Eigenschaften/WirkungenPharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper.
ATC-Code
L01FF02
Keytruda subkutan enthält den Wirkstoff Pembrolizumab, der die therapeutische Wirkung dieses Arzneimittels vermittelt, und Berahyaluronidase alfa (Variante der humanen Hyaluronidase PH20), ein Enzym, das Hyaluronan temporär und lokal abbaut. Hyaluronan ist ein Polysaccharid der extrazellulären Matrix des subkutanen Gewebes. Die Aktivität von Berahyaluronidase alfa bewirkt eine verbesserte Dispersion und Permeation, was die Aufnahme von Arzneimitteln, die gleichzeitig subkutan verabreicht werden, erleichtert.
Wirkungsmechanismus
Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler anti-Programmed cell Death-1 (PD-1) Antikörper (IgG4/kappa Isotyp mit einer stabilisierenden Sequenzveränderung in der Fc-Region) hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung von CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary).
PD-1 ist ein Immun-Checkpoint-Rezeptor, der die Aktivität der T-Lymphozyten in peripheren Geweben limitiert. Der PD-1-Signalweg ist ein immunregulatorischer Checkpoint, der von Tumorzellen aktiviert werden kann, um der aktiven Immunüberwachung durch T-Zellen zu entgehen. Keytruda ist ein hochaffiner Antikörper gegen PD-1, der den PD-1-Signalweg einschliesslich der Liganden PD-L1 und PD-L2 auf antigenpräsentierenden Zellen oder Tumorzellen dual blockiert. Keytruda verhindert die Bindung des PD-1 Rezeptors an seine Liganden und reaktiviert somit tumorspezifische zytotoxische T-Lymphozyten in der Mikroumgebung des Tumors und damit auch die antitumorale Immunität.
In präklinischen Mausmodellen haben PD-1- plus TKI-Inhibitoren im Vergleich zu einem der beiden Wirkstoffe allein eine erhöhte Antitumoraktivität gezeigt.
Wahl des Dosierungsregimes
In den Studien wurden für die intravenösen Pembrolizumab Dosierungen 2 mg/kg alle 3 Wochen, 10 mg/kg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle 2 Wochen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet. Basierend auf Modelling und Simulation von Dosis-Expositions-Beziehungen und auf Beobachtungsdaten von Melanom-Patienten gibt es für intravenös verabreichtesPembrolizumab in den zugelassenen Dosierungsregimes keine klinisch signifikanten Expositions-Wirkungs-Beziehungen in Bezug auf Wirksamkeit oder Sicherheit. Basierend auf Beobachtungsdaten von Patienten aus verschiedenen Indikationen liegen die Expositionen bei subkutanen Keytruda-Dosen von 790 mg alle 6 Wochen oder 395 mg alle 3 Wochen im Bereich der Expositionen bei intravenösen Pembrolizumab-Dosen.
Atypische Reaktionen
Atypische Reaktionen (d.h. vorübergehende anfängliche Zunahme der Tumorgrösse oder Neuauftreten kleiner Läsionen in den ersten Monaten, gefolgt von einer Schrumpfung des Tumors) wurden beobachtet. Klinisch stabile Patienten, bei denen erste Hinweise auf eine Krankheitsprogression festgestellt wurden, sollten die Behandlung bis zur Sicherung der Krankheitsprogression fortsetzen.
Klinische Wirksamkeit
Keytruda subkutan
Die Vergleichbarkeit von Keytruda subkutan und intravenös verabreichtem Pembrolizumab – beide in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) – wurde in der Studie MK-3475A-D77 nachgewiesen. Der Einsatz von Keytruda subkutan in den zugelassenen Indikationen stützt sich auf die Evidenz aus kontrollierten Studien, die mit intravenös verabreichtem Pembrolizumab bei verschiedenen Tumorarten durchgeführt wurden, sowie auf zusätzliche Pharmakokinetik-, Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus der Studie MK-3475A-D77 (siehe "Pharmakokinetik" , "Unerwünschte Wirkungen" , und "Klinische Wirksamkeit" ).
Intravenöse Darreichungsform
Für detaillierte Informationen zu klinischen Studien, die mit intravenösem Keytruda durchgeführt wurden, lesen Sie bitte die Fachinformation von intravenösem Keytruda.
