroidbehandlung bei Schweregrad 1 oder weniger verbleibt. Beim Auftreten einer weiteren Episode einer schweren unerwünschten Wirkung ist Pembrolizumab definitiv abzusetzen (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
Immunvermittelte Pneumonitis
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Pneumonitis, einschliesslich tödlicher Fälle, gemeldet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten müssen auf Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Bei Verdacht auf Pneumonitis ist eine Abklärung mittels radiographischer Verfahren erforderlich. Andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase) und Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) Pneumonitis, definitives Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) oder wiederkehrender mässiger (Grad 2) Pneumonitis (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen" ).
Immunvermittelte Kolitis
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von schwerer Diarrhö und Kolitis gemeldet (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Die Patienten müssen auf Symptome einer Kolitis, einschliesslich Diarrhö, überwacht werden und andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase), Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) oder schwerer (Grad 3) Kolitis, definitives Absetzen von Pembrolizumab bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Kolitis (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" und "Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen" ).
Immunvermittelte Hepatitis
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Hepatitis gemeldet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten müssen auf Veränderungen der Leberfunktion (zu Behandlungsbeginn, regelmässig während der Behandlung sowie bei entsprechender klinischer Indikation) und Hepatitis-Symptome überwacht werden. Andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden (Initialdosis von 0,5-1 mg/kg/Tag (bei Grad 2 Ereignissen) und 1–2 mg/kg/Tag (bei Grad 3 oder höheren Ereignissen) Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase) sowie – in Abhängigkeit von der Grössenordnung der Leberenzymerhöhungen – Aus- oder Absetzen von Pembrolizumab (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" und "Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen" ).
Immunvermittelte Nephritis
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Nephritis gemeldet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten müssen auf Veränderungen der Nierenfunktion überwacht werden und andere Ursachen der Nephritis müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase), Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) und endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Nephritis (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" und "Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen" ).
Immunvermittelte Endokrinopathien
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von (primärer und sekundärer) Nebenniereninsuffizienz und Hypophysitis gemeldet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten müssen auf Symptome von Nebenniereninsuffizienz und Hypophysitis (einschliesslich Hypopituitarismus) überwacht werden und andere Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden zur Behandlung der Nebenniereninsuffizienz, sowie Substitution anderer Hormone, falls klinisch indiziert. Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) und Aussetzen oder endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz oder Hypophysitis (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" und "Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen" ). Bei Patienten mit TNBC, welche neoadjuvant mit Pembrolizumab behandelt werden, soll der Cortisolspiegel zu Beginn der Therapie, vor der geplanten Operation und wenn klinisch indiziert überwacht werden.
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Typ-1-Diabetes mellitus, einschliesslich diabetischer Ketoazidose, gemeldet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten müssen auf Hyperglykämie oder andere Symptome von Diabetes überwacht werden. Verabreichung von Insulin bei Typ-1-Diabetes mellitus und Aussetzen von Pembrolizumab bei schwerer Hyperglykämie bis die metabolische Kontrolle erreicht ist.
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Schilddrüsenfunktionsstörungen, einschliesslich Hyperthyreose, Hypothyreose und Thyreoiditis gemeldet. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten, daher müssen die Patienten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Behandlungsbeginn, regelmässig während der Behandlung sowie, wenn angezeigt, basierend auf der klinischen Evaluation) und auf klinische Anzeichen und Symptome von Schilddrüsenfunktionsstörungen überwacht werden. Die Hypothyreose kann ohne Behandlungsunterbruch und ohne Kortikosteroide mittels einer Substitutionstherapie kontrolliert werden. Hyperthyreose kann symptomatisch behandelt werden. Aussetzen oder endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Hyperthyreose (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" , "Unerwünschte Wirkungen" und "Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen" ).
Bei Patienten mit schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Endokrinopathie, bei der eine Verbesserung auf Grad 2 oder tiefer erreicht wurde und die durch Hormonsubstitution unter Kontrolle ist, kann die Weiterführung der Pembrolizumab Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab aufgetreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Pembrolizumab sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.
Schwere Hautreaktionen
Bei Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab wurden schwere immunvermittelte Hautreaktionen gemeldet. Patienten sind bezüglich vermuteter schwerer Hautreaktionen zu überwachen und andere Ursachen sind auszuschliessen. In Abhängigkeit vom Schweregrad der unerwünschten Wirkung ist die Behandlung mit Pembrolizumab zu unterbrechen oder endgültig abzusetzen und eine Kortikosteroidtherapie einzuleiten (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Fälle mit Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), davon einige mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab gemeldet. Bei Anzeichen oder Symptomen von SJS oder TEN, ist die Behandlung mit Pembrolizumab zu unterbrechen und der Patient in die spezialisierte Pflege zur Beurteilung und Behandlung zu überweisen. Sollten sich SJS oder TEN bestätigen, ist Pembrolizumab endgültig abzusetzen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Unter der Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren einschliesslich Pembrolizumab wurden Fälle von Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) bekannt. Obwohl ein kausaler Zusammenhang zwischen der Verabreichung von Pembrolizumab und dem Auftreten eines DRESS Syndroms nicht gesichert ist, sollte auf Symptome eines DRESS Syndroms geachtet werden.
Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen
Die folgenden zusätzlichen klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten berichtet, die Pembrolizumab erhielten: Uveitis, Myositis, Myokarditis, Guillain-Barré-Syndrom, Pankreatitis, Enzephalitis, Sarkoidose, Myasthenie-Syndrom/Myasthenia gravis (einschliesslich Exazerbation), Myelitis, Vaskulitis, sklerosierende Cholangitis, Hypoparathyroidismus, hämolytische Anämie, Gastritis, Zoeliakie, exokrine Pankreasinsuffizienz und Perikarditis (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
Fälle dieser immunvermittelten unerwünschten Wirkungen, von denen einige schwerwiegend oder tödlich waren, wurden im Rahmen klinischer Studien oder nach Markteinführung berichtet.
Ferner wurde unter der Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren Fälle von aplastischer Anämie beobachtet. Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf diese immunvermittelte Nebenwirkung hindeutet.
Seltene Fälle von Myotoxizität (z.B. Myositis; einschliesslich tödlicher Verläufe) wurden unter Pembrolizumab berichtet. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt, sollte eine engmaschige Überwachung durchgeführt werden und der Patient unverzüglich an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Basierend auf dem Schweregrad der Myotoxizität sollte Pembrolizumab aufgeschoben oder abgesetzt (siehe Tabelle 1 unter "Dosierung/Anwendung" ) und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
Aufgrund des Schweregrads der unerwünschten Wirkungen sollte Pembrolizumab ausgesetzt oder abgesetzt und/oder Kortikosteroide verabreicht werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung
Bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (AIE) deuten Daten aus Beobachtungsstudien auf ein erhöhtes Risiko für immunvermittelte unerwünschte Wirkungen nach Therapie mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende AIE hin. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrundeliegenden AIE auf, die aber überwiegend leicht und gut behandelbar waren.
Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten
Im Post-Marketing Setting wurde über Abstossung von Organtransplantaten bei Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab berichtet. Die Behandlung mit Pembrolizumab kann möglicherweise das Risiko einer Abstossung bei Empfängern von Organtransplantaten erhöhen. Der Nutzen der Behandlung mit Pembrolizumab ist gegenüber dem Risiko einer möglichen Organabstossung bei diesen Patienten zu berücksichtigen.
Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) nach Behandlung mit Pembrolizumab
Fälle von Graft-versus-Host-Disease (GvHD) und Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) wurden bei Patienten mit klassischem Hodgkin Lymphom beobachtet, die sich nach einer vorangegangenen Therapie mit Pembrolizumab einer allogenen HSZT unterzogen. Bis weitere Daten zur Verfügung stehen, sollten der potenzielle Nutzen einer HSZT und das möglicherweise erhöhte Risiko transplantationsbedingter Komplikationen von Fall zu Fall sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.
Allogene HSZT vor Behandlung mit Pembrolizumab
Bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer allogenen HSZT wurde über eine akute GvHD, einschliesslich GvHD mit tödlichem Ausgang, nach Behandlung mit Pembrolizumab berichtet. Patienten, die eine GvHD nach ihrer Transplantation hatten, weisen möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine weitere GvHD Episode nach der Behandlung mit Pembrolizumab auf. Der Nutzen einer Behandlung mit Pembrolizumab ist gegenüber dem Risiko einer möglichen GvHD bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer allogenen HSZT abzuwägen.
Anwendung von adjuvanter Pembrolizumab-Monotherapie bei Melanompatienten im Stadium IIB oder IIC und bei Patienten mit NSCLC im Stadium IB (T2a ≥4 cm), II oder IIIA
Die Analyse des OS steht noch aus, ein Überlebensvorteil der adjuvanten Pembrolizumab-Therapie gegenüber Placebo in diesem Setting ist daher noch nicht nachgewiesen. In den Zulassungsstudien Keynote-716 und Keynote-091 wurde in der Pembrolizumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine erhöhte Inzidenz von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen festgestellt (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Datenlage erlaubt keine Aussage über den Einfluss von Pembrolizumab im adjuvanten Setting auf eine später nochmalig verabreichte anti-PD-(L)1-basierte Systemtherapie im Falle eines fortgeschrittenen/metastasierten Rezidivs inklusive der Möglichkeit von (erworbenen) Resistenzen auf eine anti-PD-(L)1-basierte Systemtherapie.
Anwendung von neoadjuvanter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gefolgt von adjuvanter Pembrolizumab-Monotherapie bei Patienten mit NSCLC und TNBC
Die Gabe von Pembrolizumab zusätzlich zur Chemotherapie war mit einer erhöhten Rate immunvermittelter unerwünschter Ereignisse im Vergleich zur Chemotherapie allein assoziiert (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Die adjuvante Behandlung mit Pembrolizumab nach einer neoadjuvanten Therapie war im Vergleich zur adjuvanten Behandlung mit Placebo mit zusätzlicher Toxizität verbunden.
Anwendung von neoadjuvanter Pembrolizumab-Monotherapie, fortgesetzt als adjuvante Behandlung in Kombination mit Strahlentherapie (RT) mit oder ohne Cisplatin und anschliessend als Monotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem HNSCC
Die zusätzliche Gabe von Pembrolizumab war mit einer erhöhten Rate immunvermittelter unerwünschter Ereignisse im Vergleich zur Standardtherapie assoziiert (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Die adjuvante Behandlung mit Pembrolizumab nach einer neoadjuvanten Therapie war im Vergleich zur adjuvanten Behandlung mit einer Standardtherapie mit zusätzlicher Toxizität verbunden.
Die Datenlage erlaubt keine Aussage über den Einfluss von Pembrolizumab im neoadjuvanten/adjuvanten Setting auf eine später nochmalig verabreichte anti-PD-(L)1-basierte Systemtherapie im Falle eines fortgeschrittenen/metastasierten Rezidivs inklusive der Möglichkeit von (erworbenen) Resistenzen auf eine anti-PD-(L)1-basierte Systemtherapie.
Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Cisplatin-basierter Radiochemotherapie bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom mit hohem Risiko
Die Studie Keynote-A18 war nicht darauf ausgelegt, den Einfluss von Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie auf die nachfolgende Gabe von Pembrolizumab im Falle eines fortgeschrittenen/metastasierten Rezidivs, inklusive der Möglichkeit einer (erworbenen) Resistenz gegenüber einer Pembrolizumab-basierten systemischen Therapie, zu untersuchen.