Studie MK-3475A-D77
Bei der Studie MK-3475A-D77 handelte es sich um eine randomisierte, multizentrische, offene, aktiv kontrollierte Studie, die durchgeführt wurde, um Keytruda subkutan mit intravenös (i.v.) verabreichtem Pembrolizumab zu vergleichen, beide in Kombination mit einer Chemotherapie, bei Patienten mit metastasiertem, plattenepithelial oder nicht-plattenepithelial NSCLC, die zuvor keine systemische Behandlung wegen des metastasierten NSCLC erhalten hatten und bei denen keine genomischen EGFR-, ALK- oder ROS1-Tumoraberrationen vorlagen. Die Studie MK-3475A-D77 war ausgelegt, die Nichtunterlegenheit von Keytruda subkutan im Vergleich zu intravenös verabreichtem Pembrolizumab in Bezug auf die AUC0-6 Wochen von Pembrolizumab im Zyklus 1 und den Talspiegel (Ctrough) im Steady State (Zyklus 3) zu untersuchen (primärer Endpunkt) (siehe "Pharmakokinetik" ). Zu den sekundären Endpunkten gehörte die objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS), bewertet durch BICR gemäss RECIST 1.1 und das Gesamtüberleben (OS).
Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren eine systemische Therapie erforderte, oder mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte, oder die innerhalb der letzten 26 Wochen eine Thoraxbestrahlung von mehr als 30 Gy erhalten hatten. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ECOG-Performance-Status (0 vs. 1), Histologie (plattenepithelial vs. nicht- plattenepithelial), PD-L1-TPS (<50% vs. ≥50%) und geografischer Region (Ostasien vs. Nordamerika/Westeuropa/Australien/Neuseeland vs. Rest der Welt).
Die Patienten erhielten randomisiert (2:1) entweder Keytruda subkutan 790 mg alle 6 Wochen mit einer Platin-Doublette-Chemotherapie oder Pembrolizumab 400 mg intravenös alle 6 Wochen mit einer Platin-Doublette-Chemotherapie. Die histologie-basierten Chemotherapieregime sind wie folgt:
-Nicht-Plattenepithel NSCLC: Pemetrexed 500 mg/m2 und eine Platin-Chemotherapie (Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min) intravenös alle 3 Wochen für 4 Zyklen, danach Pemetrexed 500 mg/m2 intravenös alle 3 Wochen.
-Plattenepithel NSCLC: Carboplatin AUC 6 mg/ml/min und ein Taxan (Paclitaxel 200 mg/m2 an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus oder nab-Paclitaxel 100 mg/m2 an Tag 1, 8 und 15 jedes 21-tägigen Zyklus) intravenös alle 3 Wochen für 4 Zyklen.
Die Behandlung mit Keytruda subkutan oder Pembrolizumab intravenös wurde bis zur Krankheitsprogression gemäss RECIST 1.1 nach Beurteilung durch den Prüfarzt, bis zu unzumutbarer Toxizität oder bis zu maximal 18 Zyklen (ca. 24 Monate) fortgesetzt. Die Verabreichung von Keytruda subkutan oder intravenösem Pembrolizumab war über die gemäss RECIST definierte Progression der Erkrankung nach BICR oder über das Absetzen von Pemetrexed hinaus erlaubt, wenn der Patient klinisch stabil war und nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Behandlung mit Keytruda subkutan oder Pembrolizumab intravenös konnte bei einer späteren Progression der Erkrankung wieder aufgenommen und über bis zu 9 Zyklen (etwa 1 Jahr) fortgesetzt werden. Der Tumorstatus wurde alle 6 Wochen bis Woche 18, alle 9 Wochen bis Woche 45 und danach alle 12 Wochen beurteilt.
Die 377 Patienten der Studie MK-3475A-D77 (251 im Keytruda subkutan-Arm und 126 im Arm mit intravenös verabreichtem Pembrolizumab) wiesen die folgenden Baseline-Charakteristika auf: medianes Alter 65 Jahre (Bereich: 37 bis 87); 53% waren 65 Jahre oder älter und 14% 75 Jahre oder älter; 71% waren männlich; 63% Weisse, 29% Asiaten, 3% Schwarze, 4% gemischter Herkunft, 31% Hispanoamerikaner oder Latinos; 35% bzw. 65% hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1. 19% hatten einen PD-L1-TPS ≥50%; 34% hatten Tumoren mit plattenepithelialer und 66% Tumoren mit nicht-plattenepithelialer Histologie; 9% wiesen Hirnmetastasen in der Anamnese auf.