Erhöhte Leberenzyme, wenn bei RCC Pembrolizumab mit Axitinib kombiniert wird
Bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC unter intravenös verabreichtem Pembrolizumab plus Axitinib wurde häufiger als erwartetet über schwere und lebensbedrohliche (Grad 3 und 4) ALT- und AST-Erhöhungen berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Leberenzyme sollten vor Behandlungsbeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung überwacht werden. Eine engmaschigere Überwachung der Leberenzyme im Vergleich zur Anwendung der Arzneimittel als Monotherapie kann in Betracht gezogen werden. Die medizinischen Behandlungsrichtlinien beider Arzneimittel sollten befolgt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ) unter Berücksichtigung der Fachinformation von Axitinib.
In einer klinischen Studie mit zuvor unbehandelten Patienten mit RCC unter intravenös verabreichtem Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib wurde eine höher als erwartete Inzidenz von schweren und lebensbedrohlichen (Grad 3 und 4) ALT- (20%) und AST-Erhöhungen (13%) beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der erhöhten ALT-Werte betrug 2,3 Monate (Bereich: 7 Tage bis 19,8 Monate). Bei Patienten mit ALT ≥3 x ULN (mässig bis lebensbedrohlich [Grad 2-4], n=116) gingen die ALT-Werte bei 94% auf Grad 0-1 (leicht) zurück. 59% der Patienten mit erhöhten ALT-Werten erhielten systemische Kortikosteroide. Von den Patienten, deren Werte sich zurückbildeten, wurden 92 (84%) entweder mit Pembrolizumab (3%) oder Axitinib (31%) als Monotherapie oder mit beiden (50%) erneut behandelt. Von diesen Patienten hatten 55% keinen wiederholten Anstieg der ALT-Werte >3 x ULN und von den Patienten mit einem erneuten Anstieg der ALT-Werte >3 x ULN erholten sich alle. Es gab keine tödlichen (Grad 5) hepatischen Ereignisse.
Myokardinfarkt bei Kombination von Pembrolizumab mit Lenvatinib bei RCC
Wenn Pembrolizumab zusammen mit Lenvatinib bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom verabreicht wird, wurde über Myokardinfarkte, eine bekannte unerwünschte Wirkung von Lenvatinib-Monotherapie, mit einer ähnlichen Häufigkeit wie bei Lenvatinib-Monotherapie berichtet (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" und Fachinformation von Lenvatinib).
Erhöhte Mortalität bei Patienten mit multiplem Myelom bei Gabe von Pembrolizumab zusätzlich zu einem Thalidomid-Analogon und Dexamethason
In zwei randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom führte die Gabe von intravenös verabreichtem Pembrolizumab zusätzlich zu einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason, einer Anwendung für die kein PD-1 oder PD-L1-blockierender Antikörper indiziert ist, zu einer erhöhten Mortalität. Die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom mit einem PD-1 oder PD-L1-blockierenden Antikörper in Kombination mit einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason wird ausserhalb kontrollierter klinischer Studien nicht empfohlen.
Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab bei Magenkarzinom
Wenn Pembrolizumab zusammen mit Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit Magenkarzinom verabreicht wird, wurden unerwünschte Wirkungen mit ähnlicher Häufigkeit gemeldet, wie bei Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie (für Trastuzumab-spezifische Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen siehe Fachinformation von Trastuzumab).
Vortherapien bei Magen- und GEJ-Karzinom
Patienten mit einer Immuncheckpoint-Inhibitor-Vortherapie wurden von der Studie ausgeschlossen, und es liegen keine Daten vor zu Patienten, die eine solche Therapie im adjuvanten Setting erhalten haben und erneut damit im metastatischen Setting behandelt wurden.
Vortherapien bei Endometriumkarzinom
Derzeit liegen keine Daten zur Wirksamkeit oder Sicherheit von Pembrolizumab bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom vor, die zuvor mit einer Immuntherapie behandelt wurden.
Infusionsbedingte Reaktionen
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von schweren infusionsbedingten Reaktionen, einschliesslich Überempfindlichkeit und Anaphylaxie, gemeldet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei schweren infusionsbedingten Reaktionen ist die Injektion zu stoppen und die Behandlung mit Keytruda subkutan ist endgültig abzusetzen (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Patienten mit schwachen oder mässigen Infusionsreaktionen können Keytruda subkutan unter enger Überwachung weiterhin erhalten. Eine Prämedikation mit Antipyretika oder Antihistaminika kann in Betracht gezogen werden.
Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten
Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen: aktiven ZNS-Metastasen; Patienten mit ECOG Performance Status ≥2 (ausser bei Urothelkarzinom und RCC); HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; aktiver, systemischer Autoimmunerkrankung; interstitieller Lungenkrankheit; einer früheren Pneumonitis, die eine systemische Kortikosteroidbehandlung erforderte; einer schweren Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper in der Anamnese; Immundefizienz, laufender Therapie mit Immunsuppressiva sowie Patienten mit schweren immunvermittelten Nebenwirkungen unter Ipilimumab in der Anamnese, definiert als jegliche Grad 4 oder Grad 3 Toxizität, die eine Kortikosteroid-Behandlung über mehr als 12 Wochen erforderte (>10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents). Patienten mit aktiven Infektionserkrankungen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit klinisch relevanten Abweichungen der Nierenfunktion (Kreatinin >1,5 x ULN) oder Leberfunktion (Bilirubin >1,5 x ULN, oder ALT, AST >2,5 x ULN ohne Vorliegen von Lebermetastasen) vor Behandlungsbeginn waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher liegen nur begrenzt Informationen bei Patienten mit schwerer Nieren- und mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz vor. Patienten mit erhöhtem Risiko für GI-Perforation wurden von der RCC-Studie ausgeschlossen. Für weitere studien-spezifische Ausschlusskriterien der klinischen Studien siehe "Klinische Wirksamkeit" .
Natrium
Keytruda subkutan enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
InteraktionenEs wurden keine formalen pharmakokinetischen Interaktionsstudien mit Pembrolizumab durchgeführt. Da Pembrolizumab durch Katabolismus aus der Zirkulation entfernt wird, sind keine metabolischen Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen zu erwarten.
Die Verabreichung von systemischen Kortikosteroiden oder von Immunsuppressiva vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab ist aufgrund der möglichen Beeinträchtigung der pharmakodynamischen Aktivität und Wirksamkeit von Pembrolizumab zu vermeiden. Jedoch können nach Einleitung der Behandlung mit Pembrolizumab systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva zur Behandlung immunvermittelter unerwünschter Wirkungen eingesetzt werden (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Falls Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie verwendet wird, können Kortikosteroide zur Prämedikation angewendet werden, zur antiemetischen Prophylaxe und/oder zur Abschwächung Chemotherapie-bezogener unerwünschter Wirkungen.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Pembrolizumab bei Schwangeren vor. Entsprechende tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Pembrolizumab wurden nicht durchgeführt; in murinen Schwangerschaftsmodellen wurde jedoch nachgewiesen, dass die Unterbrechung des PD-L1-Signalwegs die Toleranz gegenüber dem Fetus aufhebt und zu einer Zunahme von Aborten führt (siehe "Präklinische Daten" ). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass während der Schwangerschaft die Verabreichung von Pembrolizumab aufgrund seines Wirkmechanismus fetale Schäden hervorrufen und unter anderem zu vermehrten Fehl- oder Totgeburten führen könnte. Humanes IgG4 (Immunglobulin) ist bekanntermassen plazentagängig, und bei Pembrolizumab handelt es sich um ein IgG4; daher besteht die Möglichkeit, dass Pembrolizumab von der Mutter auf den sich entwickelnden Fetus übertragen werden kann. Während der Schwangerschaft darf Pembrolizumab nicht verabreicht werden, es sei denn die Behandlung mit Pembrolizumab ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich.
Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Pembrolizumab und während mindestens 4 Monaten nach der letzten Pembrolizumab Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Pembrolizumab in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden, muss – unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung mit Pembrolizumab für die Mutter – entweder abgestillt oder Keytruda abgesetzt werden (siehe "Präklinische Daten" ).
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten zur Auswirkung von Keytruda auf die Fertilität vor. In tierexperimentellen Studien zeigte die Behandlung mit Pembrolizumab keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane, die auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hinweisen würden (siehe "Präklinische Daten" ).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenPembrolizumab kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen wie Müdigkeit (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ), sollten die Patienten angewiesen werden, beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie sicher sind, dass Pembrolizumab ihre Fähigkeiten nicht beeinträchtigt.
Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Keytruda subkutan in den zugelassenen Indikationen wurde in kontrollierten Studien mit Keytruda subkutan als Monotherapie oder in Kombination mit einer Platin-Dubletten-Chemotherapie und intravenös verabreichtem Pembrolizumab als Mono- oder Kombinationstherapie bei verschiedenen Tumorarten nachgewiesen.
Pembrolizumab ist am häufigsten mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten dieser unerwünschten Wirkungen, einschliesslich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer adäquaten medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Pembrolizumab ab (siehe "Unerwünschte Wirkungen, Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen" ). Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind möglicherweise nicht vollständig auf Pembrolizumab allein zurückzuführen, sondern können allenfalls Mitwirkungen der zugrunde liegenden Erkrankung oder von anderen in einer Kombination verwendeten Arzneimitteln beinhalten.
Keytruda subkutan
Die Sicherheit von Keytruda subkutan als Monotherapie wurde bei 115 Patienten mit Melanom, NSCLC, und RCC untersucht, die 395 mg alle 3 Wochen in klinischen Studien erhielten. Das Sicherheitsprofil von Keytruda subkutan als Monotherapie war insgesamt konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil von intravenös verabreichtem Pembrolizumab als Monotherapie, mit einer zusätzlichen unerwünschten Wirkung von Reaktionen an der Injektionsstelle (16%), die alle Grad 1 entsprachen.
Das Sicherheitsprofil von Keytruda subkutan in Kombination mit einer Platin-Dubletten-Chemotherapie (untersucht bei 126 bzw. 251 Patienten, die mit der intravenös bzw. subkutan verabreichten Formulierung behandelt wurden) wurde untersucht bei Patienten mit NSCLC, die 790 mg alle 6 Wochen erhielten. Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil von Keytruda subkutan in Kombination mit einer Platin-Dubletten-Chemotherapie dem bekannten Sicherheitsprofil von intravenös verabreichtem Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie, mit einer zusätzlichen unerwünschten Wirkung von Reaktionen an der Injektionsstelle (2,4% im Arm mit subkutan verabreichtem Pembrolizumab), die alle Grad 1 entsprachen.
Von den 147 Patienten, die in der Switching-Studie MK-3475A-F11 (siehe "Unerwünschte Wirkungen und "Eigenschaften/Wirkungen" ) untersucht wurden, war das Sicherheitsprofil insgesamt vergleichbar vor und nach dem Behandlungswechsel, sowie zwischen Patienten, die von subkutan (SC) zu intravenös (IV) gewechselt haben [Arm A] versus Patienten, die von IV zu SC gewechselt haben [Arm B]. Vor dem Wechsel (Zyklen 1-3) waren die Raten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs), therapiebedingt aufgetretener unerwünschter Ereignisse des Grades 3-4 (TEAEs) und TEAEs des Grades 5 gering und ähnlich den Raten nach dem Wechsel (Zyklen 4-6). In Arm A betrug die Häufigkeit der SAEs vor dem Wechsel 10% (n=7) und nach dem Wechsel 12% (n=8). Die Häufigkeit von Grad 3-4 TEAEs betrug vor dem Wechsel 6% (n=4) und nach dem Wechsel 14% (n=9), und die Häufigkeit von Grad 5 TEAEs betrug vor dem Wechsel 6% (n=4) und nach dem Wechsel 3.1% (n=2). In Arm B betrug die Häufigkeit von SAEs vor dem Wechsel 11% (n=8) und nach dem Wechsel 6% (n=4). Die Häufigkeit von Grad 3-4 TEAEs betrug vor dem Wechsel 16% (n=12) und nach dem Wechsel 6% (n=4), und die Häufigkeit von Grad 5 TEAEs betrug vor dem Wechsel 2.6% (n=2) und nach dem Wechsel 2.9% (n=2).
Intravenös verabreichtes Pembrolizumab
Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde bei 7631 Patienten mit verschiedenen Tumortypen und in vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) in klinischen Studien evaluiert. In dieser Patientenpopulation betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 8,5 Monate (Bereich: 1 Tag bis 39 Monate) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen mit Pembrolizumab waren: Müdigkeit/Erschöpfung (31%), Diarrhö (22%) und Übelkeit (20%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen für die Monotherapie waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Inzidenz immunvermittelter unerwünschter Wirkungen betrug 37% alle Grade und 9% Grad 3–5 für die Pembrolizumab-Monotherapie im adjuvanten Setting und 25% alle Grade und 6% Grad 3–5 im metastasierten Setting. Im adjuvanten Setting wurden keine neuen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen festgestellt.
Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie, RT oder Radiochemotherapie (RCT) wurde in klinischen Studien bei 6695 Patienten mit NSCLC, MPM, HNSCC, TNBC, Zervixkarzinom, Endometriumkarzinom, Magenkarzinom, biliärem Karzinom oder in experimenteller Kombination untersucht, die 200 mg, 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Übelkeit (51%), Anämie (50%), Diarrhö (35%), Müdigkeit/Erschöpfung (35%), Obstipation (32%), Erbrechen (27%), erniedrigte Neutrophilenzahl (26%), und verminderter Appetit (26%). Die Inzidenzen von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrugen bei Patienten mit NSCLC 69%, bei Patienten mit HNSCC 80%, bei Patientinnen mit TNBC 80%, bei Patientinnen mit Zervixkarzinom mit oder ohne Bevacizumab oder in Kombination mit RCT 77%, bei Patienten mit Magenkarzinom mit oder ohne Trastuzumab 74%, bei Patienten mit BTC 85%, bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom 59% und bei Patienten mit malignem Pleuramesotheliom 44%.
Bei Magenkarzinompatienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit einer Fluoropyrimidin- und Platin-basierten Chemotherapie mit oder ohne Trastuzumab behandelt wurden, war die Häufigkeit der palmar-plantaren Erythrodysästhesie (PPE) (24%) und des Bilirubin-Anstiegs im Blut (14%) erhöht im Vergleich zum Gesamtpool von Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden (PPE: 6,5%, Bilirubin-Anstieg im Blut: 5,6%). Die Häufigkeiten der Grad 3-5 PPE bzw. Bilirubin-Anstieg im Blut waren 2,6% bzw. 2,3% bei Magenkarzinom Patienten verglichen mit 0,7% PPE und 1% Bilirubinanstieg im Blut im Gesamtpool der Patienten.
Bei Patienten mit MPM, welche in Studie Keynote-483 Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie erhielten, wurden folgende unerwünschte Wirkungen in einer höheren Frequenz im Vergleich zum Gesamtpool der mit Pembrolizumab und Chemotherapie oder RCT behandelten Patienten beobachtet: Müdigkeit/Erschöpfung (61% vs. 38%), Dyspnoe (29% vs. 14%); makulo-papulöser Hautausschlag (17% vs. 5%); Thoraxschmerz nicht-kardialen Ursprungs (14% vs. 1%) und Embolie (12% vs. 1%).
Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib bei fortgeschrittenem RCC und in Kombination mit Lenvatinib bei fortgeschrittenem EC wurde bei insgesamt 1456 Patienten mit fortgeschrittenem RCC oder fortgeschrittenem EC untersucht, die in klinischen Studien 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen und entweder 5 mg Axitinib zweimal täglich bzw. 20 mg Lenvatinib einmal täglich erhielten. In diesen Patientenpopulationen waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Diarrhö (58%), Hypertonie (54%), Hypothyreose (46%), Müdigkeit/Erschöpfung (41%), verminderter Appetit (40%), Übelkeit (40%), Arthralgie (30%), Erbrechen (28%), erniedrigtes Gewicht (28%), Dysphonie (28%), Abdominalschmerzen (28%), Proteinurie (27%), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (26%), Hautausschlag (26%), Stomatitis (25%), Obstipation (25%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (23%), Kopfschmerzen (23%) und Husten (21%). Die Inzidenz von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit RCC lag bei 80% für Pembrolizumab in Kombination mit entweder Axitinib oder Lenvatinib. Die Inzidenz von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit EC lag bei 89% für Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib. Für weitere Informationen zur Sicherheit von Axitinib bei erhöhten Leberenzymwerten siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
In der Phase-III-Studie mit Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib bei 352 Patienten mit fortgeschrittenem RCC wurde bei älteren Patienten ein Trend zu einer geringeren Verträglichkeit beobachtet. Weitere Informationen zur Anwendung bei älteren Patienten finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation RCC). Ein dauerhaftes Aussetzen von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beiden Arzneimitteln aufgrund einer unerwünschten Wirkung trat bei 37% der Patienten auf, die Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib erhielten; 29% nur Pembrolizumab, 26% nur Lenvatinib und 13% beide Arzneimittel. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥2%), die zum dauerhaften Absetzen von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beider Arzneimittel führten, waren Pneumonitis (3%), Myokardinfarkt (3%), Lebertoxizität (3%), akute Nierenschädigung (3%), Hautausschlag (3%) und Diarrhö (2%). Eine Dosisunterbrechung von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beiden Arzneimitteln aufgrund einer unerwünschten Wirkung trat bei 78% der Patienten, die Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib erhielten, auf. Bei 55% der Patienten wurde die Behandlung mit Pembrolizumab unterbrochen und bei 39% der Patienten wurden beide Arzneimittel unterbrochen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥3%), die zur Dosisunterbrechung von Pembrolizumab führten, waren Diarrhö (10%), Lebertoxizität (8%), Müdigkeit/Erschöpfung (7%), Lipase erhöht (5%), erhöhte Werte von Amylase (4%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (3%), Hypertonie (3%), Hautausschlag (3%), akute Nierenschädigung (3%) und verminderter Appetit (3%). Informationen zur Dosisanpassung und -unterbrechung von Lenvatinib bei Patienten mit RCC finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation RCC).
In der Phase-III-Studie mit Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib bei 406 Patientinnen mit fortgeschrittenem EC trat ein Absetzen von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beider Arzneimittel aufgrund einer unerwünschten Wirkung (Grad 1-4) bei 30% der Patientinnen auf; 15% unter Pembrolizumab und 11% unter beiden Arzneimitteln. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen von Pembrolizumab führten, waren Diarrhö, erhöhte Werte von ALT und Darmobstruktion (je 1,0%). Informationen zum Absetzen von Lenvatinib bei Patientinnen mit EC finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation EC). Eine Dosisunterbrechung von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beider Arzneimittel aufgrund einer unerwünschten Wirkung trat bei 69% der Patientinnen auf; 50% unter Pembrolizumab und 31% unter beiden Arzneimitteln (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥2%), die zur Dosisunterbrechung von Pembrolizumab führten, waren Diarrhö (8%), erhöhte Werte von ALT (3,9%), Hypertonie (3,4%), erhöhte Werte von AST (3,2%), verminderter Appetit (2,2%), Müdigkeit/Erschöpfung (2,2%), Harnwegsinfektion (2,2%), Proteinurie (2,0%) und Asthenie (2,0%). Informationen zur Dosisanpassung und -unterbrechung von Lenvatinib bei Patientinnen mit EC finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation EC). Unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab und Lenvatinib für das fortgeschrittene EC wurden folgende unerwünschte Wirkungen häufiger beobachtet als für die beiden Monotherapien zu erwarten gewesen wären: Hypothyreose, Anämie, Harnwegsinfektion, Erhöhungen der ALT- und AST-Werte und Hypomagnesiämie.
Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom wurde bei insgesamt 564 Patienten untersucht. In diesen Patientenpopulationen waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen periphere sensorische Neuropathie (53%), Pruritus (41%), Müdigkeit/Erschöpfung (40%), Diarrhöe (39%), Alopezie (39%), makulopapulärer Ausschlag (36%), Gewichtsabnahme (36%), verminderter Appetit (34%), Übelkeit (28%), Obstipation (27%), Anämie (26%), Dysgeusie (24%), Harnwegsinfektion (23%). Bei diesen Patienten waren 75% der unerwünschten Wirkungen für Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin von Grad 3-5. Unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab und Enfortumab vedotin wurde makulopapulärer Ausschlag (36% aller Grade; 10 % Grad 3 oder höher), Pneumonitis/ILD (10% aller Grade; 3,7% Grad 3 oder höher) und peripherer Neuropathie (53% aller Grade; 3,5% Grad 3 oder höher) häufiger beobachtet als bei Pembrolizumab-Monotherapie.
In der Phase-III-Studie mit Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin bei 440 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom kam es bei 27% der Patienten zu einem Abbruch von Pembrolizumab aufgrund einer unerwünschten Wirkung. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum Abbruch von Pembrolizumab führten, waren Pneumonitis/ILD (4,8%) und Hautausschlag (3,4%). Dosisunterbrechungen von Pembrolizumab aufgrund einer unerwünschten Wirkung traten bei 61% der Patienten auf. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einer Unterbrechung von Pembrolizumab (≥2%) führten, waren Hautausschlag (17%), periphere Neuropathie (7%), COVID-19 (5%), Diarrhöe (4,3%), Pneumonitis/ILD (3,6%), Neutropenie (3,4%), Müdigkeit/Erschöpfung (3%), erhöhte Alanin-Aminotransferase (2,7%), Hyperglykämie (2,5%), Pneumonie (2%) und Pruritus (2%). Für zusätzliche Sicherheitsinformationen, wenn Pembrolizumab mit Enfortumab vedotin verabreicht wird, soll die Fachinformation für Enfortumab vedotin konsultiert werden.