Die mediane Zeit für die Verabreichung von Keytruda subkutan 790 mg betrug 2 Minuten (Bereich: 1 bis 12 min).
Zum Zeitpunkt der Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 8,6 Monate (Bereich: 0,2 bis 16,4 Monate). Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben (OS) waren unreif, mit 61 (24,3%) Todesfällen im Keytruda subkutan-Arm und 37 (29,4%) Todesfällen im Arm mit intravenös verabreichtem Pembrolizumab und einer Hazard Ratio (HR) von 0,81 (95%-KI: 0,53; 1,22). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS), war 8,1 Monate (95%-KI: 6,3; 8,3) im Keytruda subkutan-Arm und 7,8 Monate (95%-KI: 6,2; 9,7) im Arm mit intravenös verabreichtem Pembrolizumab, mit einer HR von 1,05 (95%-KI: 0,78; 1,43). In Tabelle 3 sind zusätzliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkte zusammengefasst.
Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Studie MK-3475A-D77
Endpunkt Keytruda subkutan+ Pembrolizumab
Platin-Dubletten-Che intravenös+ Platin-D
motherapie n=251 ubletten-Chemotherap
ie n=126
Objektive Ansprechrate
ORR* in % (95%-KI) 45,4% (39,1; 51,8) 42,1% (33,3; 51,2)
Komplette Remission in % 3,2% 1,6%
Partielle Remission in % 42,2% 40,5%
Unterschied in der ORR† (95%-KI) 3,5% (-7,0; 13,7)
* Auf Basis von Patienten mit bestätigter kompletter
oder partieller Remission als bestem Gesamtansprechen †
s.c.- minus i.v.-Arm, auf Basis der stratifizierten
Methode nach Miettinen und Nurminen
Studie MK-3475A-F11: Patientenerfahrung
Die Studie MK-3475A-F11 war eine randomisierte, multizentrische, offene Cross-Over-Studie, die mit 147 Patienten mit soliden Tumoren im Frühstadium oder fortgeschrittenen/metastasierten Stadium durchgeführt wurde [Melanom Stadium IIB, IIC oder III nach Resektion (n=56); oder RCC nach Resektion mit intermediärem-hohem oder hohem Risiko (n=45); oder neu diagnostiziertes, unbehandeltes Stadium IV NSCLC mit einem PD-L1 TPS ≥50% (n=46)]. Die Patienten wurden randomisiert (1:1), um jeweils 3 Zyklen Keytruda subkutan 395 mg/4800 Einheiten alle 3 Wochen gefolgt von 3 Zyklen Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen zu erhalten (Arm A – SC/IV; n=71) oder um 3 Zyklen Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen gefolgt von 3 Zyklen Keytruda subkutan 395 mg/4800 Einheiten subkutan alle 3 Wochen zu erhalten (Arm B – IV/SC; n=76).
Die mediane Zeit für die Verabreichung von Keytruda subkutan 395 mg/4800 Einheiten betrug 1 Minute (Bereich: 0 bis 10 Minuten).
Am Tag 1 des Zyklus 6 füllten 118 von 122 Patienten (97%) den Fragebogen zur Patientenpräferenz (PPQ) nach der Behandlung aus. 77 der 118 Patienten (65%) bevorzugten die subkutane Verabreichung von Keytruda gegenüber der intravenösen Verabreichung von Pembrolizumab, wobei der häufigste Grund war, dass diese weniger Zeit in der Klinik erforderte. 38 der 118 Patienten (32%) bevorzugten die intravenöse Verabreichung von Pembrolizumab gegenüber der subkutanen Verabreichung von Keytruda, wobei der häufigste Grund war, dass sich diese Verabreichung angenehmer anfühlte. Drei der 118 Patienten (3%) hatten keine Präferenz für die Verabreichungsart.
Patienten in beiden Armen konnten nach der Cross-Over-Periode für bis zu 17 Zyklen (reseziertes RCC und Melanom) oder 35 Zyklen (Stadium IV NSCLC) weiter behandelt werden. Von den 122 Patienten, die Zyklus 6 abgeschlossen hatten, entschieden sich 83 Patienten (68%, 35 aus SC/IV und 48 aus IV/SC) dafür, die Behandlung mit der subkutanen Verabreichungsart statt der intravenösen Verabreichungsart fortzusetzen.
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