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
In Tabelle 2 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Rahmen von klinischen Studien mit Pembrolizumab als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie oder RCT oder anderen Onkologika oder nach Markteinführung berichtet wurden. Unerwünschte Wirkungen, die bekanntermassen unter Pembrolizumab oder unter Komponenten der Kombinationstherapie bei alleiniger Gabe auftreten, können möglicherweise ebenfalls während der kombinierten Behandlung mit diesen Arzneimitteln auftreten, selbst wenn diese Wirkungen nicht in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie gemeldet wurden. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab*
Monotherapie Kombination mit Kombination mit Tyrosinkinase-
Chemotherapie, Inhibitorenπ
Strahlentherapie
oder Radiochemothera
pie¥
Infektionen und
parasitäre Erkrankun
gen
Sehr häufig Harnwegsinfektion (15%),
Infektionen der Atemwege§
(18%)
Häufig Pneumonie, Harnwegsinfek Pneumonie Pneumonie
tion
Gelegentlich Perinealabszess
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig Anämie (13%) Anämie (50%), Anämie (15%)
Neutropenie (22%),
Thrombozytopenie
(12%)
Häufig Thrombozytopenie, Febrile Neutropenie, Neutropenie, Thrombozytopenie,
Neutropenie, Lymphopenie Leukopenie, Lymphop Lymphopenie, Leukopenie
enie
Gelegentlich Leukopenie, Immunthrombo Hämolytische Anämie§ Eosinophilie
zytopenie, Eosinophilie , Eosinophilie
Selten Hämolytische Anämie§, Immunthrombozytopeni
Erythrozytenaplasie, e
hämophagozytische
Lymphohistiozytose
Erkrankungen des
Immunsystems
Häufig Infusionsbedingte Infusionsbedingte Infusionsbedingte Reaktionen§
Reaktionen§ Reaktionen§
Gelegentlich Sarkoidose
Selten Sarkoidose
Unbekannt Abstossung eines
soliden Organtransplanta
ts†, Graft-versus-Host-D
isease
Endokrine Erkrankung
en
Sehr häufig Hypothyreose§ (12%) Hypothyreose§ (14%) Hypothyreose§ (46%)
Häufig Hyperthyreose Nebenniereninsuffizi Nebenniereninsuffizienz§,
enz§, Hyperthyreose§ Hyperthyreose, Thyreoiditis§,
, Thyreoiditis§ Thyreotropin im Blut erhöht
Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz§ Hypophysitis§ Hypoparathyreoidismus
, Hypophysitis§, Hypophysitis§
Thyreoiditis§
Selten Hypoparathyreoidismus Hypoparathyreoidismu
s
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr häufig Verminderter Appetit Hypokaliämie (12%), verminderter Appetit (40%),
(17%) verminderter Appetit erniedrigtes Gewicht (28%),
(26%) Hypomagnesiämie (11%)
Häufig Hyponatriämie, Hypokaliä Hyponatriämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie,
mie, Hypokalzämie, Hypokalzämie, Hyperkaliämie, Dehydratation,
Hyperkalzämie Hyperkalzämie Hypokalzämie, Hyperkalzämie,
Hypercholesterinämie
Gelegentlich Typ-I-Diabetes mellitus§ Typ-I-Diabetes Typ-I-Diabetes mellitus§
mellitus§
Psychiatrische
Erkrankungen
Sehr häufig Schlaflosigkeit
(11%)
Häufig Schlaflosigkeit Verwirrtheitszustand,
Schlaflosigkeit
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig Kopfschmerzen (12%) Periphere Neuropathi Kopfschmerzen (23%),
e (13%), Kopfschmerz Dysgeusie (10%)
en (14%)
Häufig Schwindel, periphere Schwindel, Dysgeusie Synkope, Schwindel, Tremor,
Neuropathie, Lethargie, kognitive Störung /
Dysgeusie eingeschränktes Erinnerungsver
mögen, periphere Neuropathie,
Lethargie
Gelegentlich Myasthenie-Syndrom§, Enzephalitis§, Myasthenie-Syndrom§,
Epilepsie Epilepsie, Lethargie Enzephalitis§, zerebrovaskulär
er Insult, posteriores
reversibles Enzephalopathiesyn
drom, transitorische
ischämische Attacke
Selten Guillain-Barré-Syndrom§, Myasthenie-Syndrom§, Optikusneuritis†, einseitige
Enzephalitis§, Guillain-Barré-Synd Lähmung
Myelitis§, Optikusneurit rom§, Myelitis,
is†, Meningitis Optikusneuritis,
(aseptisch)§ Meningitis (aseptisc
h)
Augenerkrankungen
Häufig Trockene Augen Trockene Augen Verschwommenes Sehen,
trockene Augen
Gelegentlich Uveitis§ Uveitis§ Uveitis§, Netzhautvenenverschl
uss, Augenschmerzen
Selten Vogt-Koyanagi-Harada-Syn Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom
drom
Herzerkrankungen
Häufig Herzrhythmusstörung‡ Herzrhythmusstörung‡ Herzrhythmusstörung‡
(einschliesslich (einschliesslich (einschliesslich Vorhofflimmer
Vorhofflimmern) Vorhofflimmern) n), Myokardinfarkt§,
verlängerte QT-Zeit im EKG
Gelegentlich Myokarditis, Perikarditi Myokarditis§, Myokarditis, Herzinsuffizienz,
s§, Perikarderguss Perikarditis§, Perikarderguss, reduzierte
Perikarderguss Ejektionsfraktion
Gefässerkrankungen
Sehr häufig Hypertonie (54%), Blutungen§
(25%)
Häufig Hypertonie Hypertonie Hypotonie
Gelegentlich Vaskulitis§ Vaskulitis§
Selten Vaskulitis
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufig Dyspnoe (15%), Husten Dyspnoe (12%), Dyspnoe (16%), Husten (21%),
(18%) Husten (15%) Dysphonie (28%)
Häufig Pneumonitis§ Pneumonitis§ Pneumonitis§, Lungenembolie
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrak
ts
Sehr häufig Diarrhö (22%), Abdominal Diarrhö (35%), Diarrhö (58%), Lipase erhöht
schmerzen§ (13%), Erbrechen (27%), (11%), Abdominalschmerzen§
Übelkeit (20%), Übelkeit (51%), (28%), Übelkeit (40%),
Erbrechen (12%), Abdominalschmerzen§ Erbrechen (28%), orale
Obstipation (15%) (18%), Obstipation Entzündungen§ (34%),
(32%) Obstipation (25%)
Häufig Kolitis§, Mundtrockenhei Kolitis§, Gastritis§ Kolitis§, Pankreatitis§,
t , Mundtrockenheit Amylase erhöht, Schmerzen im
Mundbereich§, Gastritis§,
Dyspepsie, Mundtrockenheit,
Flatulenz
Gelegentlich Pankreatitis§, Amylase Pankreatitis§, Analfistel, gastrointestinale
erhöht, Gastritis§, Amylase erhöht, Ulzeration§
gastrointestinale gastrointestinale
Ulzeration§ Ulzeration§
Selten Exokrine Pankreasinsuffi Dünndarmperforation, Dünndarmperforation
zienz†, Dünndarmperforat Zoeliakie†
ion, Zoeliakie†
Unbekannt Exokrine Pankreasins Exokrine Pankreasinsuffizienz†
uffizienz† , Zoeliakie†
Leber- und Gallenerk
rankungen
Sehr häufig ALT erhöht (17%), ALT erhöht (19%), AST erhöht
AST erhöht (16%) (18%)
Häufig Hepatitis§, ALT erhöht, Hepatitis§, Bilirubi Hepatitis§, alkalische
AST erhöht, alkalische n im Blut erhöht, Phosphatase im Blut erhöht,
Phosphatase im Blut alkalische Phosphata Gamma-Glutamyltransferase
erhöht, Bilirubin im se im Blut erhöht erhöht, Bilirubin im Blut
Blut erhöht erhöht, Cholezystitis§,
anomale Leberfunktion,
Hypoalbuminämie
Gelegentlich Hepatische Enzephalopathie§,
Leberversagen, Leberzellschädi
gung§
Selten Sklerosierende Cholangit Sklerosierende
is Cholangitis§
Erkrankungen der
Haut und des Unterha
utzellgewebes
Sehr häufig Pruritus§ (19%), Alopezie (22%), Palmar-plantares Erythrodysäst
Hautausschlag§ (20%) Pruritus§ (14%), hesiesyndrom (26%),
Hautausschlag§ (20%) Hautausschlag§ (26%),
Pruritus§ (16%)
Häufig Schwere Hautreaktionen§, Schwere Hautreaktion Schwere Hautreaktionen§,
Erythem, Dermatitis, en§, Erythem, Dermatitis, trockene Haut,
trockene Haut, Vitiligo§ Dermatitis, trockene Erythem, akneiforme
, Ekzem, Alopezie, Haut, akneiforme Dermatitis, Alopezie
akneiforme Dermatitis Dermatitis, Ekzem
Gelegentlich Psoriasis, lichenoide Psoriasis, lichenoid Ekzem, lichenoide Keratose§,
Keratose§, Papeln, e Keratose§, Vitilig Psoriasis, Hyperkeratose,
Änderungen der Haarfarbe o§, Papeln Vitiligo§, Papeln, Änderungen
der Haarfarbe
Selten Stevens-Johnson-Syndrom¶ Stevens-Johnson-Synd Toxische epidermale
, Erythema nodosum, rom, Erythema Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syn
toxische epidermale nodosum, Änderungen drom
Nekrolyse¶, der Haarfarbe
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Sehr häufig Schmerzen der Skelettmus Arthralgie (15%), Arthralgie (30%), Schmerzen
kulatur§ (15%), Schmerzen der der Skelettmuskulatur§ (23%),
Arthralgie (19%) Skelettmuskulatur§ Myositis§ (15%), Schmerzen in
(13%) den Extremitäten (12%)
Häufig Myositis§, Schmerzen in Myositis§, Schmerzen Arthritis§
den Extremitäten, in den Extremitäten
Arthritis§ , Arthritis§
Gelegentlich Tenosynovitis§ Tenosynovitis§ Tenosynovitis§
Selten Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
Sehr häufig Proteinurie (27%), Kreatinin
im Blut erhöht (12%)
Häufig Kreatinin im Blut erhöht Akute Nierenschädigu Nephritis§, Harnstoff im Blut
ng, Kreatinin im erhöht
Blut erhöht
Gelegentlich Nephritis§ Nephritis§, nichtinf Eingeschränkte Nierenfunktion
ektiöse Zystitis
Selten Nichtinfektiöse Zystitis Nichtinfektiöse Zystitis
Allgemeine Erkrankun
gen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Sehr häufig Müdigkeit/Erschöpfung Müdigkeit/Erschöpfun Müdigkeit/Erschöpfung (41%),
(31%), Reaktion an der g (35%), Asthenie Asthenie (18%), Ödeme§ (15%),
Injektionsstelle# (17%), Fieber Fieber (14%)
(16%), Asthenie (12%), (18%), Ödeme§ (13%)
Ödeme§ (11%), Fieber
(12%)
Häufig Grippeähnliche Erkrankun Grippeähnliche Unwohlsein, grippeähnliche
g, Schüttelfrost Erkrankung, Schüttel Erkrankung, Schüttelfrost
frost, Reaktion an
der Injektionsstelle
#
Gelegentlich Verzögerte Heilung
Verletzung, Vergiftu
ng und durch Eingrif
fe bedingte Komplika
tionen
Häufig Sturz
* Die in Tabelle 2 aufgeführten Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Pembrolizumab allein zurückzuführen, sondern können anteilig durch die zugrundeliegende Erkrankung oder durch andere in Kombination angewendete Arzneimittel bedingt sein.
π Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib behandelt wurden.
¥ Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie oder plus Chemotherapie und Trastuzumab behandelt wurden.
† Aus der Postmarketingphase (für die Abstossung eines soliden Organtransplantats siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
‡ Basierend auf einer Standardabfrage einschliesslich Bradyarrhythmien und Tachyarrhythmien.
# Berichtet in Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes (bezogen auf die subkutane Injektion). Die Häufigkeit basiert auf der Exposition gegenüber Keytruda subkutan als Monotherapie oder Kombinationstherapie und umfasst Reaktion an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Blutung an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Schmerz an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle, Reizung an der Injektionsstelle, Juckreiz an der Injektionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle.
§ Die folgenden Begriffe beschreiben eher eine Gruppe zusammenhängender Ereignisse im Rahmen einer Erkrankung als ein bestimmtes Ereignis allein:
-Infektionen der Atemwege (Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Rhinitis, Sinusitis)
-Hämolytische Anämie (autoimmunhämolytische Anämie, Coombs-negative hämolytische Anämie)
-Infusionsbedingte Reaktionen (Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeit, infusionsbedingte allergische Reaktion, Zytokin-Freisetzungssyndrom und Serumkrankheit)
-Sarkoidose (Sarkoidose der Haut und Lungensarkoidose)
-Hypothyreose (Myxödem, immunvermittelte Hypothyreose und autoimmune Hypothyreose)
-Hyperthyreose (Graves-Krankheit)
-Nebenniereninsuffizienz (Addisonsche Krankheit, akute Nebennierenrindeninsuffizienz, sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz, und primäre Nebenniereninsuffizienz)
-Hypophysitis (Hypophysenunterfunktion, lymphozytäre Hypophysitis)
-Thyreoiditis (autoimmune Thyreoiditis, stumme Thyreoiditis, Erkrankungen der Schilddrüse, akute Thyreoiditis, und immunvermittelte Thyreoiditis)
-Typ-1-Diabetes mellitus (diabetische Ketoazidose)
-Enzephalitis (autoimmune Enzephalitis, nichtinfektiöse Enzephalitis)
-Guillain-Barré-Syndrom (axonale Neuropathie und demyelinisierende Polyneuropathie)
-Myelitis (einschliesslich transverser Myelitis)
-Myasthenie-Syndrom (Myasthenia gravis, einschliesslich Exazerbation)
-Aseptische Meningitis (Meningitis, nicht-infektiöse Meningitis)
-Uveitis (Chorioretinitis, Iritis und Iridozyklitis)
-Myokarditis (autoimmune Myokarditis)
-Perikarditis (autoimmune Perikarditis, Pleuroperikarditis und Myoperikarditis)
-Myokardinfarkt (akuter Myokardinfarkt)
-Blutung (Bauchwandhämatom, blauer Fleck an der Verabreichungsstelle, Nebennierenblutung, anale Blutung, Aneurysma rupturiert, Blutblase, Anämie durch Blutverlust, Blut im Urin nachweisbar, blauer Fleck an der Katheterstelle, Hämatom an der Katheterstelle, Hirnblutung, Blutung beim Koitus, Bindehautblutung, Kontusion, hämorrhagische Diarrhö, hämorrhagische Darmdivertikulitis, Ekchymose, Epistaxis, Augenkontusion, Augenblutung, Magenblutung, blutende Gastritis, gastrointestinale Blutung, Zahnfleischbluten, Hämatemesis, Hämatochezie, Hämatom, Hämaturie, Bluthusten, Intrakraniale Blutung, Harnwegsblutung, hämorrhagischer Schlaganfall, Hämorrhoidenblutung, Hämothorax, erhöhte Neigung zu blauen Flecken, Blutung an der Injektionsstelle, intra-abdominales Hämatom, intrakranielle Tumorblutung, intraventrikuläre Blutung, Dickdarmblutung, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Meläna, Metrorrhagie, Mundblutung, orale Prellung, Petechien, Kontusion nach dem Eingriff, Blutung nach einem Eingriff, Purpura, rektale Blutung, Rektalulkus Blutung, Nierenblutung, retroperitoneale Blutung, Dünndarmblutung, Splitterblutungen, Blutung an der Stomastelle, Subarachnoidalblutung, subdurales Hämatom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, traumatisches Hämatom, traumatischer Hämothorax, Tumorblutung, Blutung im oberen gastrointestinalen Bereich, okkultes Blut im Urin positiv, Uterusblutung, vaginale Blutung, Blutung der Wunde)
-Vaskulitis (Zentralnervensystemvaskulitis, Aortitis, Riesenzellen-Arteriitis)
-Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit, organisierende Pneumonie, immunvermittelte Pneumonitis, immunvermittelte Lungenkrankheit und autoimmune Lungenerkrankung)
-Abdominalschmerzen (Abdominalbeschwerden, Oberbauch- und Unterbauchschmerzen)
-Orale Entzündungen (aphthöser Ulkus, Zahnfleischerosion, Glossitis, Mundulzeration, Schleimhautentzündung, Mundschleimhautbläschen, Stomatitis)
-Kolitis (mikroskopische Kolitis, Enterokolitis, hämorrhagische Enterokolitis, autoimmune Kolitis und immunvermittelte Enterokolitis)
-Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis, akute Pankreatitis und immunvermittelte Pankreatitis)
-Gastritis (erosive Gastritis, hämorrhagische Gastritis und immunvermittelte Gastritis)
-Schmerzen im Mundbereich (Zahnfleischschmerzen, Glossodynie, oraler Schmerz, Beschwerden im Oropharynx, Zungenbeschwerden)
gastrointestinale Ulzeration (Magengeschwür und Ulkus duodeni)
-Hepatitis (autoimmune Hepatitis, immunvermittelte Hepatitis, arzneimittelbedingter Leberschaden und akute Hepatitis)
-Cholezystitis (Cholezystitis, akute Cholezystitis)
sklerosierende Cholangitis (immunvermittelte Cholangitis)
-Hepatische Enzephalopathie (Enzephalopathie, metabolische Enzephalopathie)
-Leberzellschädigung (Steatosis hepatis)
-Hautausschlag (erythematöser Hautausschlag, follikulärer Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag sowie genitaler Hautausschlag)
-Pruritus (Urtikaria, papulöse Urtikaria sowie genitaler Pruritus)
-Schwere Hautreaktionen (exfoliativer Hautausschlag, Pemphigus, sowie folgende unerwünschte Wirkungen mit einem Schweregrad ≥3: kutane Vaskulitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, generalisierte exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Lichen planus, oraler Lichen planus, Pemphigoid, Pruritus, genitaler Pruritus, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz, pustulöser Hautausschlag, Hautnekrose und toxischer Hautausschlag)
-Vitiligo (Hautdepigmentierung, Hauthypopigmentierung sowie Hypopigmentierung des Augenlids)
lichenoide Keratose (Lichen planus und Lichen sclerosus)
-Schmerzen der Skelettmuskulatur (muskuloskelettale Beschwerden, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, muskuloskelettale Brustschmerzen sowie Torticollis)
-Myositis (Myalgie, Myopathie, nekrotisierende Myositis, Polymyalgia rheumatica und Rhabdomyolyse)
-Arthritis (Gelenkschwellung, Polyarthritis, Gelenkerguss, autoimmune Arthritis und immunvermittelte Arthritis)
-Tenosynovitis (Tendonitis, Synovitis sowie Sehnenschmerzen)
-Nephritis (autoimmune Nephritis, immunvermittelte Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis und Nierenversagen, akutes Nierenversagen, oder akute Nierenschädigung mit Anzeichen einer Nephritis, nephrotisches Syndrom, Glomerulonephritis, membranöse Glomerulonephritis und akute Glomerulonephritis)
-Ödeme (periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, Überwässerung, Flüssigkeitsretention, Augenlidödeme und Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme sowie periorbitale Ödeme)
¶ Todesfälle wurden sowohl in den klinischen Studien als auch im Post-Marketing-Setting gemeldet.
Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten über alle Dosierungen vergleichbar.
Andere Krebsarten
Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab bei Patienten mit rrPMBCL war im Allgemeinen konsistent mit dem bisher bekannten Sicherheitsprofil bei Melanom- und NSCLC-Patienten, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von Neutropenie, die höchstwahrscheinlich auf eine vorangegangene Behandlung mit einer myelotoxischen Therapie und/oder Rituximab bei allen Patienten zurückzuführen ist; und einer höheren Inzidenz von Fieber, Dyspnoe und Husten, die mit der zugrunde liegenden Krankheit einhergeht.
Anwendung von neoadjuvanter Pembrolizumab-Kombinationstherapie, gefolgt von adjuvanter Pembrolizumab-Monotherapie bei Patienten mit resezierbarem NSCLC
In der neoadjuvanten Phase der Keynote-671-Studie lag die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) bei 33,8% vs. 29,1%, die Häufigkeit von unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignissen (TEAEs) des höchsten Grades ≥3 bei 59,6% vs. 50,4% und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 bei 5,6% (n=22) vs. 2,8% (n=11) bei Patienten, die Pembrolizumab und eine cisplatinhaltige Chemotherapie bzw. Placebo und eine cisplatinhaltige Chemotherapie erhielten. Über die kombinierten Behandlungsphasen betrug die Häufigkeit von SAEs 41,7% vs. 33,3%, die Häufigkeit von TEAEs vom Grad ≥3 betrug 64,9% vs. 53,4% und die Häufigkeit von TEAEs vom Grad 5 betrug 6,6% (n=26) vs. 3,8% (n=15) bei Patienten, die Pembrolizumab und eine cisplatinhaltige Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab bzw. Placebo und eine cisplatinhaltige Chemotherapie gefolgt von Placebo erhielten.
Anwendung von neoadjuvanter Pembrolizumab-Monotherapie, gefolgt von adjuvanter Pembrolizumab-Kombinationstherapie und anschliessend als Monotherapie bei Patienten mit resezierbarem, lokal fortgeschrittenem HNSCC
In der neoadjuvanten Phase der Keynote-689-Studie lag die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) bei 10,8% vs. 0,0% im Pembrolizumab-Arm bzw. im Kontrollarm. Die Häufigkeit von unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignissen (TEAEs) des höchsten Grades ≥3 lag bei 20,8% vs. 4,4%, und die Häufigkeit TEAEs des Grades 5 lag bei 1,1% vs. 0,0% im Pembrolizumab-Arm bzw. im Kontrollarm. Über die kombinierten Behandlungsphasen betrug die Häufigkeit von SAEs 49,6% vs. 36,8%, die Häufigkeit von Grad ≥3 TEAEs lag bei 76,2% vs. 74,0%, und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 lag bei 6,9% vs. 7,6% im Pembrolizumab-Arm bzw. im Kontrollarm.
Anwendung von neoadjuvanter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gefolgt von adjuvanter Pembrolizumab-Monotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht-metastasiertem TNBC mit hohem Rezidivrisiko
In der neoadjuvanten Phase der Keynote-522-Studie lag die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) bei 40,2% vs. 26,0%, die Häufigkeit von unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignissen (TEAEs) des höchsten Grades ≥3 bei 80,1% vs. 75,8% und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 bei 0,6% (n=5) vs. 0,3% (n=1) der Patienten, die Pembrolizumab und Chemotherapie bzw. Placebo und Chemotherapie erhielten. Über die kombinierten Behandlungsphasen betrug die Häufigkeit von SAEs 43,6% vs. 28,5%, die Häufigkeit von TEAEs des Grades ≥3 82,4% vs. 78,7% und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 0,9% (n=7) vs. 0,3% (n=1) bei Patienten, die Pembrolizumab und Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab bzw. Placebo und Chemotherapie gefolgt von Placebo erhielten.
Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
Immunvermittelte Pneumonitis
Pneumonitis trat bei 324 (4,2%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 143 (1,9%), 81 (1,1%), 19 (0,2%), respektive 9 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis betrug 3,9 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 27,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,0 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 51,0+ Monate). Pneumonitis trat bei Patienten mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung (8,1%) häufiger auf als bei Patienten ohne vorangegangene thorakale Bestrahlung (3,9%). Pneumonitis führte bei 131 (1,7%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Pneumonitis bildete sich bei 190 Patienten zurück, bei 6 blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit NSCLC trat Pneumonitis bei 230 (6,1%) auf, einschliesslich Fällen von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 103 (2,7%), 63 (1,7%), 17 (0,4%) respektive 10 (0,3%) Patienten. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung trat Pneumonitis bei 8,9% der Patienten auf. Bei Patienten mit cHL lag die Inzidenz der Pneumonitis (alle Grade) zwischen 5,2% und 10,8% für cHL-Patienten in Keynote-087 (n=210) bzw. Keynote-204 (n=148).
Immunvermittelte Kolitis
Kolitis trat bei 158 (2,1%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 49 (0,6%), 82 (1,1%), respektive 6 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Kolitis betrug 4,3 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 24,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,1 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 45,2 Monate). Kolitis führte bei 48 (0,6%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Kolitis bildete sich bei 130 Patienten zurück, bei 2 blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit CRC, die mit Pembrolizumab als Monotherapie behandelt wurden (n=153), betrug die Inzidenz von Kolitis 6,5% (alle Grade) mit 2,0% Grad 3 und 1,3% Grad 4.
Immunvermittelte Hepatitis
Hepatitis trat bei 80 (1,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 12 (0,2%), 55 (0,7%), respektive 8 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hepatitis betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 26,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,3 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 29,0+ Monate). Hepatitis führte bei 37 (0,5%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hepatitis bildete sich bei 60 Patienten zurück.
Immunvermittelte Nephritis
Nephritis trat bei 37 (0,5%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 11 (0,1%), 19 (0,2%), respektive 2 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 4,2 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 6 Tage bis 28,2+ Monate). Nephritis führte bei 17 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 20 Patienten zurück, bei 5 blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie behandelt wurden (n=488), lag die Inzidenz von Nephritis bei 1,4% (alle Grade) mit 0,8% Grad 3 und 0,4% Grad 4.
Immunvermittelte Endokrinopathien
Nebenniereninsuffizienz trat bei 74 (1,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 34 (0,4%), 31 (0,4%), respektive 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nebenniereninsuffizienz betrug 5,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 23,7 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 3 Tage bis 40,1+ Monate). Nebenniereninsuffizienz führte bei 13 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nebenniereninsuffizienz bildete sich bei 17 Patienten zurück, bei 11 blieben Folgeschäden.
Hypophysitis trat bei 52 (0,7%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 23 (0,3%), 24 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypophysitis betrug 5,9 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,6 Monate (Zeitspanne: 3 Tage bis 48,1+ Monate). Hypophysitis führte bei 14 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypophysitis bildete sich bei 15 Patienten zurück, bei 8 blieben Folgeschäden.
Hyperthyreose trat bei 394 (5,2%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 108 (1,4%), respektive 9 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 23,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,6 Monate (Zeitspanne: 4 Tage bis 43,1+ Monate). Hyperthyreose führte bei 4 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 315 (79,9%) Patienten zurück, bei 11 blieben Folgeschäden. Bei Patienten unter adjuvanter Behandlung mit Pembrolizumab als Monotherapie (n=2060), betrug die Inzidenz von Hyperthyreose 11,0%, die meisten davon Grad 1 oder 2. Bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom mit hohem Risiko unter Behandlung mit Pembrolizumab in Kombination mit RCT (n=528), betrug die Inzidenz von Hyperthyreose 11,4%, die meisten davon Grad 1 oder 2. Darüber hinaus betrug die Inzidenz von Thyreoiditis 2,1%, die meisten davon Grad 1 oder 2.
Hypothyreose trat bei 939 (12,3%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 687 (9,0%), respektive 8 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 25,9 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 63,0+ Monate). Hypothyreose führte bei 6 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 200 (21,3%) Patienten zurück, bei 16 blieben Folgeschäden. In einzelnen Studien bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem HNSCC unter Pembrolizumab-Monotherapie (n=909) betrug die Inzidenz von Hypothyreose 16,1% (alle Grade), 0,3% davon waren vom Grad 3. Bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem HNSCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Platin- und 5-FU-Chemotherapie (n=276) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 15,2%, wobei alle vom Grad 1 oder 2 waren. Bei Patienten mit resezierbarem, lokal fortgeschrittenem HNSCC, die Pembrolizumab als neoadjuvante Behandlung und in Kombination mit Strahlentherapie mit oder ohne Cisplatin als adjuvante Behandlung (n=361) erhielten, war die Inzidenz von Hypothyreose 24,7%, alle von Grad 1 oder 2. Bei Patienten mit cHL (n=389) lag die Inzidenz von Hypothyreose bei 17%, alle von Grad 1 oder 2. Bei Patienten unter adjuvanter Behandlung mit Pembrolizumab als Monotherapie (n=2060), betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 18,5%, von denen die meisten Grad 1 oder 2 waren. Bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom mit hohem Risiko unter Behandlung mit Pembrolizumab in Kombination mit RCT (n=528), betrug die Inzidenz von Hypothyreose 19,3%, die meisten davon Grad 1 oder 2. Bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib (n=497) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 45,1% (alle Grade) mit 1,0% Grad 3. Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem EC unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib (n=530) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 55,8% mit 1,1% Grad 3 oder 4.
Immunogenität
In der Studie MK-3475A-D77 wurde die Immunogenität von Keytruda subkutan nach Verabreichung von Keytruda subkutan 790 mg alle 6 Wochen oder nach intravenöser Verabreichung von Pembrolizumab 400 mg alle 6 Wochen untersucht. Bei einer medianen Dauer der Behandlung mit Keytruda subkutan von mehr als 6 Monaten (Bereich: 1 Tag bis 12,5 Monate) entwickelten 1,4% (3/211) der Patienten therapiebedingte Anti-Pembrolizumab-Antikörper und 0,5% (1/211) neutralisierende Antikörper. Im Arm mit intravenös verabreichtem Pembrolizumab entwickelten 0,9% (1/114) der Patienten therapiebedingte Anti-Pembrolizumab-Antikörper und 0% (0/114) neutralisierende Antikörper. Es gab keine Hinweise auf ein verändertes pharmakokinetisches Profil bzw. Sicherheitsprofil bei der Bildung von bindenden oder neutralisierenden Anti-Pembrolizumab-Antikörpern. Das Immunogenitätsprofil von Keytruda subkutan entsprach dem bekannten Immunogenitätsprofil von intravenös verabreichtem Pembrolizumab.
In der Studie MK 3475A-D77 betrug die Inzidenz therapiebedingter Anti-Berahyaluronidase-alfa-Antikörper 1,5% (3/194). Dabei wurden bei allen drei Probanden niedrige Titerwerte und keine nachweisbare systemische Konzentration von Berahyaluronidase alfa gemessen. Bei positiven Berahyaluronidase-alfa-ADA Proben, erfolgte keine Analyse der Neutralisierung. Die klinische Relevanz der Bildung von Anti-Berahyaluronidase-alfa-Antikörpern nach der Behandlung mit Keytruda subkutan ist nicht bekannt.
Daten zur Immunogenität hängen in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität des verwendeten Tests ab und können durch verschiedene Faktoren beeinflusst sein, wie beispielsweise Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Medikamenteninteraktionen, Begleitmedikamente sowie zugrunde liegende Krankheiten. Aus diesem Grund kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Keytruda zwischen den verschiedenen Indikationen oder mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere therapeutische Proteine irreführend sein.
Pädiatrische Population
Keytruda subkutan
Die Sicherheit von Keytruda subkutan bei pädiatrischen Patienten wurde in klinischen Studien bisher nicht untersucht.
Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz
Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab bei mässiger Leberinsuffizienz sind begrenzt (n=20). Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab bei diesen Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz stimmte im Allgemeinen mit dem etablierten Sicherheitsprofil von Pembrolizumab überein.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEs wurden keine Fälle von Überdosierung mit Pembrolizumab berichtet. Im Rahmen klinischer Studien zeigte sich bei Patienten, die bis zu 10 mg/kg intravenös verabreichtes Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten, ein ähnliches Sicherheitsprofil wie bei Patienten, die 2 mg/kg intravenös verabreichtes Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten.
Im Fall einer Überdosierung sind die betroffenen Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome unerwünschter Wirkungen zu überwachen. Gegebenenfalls muss eine geeignete symptomatische Therapie eingeleitet werden.
Eigenschaften/WirkungenPharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper.
ATC-Code
L01FF02
Keytruda subkutan enthält den Wirkstoff Pembrolizumab, der die therapeutische Wirkung dieses Arzneimittels vermittelt, und Berahyaluronidase alfa (Variante der humanen Hyaluronidase PH20), ein Enzym, das Hyaluronan temporär und lokal abbaut. Hyaluronan ist ein Polysaccharid der extrazellulären Matrix des subkutanen Gewebes. Die Aktivität von Berahyaluronidase alfa bewirkt eine verbesserte Dispersion und Permeation, was die Aufnahme von Arzneimitteln, die gleichzeitig subkutan verabreicht werden, erleichtert.
Wirkungsmechanismus
Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler anti-Programmed cell Death-1 (PD-1) Antikörper (IgG4/kappa Isotyp mit einer stabilisierenden Sequenzveränderung in der Fc-Region) hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung von CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary).
PD-1 ist ein Immun-Checkpoint-Rezeptor, der die Aktivität der T-Lymphozyten in peripheren Geweben limitiert. Der PD-1-Signalweg ist ein immunregulatorischer Checkpoint, der von Tumorzellen aktiviert werden kann, um der aktiven Immunüberwachung durch T-Zellen zu entgehen. Keytruda ist ein hochaffiner Antikörper gegen PD-1, der den PD-1-Signalweg einschliesslich der Liganden PD-L1 und PD-L2 auf antigenpräsentierenden Zellen oder Tumorzellen dual blockiert. Keytruda verhindert die Bindung des PD-1 Rezeptors an seine Liganden und reaktiviert somit tumorspezifische zytotoxische T-Lymphozyten in der Mikroumgebung des Tumors und damit auch die antitumorale Immunität.
In präklinischen Mausmodellen haben PD-1- plus TKI-Inhibitoren im Vergleich zu einem der beiden Wirkstoffe allein eine erhöhte Antitumoraktivität gezeigt.
Wahl des Dosierungsregimes
In den Studien wurden für die intravenösen Pembrolizumab Dosierungen 2 mg/kg alle 3 Wochen, 10 mg/kg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle 2 Wochen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet. Basierend auf Modelling und Simulation von Dosis-Expositions-Beziehungen und auf Beobachtungsdaten von Melanom-Patienten gibt es für intravenös verabreichtesPembrolizumab in den zugelassenen Dosierungsregimes keine klinisch signifikanten Expositions-Wirkungs-Beziehungen in Bezug auf Wirksamkeit oder Sicherheit. Basierend auf Beobachtungsdaten von Patienten aus verschiedenen Indikationen liegen die Expositionen bei subkutanen Keytruda-Dosen von 790 mg alle 6 Wochen oder 395 mg alle 3 Wochen im Bereich der Expositionen bei intravenösen Pembrolizumab-Dosen.
Atypische Reaktionen
Atypische Reaktionen (d.h. vorübergehende anfängliche Zunahme der Tumorgrösse oder Neuauftreten kleiner Läsionen in den ersten Monaten, gefolgt von einer Schrumpfung des Tumors) wurden beobachtet. Klinisch stabile Patienten, bei denen erste Hinweise auf eine Krankheitsprogression festgestellt wurden, sollten die Behandlung bis zur Sicherung der Krankheitsprogression fortsetzen.
Klinische Wirksamkeit
Keytruda subkutan
Die Vergleichbarkeit von Keytruda subkutan und intravenös verabreichtem Pembrolizumab – beide in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) – wurde in der Studie MK-3475A-D77 nachgewiesen. Der Einsatz von Keytruda subkutan in den zugelassenen Indikationen stützt sich auf die Evidenz aus kontrollierten Studien, die mit intravenös verabreichtem Pembrolizumab bei verschiedenen Tumorarten durchgeführt wurden, sowie auf zusätzliche Pharmakokinetik-, Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus der Studie MK-3475A-D77 (siehe "Pharmakokinetik" , "Unerwünschte Wirkungen" , und "Klinische Wirksamkeit" ).
Intravenöse Darreichungsform
Für detaillierte Informationen zu klinischen Studien, die mit intravenösem Keytruda durchgeführt wurden, lesen Sie bitte die Fachinformation von intravenösem Keytruda.
Studie MK-3475A-D77
Bei der Studie MK-3475A-D77 handelte es sich um eine randomisierte, multizentrische, offene, aktiv kontrollierte Studie, die durchgeführt wurde, um Keytruda subkutan mit intravenös (i.v.) verabreichtem Pembrolizumab zu vergleichen, beide in Kombination mit einer Chemotherapie, bei Patienten mit metastasiertem, plattenepithelial oder nicht-plattenepithelial NSCLC, die zuvor keine systemische Behandlung wegen des metastasierten NSCLC erhalten hatten und bei denen keine genomischen EGFR-, ALK- oder ROS1-Tumoraberrationen vorlagen. Die Studie MK-3475A-D77 war ausgelegt, die Nichtunterlegenheit von Keytruda subkutan im Vergleich zu intravenös verabreichtem Pembrolizumab in Bezug auf die AUC0-6 Wochen von Pembrolizumab im Zyklus 1 und den Talspiegel (Ctrough) im Steady State (Zyklus 3) zu untersuchen (primärer Endpunkt) (siehe "Pharmakokinetik" ). Zu den sekundären Endpunkten gehörte die objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS), bewertet durch BICR gemäss RECIST 1.1 und das Gesamtüberleben (OS).
Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren eine systemische Therapie erforderte, oder mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte, oder die innerhalb der letzten 26 Wochen eine Thoraxbestrahlung von mehr als 30 Gy erhalten hatten. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ECOG-Performance-Status (0 vs. 1), Histologie (plattenepithelial vs. nicht- plattenepithelial), PD-L1-TPS (<50% vs. ≥50%) und geografischer Region (Ostasien vs. Nordamerika/Westeuropa/Australien/Neuseeland vs. Rest der Welt).
Die Patienten erhielten randomisiert (2:1) entweder Keytruda subkutan 790 mg alle 6 Wochen mit einer Platin-Doublette-Chemotherapie oder Pembrolizumab 400 mg intravenös alle 6 Wochen mit einer Platin-Doublette-Chemotherapie. Die histologie-basierten Chemotherapieregime sind wie folgt:
-Nicht-Plattenepithel NSCLC: Pemetrexed 500 mg/m2 und eine Platin-Chemotherapie (Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min) intravenös alle 3 Wochen für 4 Zyklen, danach Pemetrexed 500 mg/m2 intravenös alle 3 Wochen.
-Plattenepithel NSCLC: Carboplatin AUC 6 mg/ml/min und ein Taxan (Paclitaxel 200 mg/m2 an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus oder nab-Paclitaxel 100 mg/m2 an Tag 1, 8 und 15 jedes 21-tägigen Zyklus) intravenös alle 3 Wochen für 4 Zyklen.
Die Behandlung mit Keytruda subkutan oder Pembrolizumab intravenös wurde bis zur Krankheitsprogression gemäss RECIST 1.1 nach Beurteilung durch den Prüfarzt, bis zu unzumutbarer Toxizität oder bis zu maximal 18 Zyklen (ca. 24 Monate) fortgesetzt. Die Verabreichung von Keytruda subkutan oder intravenösem Pembrolizumab war über die gemäss RECIST definierte Progression der Erkrankung nach BICR oder über das Absetzen von Pemetrexed hinaus erlaubt, wenn der Patient klinisch stabil war und nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Behandlung mit Keytruda subkutan oder Pembrolizumab intravenös konnte bei einer späteren Progression der Erkrankung wieder aufgenommen und über bis zu 9 Zyklen (etwa 1 Jahr) fortgesetzt werden. Der Tumorstatus wurde alle 6 Wochen bis Woche 18, alle 9 Wochen bis Woche 45 und danach alle 12 Wochen beurteilt.
Die 377 Patienten der Studie MK-3475A-D77 (251 im Keytruda subkutan-Arm und 126 im Arm mit intravenös verabreichtem Pembrolizumab) wiesen die folgenden Baseline-Charakteristika auf: medianes Alter 65 Jahre (Bereich: 37 bis 87); 53% waren 65 Jahre oder älter und 14% 75 Jahre oder älter; 71% waren männlich; 63% Weisse, 29% Asiaten, 3% Schwarze, 4% gemischter Herkunft, 31% Hispanoamerikaner oder Latinos; 35% bzw. 65% hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1. 19% hatten einen PD-L1-TPS ≥50%; 34% hatten Tumoren mit plattenepithelialer und 66% Tumoren mit nicht-plattenepithelialer Histologie; 9% wiesen Hirnmetastasen in der Anamnese auf.
Die mediane Zeit für die Verabreichung von Keytruda subkutan 790 mg betrug 2 Minuten (Bereich: 1 bis 12 min).
Zum Zeitpunkt der Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 8,6 Monate (Bereich: 0,2 bis 16,4 Monate). Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben (OS) waren unreif, mit 61 (24,3%) Todesfällen im Keytruda subkutan-Arm und 37 (29,4%) Todesfällen im Arm mit intravenös verabreichtem Pembrolizumab und einer Hazard Ratio (HR) von 0,81 (95%-KI: 0,53; 1,22). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS), war 8,1 Monate (95%-KI: 6,3; 8,3) im Keytruda subkutan-Arm und 7,8 Monate (95%-KI: 6,2; 9,7) im Arm mit intravenös verabreichtem Pembrolizumab, mit einer HR von 1,05 (95%-KI: 0,78; 1,43). In Tabelle 3 sind zusätzliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkte zusammengefasst.
Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Studie MK-3475A-D77
Endpunkt Keytruda subkutan+ Pembrolizumab
Platin-Dubletten-Che intravenös+ Platin-D
motherapie n=251 ubletten-Chemotherap
ie n=126
Objektive Ansprechrate
ORR* in % (95%-KI) 45,4% (39,1; 51,8) 42,1% (33,3; 51,2)
Komplette Remission in % 3,2% 1,6%
Partielle Remission in % 42,2% 40,5%
Unterschied in der ORR† (95%-KI) 3,5% (-7,0; 13,7)
* Auf Basis von Patienten mit bestätigter kompletter
oder partieller Remission als bestem Gesamtansprechen †
s.c.- minus i.v.-Arm, auf Basis der stratifizierten
Methode nach Miettinen und Nurminen
Studie MK-3475A-F11: Patientenerfahrung
Die Studie MK-3475A-F11 war eine randomisierte, multizentrische, offene Cross-Over-Studie, die mit 147 Patienten mit soliden Tumoren im Frühstadium oder fortgeschrittenen/metastasierten Stadium durchgeführt wurde [Melanom Stadium IIB, IIC oder III nach Resektion (n=56); oder RCC nach Resektion mit intermediärem-hohem oder hohem Risiko (n=45); oder neu diagnostiziertes, unbehandeltes Stadium IV NSCLC mit einem PD-L1 TPS ≥50% (n=46)]. Die Patienten wurden randomisiert (1:1), um jeweils 3 Zyklen Keytruda subkutan 395 mg/4800 Einheiten alle 3 Wochen gefolgt von 3 Zyklen Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen zu erhalten (Arm A – SC/IV; n=71) oder um 3 Zyklen Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen gefolgt von 3 Zyklen Keytruda subkutan 395 mg/4800 Einheiten subkutan alle 3 Wochen zu erhalten (Arm B – IV/SC; n=76).
Die mediane Zeit für die Verabreichung von Keytruda subkutan 395 mg/4800 Einheiten betrug 1 Minute (Bereich: 0 bis 10 Minuten).
Am Tag 1 des Zyklus 6 füllten 118 von 122 Patienten (97%) den Fragebogen zur Patientenpräferenz (PPQ) nach der Behandlung aus. 77 der 118 Patienten (65%) bevorzugten die subkutane Verabreichung von Keytruda gegenüber der intravenösen Verabreichung von Pembrolizumab, wobei der häufigste Grund war, dass diese weniger Zeit in der Klinik erforderte. 38 der 118 Patienten (32%) bevorzugten die intravenöse Verabreichung von Pembrolizumab gegenüber der subkutanen Verabreichung von Keytruda, wobei der häufigste Grund war, dass sich diese Verabreichung angenehmer anfühlte. Drei der 118 Patienten (3%) hatten keine Präferenz für die Verabreichungsart.
Patienten in beiden Armen konnten nach der Cross-Over-Periode für bis zu 17 Zyklen (reseziertes RCC und Melanom) oder 35 Zyklen (Stadium IV NSCLC) weiter behandelt werden. Von den 122 Patienten, die Zyklus 6 abgeschlossen hatten, entschieden sich 83 Patienten (68%, 35 aus SC/IV und 48 aus IV/SC) dafür, die Behandlung mit der subkutanen Verabreichungsart statt der intravenösen Verabreichungsart fortzusetzen.
PharmakokinetikDie Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde bei Patienten mit verschiedenen Tumorarten untersucht, die Keytruda subkutan (395 mg alle 3 Wochen bzw. 790 mg alle 6 Wochen) oder intravenös verabreichtes Pembrolizumab (400 mg alle 6 Wochen) als Mono- oder Kombinationstherapie erhielten. Es bestehen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik von Pembrolizumab zwischen den Indikationen.
Die Steady-State-Konzentrationen von Pembrolizumab wurden nach 16 Wochen erreicht. Das systemische Akkumulationsverhältnis war das 1,6-Fache nach Verabreichung von Keytruda subkutan 790 mg alle 6 Wochen und das 2,5-Fache nach Verabreichung von Keytruda subkutan 395 mg alle 3 Wochen.
In der Studie MK-3475A-D77 wurde die Pharmakokinetik von Pembrolizumab nach Verabreichung von Keytruda subkutan 790 mg alle 6 Wochen oder nach intravenöser Verabreichung von Pembrolizumab 400 mg alle 6 Wochen bestimmt. Die AUC0-6 Wochen von Pembrolizumab in Zyklus 1 zeigte die Nichtunterlegenheit von Keytruda subkutan (geometrisches Mittel, GM: 1'633 μg•Tag/ml) gegenüber intravenös verabreichtem Pembrolizumab (GM: 1'438 μg•Tag/ml), mit einem Quotienten der geometrischen Mittel von 1,14 (96%-KI: 1,06; 1,22). Der Talspiegel (Ctrough) von Pembrolizumab in Zyklus 3 (d.h. im Steady State) zeigte eine Nichtunterlegenheit von Keytruda subkutan (GM: 39,2 μg/ml) gegenüber intravenös verabreichtem Pembrolizumab (GM: 23,5 μg/ml), mit einem Quotienten der geometrischen Mittel von 1,67 (94%-KI: 1,52; 1,84). Im Steady State betrug das GM der AUC0-6 Wochen 2'798 μg•Tag/ml für Keytruda subkutan 790 mg alle 6 Wochen.
In Arm 4 der Studie MK-3475A-C18 wurde die Pharmakokinetik von Pembrolizumab nach subkutaner Verabreichung von Keytruda subkutan 395 mg alle 3 Wochen bestimmt. In Zyklus 6 (d.h. im Steady State) betrug das geometrische Mittel der AUC0-3Wochen von Pembrolizumab 1'343 μg•Tag/ml und der Ctrough 49,0 μg/ml.
Absorption
Nach subkutaner Verabreichung von Keytruda subkutan beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit (Variationskoeffizient [CV] in %) von Pembrolizumab etwa 60% (14%). Die mediane Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration (Tmax) von Pembrolizumab beträgt etwa 4 Tage (Bereich: 1 bis 35 Tage). Im Steady State beträgt die mittlere Cmax von Pembrolizumab 99,0 μg/ml für Keytruda subkutan 790 mg alle 6 Wochen und 76,5 μg/ml für Keytruda subkutan 395 mg alle 3 Wochen.
Distribution
Im Einklang mit einer eingeschränkten extravasalen Verteilung weist Pembrolizumab im Steady-State ein geringes Verteilungsvolumen auf (~ 6,0 l; CV: 20%). Wie für einen Antikörper zu erwarten, weist Pembrolizumab keine nennenswerte Plasmaproteinbindung auf.
Metabolismus
Pembrolizumab wird über unspezifische Mechanismen katabolisiert; der Metabolismus trägt nicht zur Clearance bei.
Elimination
Die Clearance von Pembrolizumab (CV%) liegt ca. 23% tiefer [geometrisches Mittel, 195 ml/Tag (40%)] nach Erreichen der maximalen Veränderung bei Steady-State verglichen zur ersten Dosis (252 ml/Tag [CV%: 37%]); diese Verminderung der Clearance über die Zeit wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Der geometrische Mittelwert (CV%) der terminalen Halbwertszeit (t½) liegt bei 22 Tagen (32%).
Die Spitzenkonzentration (Cmax), Talspiegel (Cmin), und die Fläche unter der Plasmakonzentrations- versus Zeit-Kurve im Steady State (AUCss) von intravenösem Pembrolizumab erhöhten sich dosisproportional im Dosisbereich von 2 bis 10 mg/kg alle 3 Wochen.
Besondere Patientengruppen
Der Einfluss unterschiedlicher Kovariablen auf die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen ausgewertet. Folgende Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Absorption von Pembrolizumab nach Verabreichung von Keytruda subkutan: Alter, Geschlecht, Körpergewicht (Bereich: 37 bis 144 kg), Tumorart, ethnische Zugehörigkeit und Injektionsstelle (Oberschenkel oder Abdomen).
Auf Basis der Populations-PK-Analyse von intravenös verabreichtem Pembrolizumab hatten folgende Faktoren keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Pembrolizumab: Alter (untersuchte Altersspanne: 15–94 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, leichte oder mässige Niereninsuffizienz, leichte oder mässige Leberinsuffizienz und Tumorlast. Die Beziehung zwischen Körpergewicht und Clearance unterstützt die Anwendung einer fixen Dosis.
Niereninsuffizienz
Der Einfluss einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Clearance von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen an Patienten mit leicht bis mässig beeinträchtigter Nierenfunktion gegenüber Nierengesunden beurteilt. In Bezug auf die Clearance von Pembrolizumab wurden zwischen Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung und Nierengesunden keine klinisch relevanten Unterschiede festgestellt. Bei Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung wurde Pembrolizumab nicht untersucht.
Leberinsuffizienz
Der Einfluss einer Leberinsuffizienz auf die Clearance von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen an Patienten mit leichter und mässiger Leberinsuffizienz (gemäss den Kriterien des US National Cancer Institute für Leberfunktionsstörungen) im Vergleich zu Lebergesunden beurteilt. In Bezug auf die Clearance von Pembrolizumab wurden zwischen Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz und Lebergesunden keine klinisch relevanten Unterschiede festgestellt. Die pharmakokinetische Analyse von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz basiert auf begrenzten Daten von 20 Patienten. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde Pembrolizumab nicht untersucht (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Präklinische DatenToxizität bei wiederholter Verabreichung
Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde in einer einmonatigen und einer sechsmonatigen Studie zur chronischen Toxizität an Javaneraffen untersucht, denen intravenös Dosen von 6, 40 oder 200 mg/kg verabreicht wurden, und zwar einmal wöchentlich in der einmonatigen Studie und einmal alle zwei Wochen in der sechsmonatigen Studie, gefolgt von einer viermonatigen Verabreichungspause. Es wurden keine Ergebnisse von toxikologischer Relevanz festgestellt; der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) lag in beiden Studien bei ≥200 mg/kg, was Expositions-Vielfache um den Faktor 19 und 94 der Exposition beim Menschen bei Dosen von 10 bzw. 2 mg/kg ergab. Das Expositions-Vielfache zwischen der Exposition beim NOAEL und der Exposition bei einer 200 mg-Dosis beim Menschen betrug 74.
Mutagenität / Karzinogenität
Studien zur Untersuchung des mutagenen und karzinogenen Potentials von Pembrolizumab wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Studien zur Fertilität wurden mit Pembrolizumab nicht durchgeführt, doch wurden in 1-monatigen und 6-monatigen Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung keine erkennbaren Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane männlicher und weiblicher Affen festgestellt.
Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität wurden mit Pembrolizumab nicht durchgeführt. Die zentrale Funktion des PD-1/PD-L1-Signalwegs ist der Graviditätsschutz durch Aufrechterhaltung der Immuntoleranz gegenüber dem Fetus. In murinen Schwangerschaftsmodellen wurde nachgewiesen, dass die Unterbrechung des PD-L1-Signalwegs die Toleranz gegenüber dem Fetus aufhebt und zu einer Zunahme von Aborten führt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Verabreichung von Keytruda während der Schwangerschaft fetale Schäden hervorrufen und unter anderem zu vermehrten Fehl- oder Totgeburten führen könnte.
Sonstige HinweiseBei wiederholter subkutaner Verabreichung von Berahyaluronidase alfa allein wurde bei Ratten, Kaninchen und Javaneraffen kein für den Menschen relevantes Risiko festgestellt. Wiederholte subkutane Verabreichungen von Pembrolizumab (50 mg/kg) mit Berahyaluronidase alfa (574 U/kg) wurden in einer lokalen Verträglichkeitsstudie bei Javaneraffen gut vertragen.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Keytruda darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Zum Schutz vor Licht im Originalkarton aufbewahren. Nicht einfrieren. Nicht schütteln. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Keytruda subkutan ist gebrauchsfertig. Keytruda subkutan darf nicht verdünnt werden.
Vorbereitung der Spritze:
-Die Durchstechflasche mit Keytruda subkutan mindestens 30 Minuten lang Raumtemperatur annehmen lassen.
-Die nicht punktierte Durchstechflasche kann bis zu 24 Stunden vor der Vorbereitung zur Verabreichung ausserhalb des Kühlschranks gelagert werden.
-Parenteralia sind vor der Verabreichung visuell auf vorhandene Schwebeteilchen und Verfärbungen zu prüfen. Keytruda subkutan ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis leicht gelbe Lösung. Die Durchstechflasche muss verworfen werden, wenn sichtbare Partikel erkennbar sind.
-Keytruda subkutan ist kompatibel mit Polypropylen- und Polycarbonat-Spritzen sowie mit Transfer- und Injektionsnadeln aus Edelstahl.
-Je nach empfohlener Dosierung entweder 2,4 ml (395 mg) oder 4,8 ml (790 mg) mit Hilfe einer sterilen Spritze mit Transfernadel (empfohlene Grösse: 18-21G) aufziehen. Die Nadel unmittelbar vor der subkutanen Injektion gegen eine hypodermische 13-mm-Injektionsnadel (25-30G) austauschen, um ein Verstopfen der Nadel zu vermeiden.
Aufbewahrung der vorbereiteten Spritze:
-Das Produkt enthält kein Konservierungsmittel und sollte sofort nach Entnahme aus der Durchstechflasche verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, ist die Spritze mit Keytruda subkutan mit Transfernadel und aufgesteckter Kappe wie folgt aufzubewahren:
bei Raumtemperatur bis zu 8 Stunden lang oder
gekühlt bei 2°C bis 8°C bis zu 24 Stunden lang. Der Zeitraum von 24 Stunden kann bis zu 8 Stunden bei Raumtemperatur umfassen.
-Falls die Aufbewahrungszeit diese Grenzen überschreitet, ist die Spritze zu verwerfen.
-Bei Vorbereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen kann die verschlossene Spritze bis zu 30 Tage lang bei 2°C bis 8°C (vor Licht geschützt) und bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (unter Umgebungslicht) gelagert werden, auf Basis der chemischen und physikalischen Stabilität bei Anwendung.
-Bei gekühlter Aufbewahrung die gefüllte Spritze vor Gebrauch mindestens 30 Minuten lang Raumtemperatur erreichen lassen.
-Nicht einfrieren.
Verabreichung:
-Keytruda subkutan in das subkutane Gewebe des Oberschenkels oder des Abdomens injizieren und dabei den Bereich von 5 Zentimetern um den Nabel herum meiden. Nicht in Haut injizieren, die geschädigt, wund, blutunterlaufen, vernarbt oder schuppig ist oder rote Flecken aufweist.
-Eine 2,4-ml-Dosis Keytruda subkutan (mit 395 mg) alle 3 Wochen über ca. 1 Minute subkutan injizieren, oder
-Eine 4,8-ml-Dosis Keytruda subkutan (mit 790 mg) alle 6 Wochen über ca. 2 Minuten subkutan injizieren.
-Die Injektionsstellen bei den folgenden Injektionen wechseln.
-Während der Behandlung mit Keytruda subkutan keine anderen Medikamente zur subkutanen Anwendung an derselben Stelle wie Keytruda subkutan verabreichen.
-Keytruda ist für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Arzneimittelreste in der Durchstechflasche sind zu entsorgen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Zulassungsnummer70253 (Swissmedic).
Packungen1 Durchstechflasche mit 395 mg/2,4 ml (165 mg/ml) (A)
1 Durchstechflasche mit 790 mg/4,8 ml (165 mg/ml) (A)
ZulassungsinhaberinMSD MERCK SHARP & DOHME AG
Luzern
Stand der InformationJanuar 2026
CCDS-MK-3475A-SC-original/ RCN000027786-CH+RCN000028187-CH
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