Propriétés/EffetsCode ATC
R03DX12
Mécanisme d'action
Le dépémokimab cible l'IL-5 humaine avec une affinité de liaison (10,5 pM) et une spécificité élevées, bloquant ainsi la liaison au récepteur alpha de l'IL-5 exprimé à la surface des cellules avec une puissance picomolaire (IC50 4 pM) in vitro. Le dépémokimab contient une triple substitution d'acides aminés (YTE) dans la région du fragment cristallisable (Fc) qui augmente la liaison au récepteur Fc néonatal et prolonge ainsi la demi-vie d'élimination. Ces modifications permettent une administration à intervalles de 6 mois.
L'IL-5 est, avec l'IL-4 et l'IL-13, une cytokine majeure de l'inflammation de type 2. L'inflammation de type 2 médiée par l'IL-5 est une composante importante de la pathogenèse de l'asthme et de la rhinosinusite chronique avec polypes nasaux. L'IL-5 est la cytokine la plus importante responsable de la croissance et de la différenciation des éosinophiles dans la moelle osseuse, ainsi que du recrutement, de l'activation et de la survie des éosinophiles dans les tissus. D'autres types de cellules exprimant l'IL-5R-alpha, notamment les mastocytes, les plasmocytes, les cellules épithéliales et les fibroblastes, sont également impliqués dans les inflammations.
Pharmacodynamique
Dans des études contrôlées contre placebo menées auprès de patients asthmatiques adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus, une dose de 100 mg de dépémokimab administrée par voie sous-cutanée (SC) tous les 6 mois sur une période de 52 semaines a permis de réduire le taux d'éosinophiles sanguins à une moyenne géométrique ajustée de 56 cellules/μL à la semaine 52. Cela correspond à une réduction moyenne géométrique de 79% (IC à 95%: 75,8; 81,8) par rapport au placebo. Cette diminution du nombre d'éosinophiles sanguins a été observée dès les 2 premières semaines de traitement (lors de la première évaluation) et s'est maintenue pendant toute la durée du traitement.
Dans des études contrôlées contre placebo menées auprès de patients adultes atteints de RSCaPN, une dose de 100 mg de dépémokimab administrée par voie sous-cutanée (SC) tous les 6 mois sur une période de 52 semaines a permis de réduire le taux d'éosinophiles sanguins à une moyenne géométrique ajustée de 46 cellules/μL à la semaine 52. Cela correspond à une réduction moyenne géométrique de 85% (IC à 95%: 82,4; 86,7) par rapport au placebo. Cette diminution du nombre d'éosinophiles sanguins a été observée dès les 4 premières semaines de traitement (lors de la première évaluation) et s'est maintenue pendant toute la durée du traitement.
Dans une étude de pharmacologie clinique menée auprès de patients atteints d'asthme léger à modéré, une dose sous-cutanée unique de 100 mg de dépémokimab a entraîné une diminution rapide du nombre d'éosinophiles dans le sang. Le nombre d'éosinophiles sanguins a été réduit de 54% par rapport au placebo 24 heures après l'administration, correspondant à la première évaluation après administration de la dose.
Efficacité clinique
Asthme
L'efficacité du dépémokimab a été évaluée dans deux études cliniques de réplication, randomisées (selon un ratio dépémokimab/placebo de 2:1), en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles et multicentriques sur une durée de traitement de 52 semaines (SWIFT-1 et SWIFT-2). Les deux études ont inclus des patients âgés de 12 ans et plus présentant un asthme avec inflammation de type 2 caractérisé par un phénotype éosinophilique. Dans ces études, 100 mg de dépémokimab ont été administrés par voie sous-cutanée une fois tous les 6 mois, soit un total de 2 doses en plus du traitement standard (SoC) (corticostéroïdes inhalés [CSI] à dose moyenne à élevée et au moins un médicament de contrôle de l'asthme supplémentaire). Au cours des 12 derniers mois, les patients devaient avoir présenté au moins deux exacerbations d'asthme nécessitant un traitement par corticostéroïdes systémiques (CSS) alors qu'ils recevaient un traitement standard (SoC) et/ou avaient besoin d'un traitement par corticostéroïdes systémiques. Les patients devaient également avoir un taux d'éosinophiles sanguins ≥150 cellules/μL au moment de la sélection ou un taux d'éosinophiles sanguins ≥300 cellules/μL documenté au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude et une fonction pulmonaire réduite à l'inclusion (volume expiratoire maximal en une seconde [VEMS1] avant l'administration d'un bronchodilatateur < 80% de la valeur théorique chez les adultes et [VEMS1] < 90% ou rapport VEMS1-CVF [capacité vitale forcée] < 0,8 chez les adolescents). À l'inclusion, il n'était pas requis pour les patients qui ont été inclus de présenter un score minimum au questionnaire de contrôle de l'asthme-5 (ACQ-5). Le dépémokimab a été administré en traitement d'appoint au traitement de l'asthme existant qui a été poursuivi tout au long de la durée des études. La population FAS (Full Analysis Set) était composée de 762 patients qui ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de dépémokimab ou de placebo dans les deux études (382 dans l'étude SWIFT-1 et 380 dans l'étude SWIFT-2).
Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion des patients de ces deux études sont fournies dans le tableau 2.
Tableau 2. Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion (population FAS)
SWIFT-1 N = 382 SWIFT-2 N = 380
Âge (années) des patients, moyenne (ET) 54 (14,2) 53 (16,2)
Femmes, n (%) 223 (58) 241 (63)
Origine européenne, n (%) 316 (83) 272 (72)
Durée de l'asthme, années, moyenne (ET) 22 (16,2) 25 (18,5)
VEMS1 moyen exprimé en % de la valeur théorique avant 62 (15,2) 62 (15,9)
l'administration d'un bronchodilatateur (ET)
Réversibilité moyenne en % (ET) 17 (15,3) 18 (17,4)
Taux d'éosinophiles, cellules/μL, médiane (min, max) 310 (20; 2360) 340 (10; 4440)
Nombre moyen d'exacerbations au cours de l'année 2,2 (0,69) 2,7 (1,92)
précédente (ET)
Utilisation de CSI à dose moyenne (%)a 179 (47) 154 (41)
Utilisation de CSI à dose élevée (%)a 203 (53) 226 (59)
Utilisation de CSI + LABA + LAMA (%) 95 (25) 127 (33)
Score total moyen SGRQ (ET), allant de 0 à 100 44,3 (20,70) 44,5 (18,69)
Patients présentant un ACQ ≥1,5 à l'inclusion (%) 280 (75) 279 (75)
Utilisation de CSO (%) 21 (5) 19 (5)
IgE totales, U/μL, médiane (min, max) 185 (1,9; 12 142) 180 (2,2; 16 198)
ACQ-5 = Asthma Control Questionnaire, questionnaire d'évaluation du contrôle de l'asthme; VEMS1 = volume expiratoire maximal en une seconde; IgE = immunoglobuline E; CSI = corticostéroïde inhalé; CSO = corticostéroïde oral; SGRQ = St. George's Respiratory Questionnaire.
a Dose moyenne de CSI = 440 μg de propionate de fluticasone par jour ou équivalent; dose élevée de CSI > 440 μg de propionate de fluticasone par jour ou équivalent.
Exacerbations
Le critère primaire d'efficacité de SWIFT-1 et SWIFT-2 était le taux annualisé d'exacerbations cliniquement significatives sur la période de traitement de 52 semaines. Une exacerbation cliniquement significative était définie comme une aggravation de l'asthme nécessitant l'utilisation de CSS (stéroïdes IV ou oraux pendant au moins 3 jours ou une dose unique de corticostéroïde intramusculaire) et/ou une hospitalisation et/ou une visite aux urgences. Pour les patients recevant un traitement d'entretien par CSS, il a été nécessaire de doubler la dose d'entretien existante pendant au moins 3 jours. Tous les patients ayant présenté une exacerbation ont été traités par CSS et la majorité d'entre eux sont restés dans l'étude.
Dans les études SWIFT-1 et SWIFT-2, le taux annualisé d'exacerbations d'asthme était significativement plus faible chez les patients recevant du dépémokimab par rapport au placebo (tableau 3). Pendant la période de traitement de 52 semaines, moins d'exacerbations sont survenues dans les groupes sous dépémokimab (32% et 32%) que dans les groupes sous placebo (46% et 50%) dans les études SWIFT-1 et SWIFT-2.
Tableau 3. Résultats du critère d'évaluation principal Exacerbation (population FAS)
SWIFT-1 SWIFT-2
Dépémokimab N = 250 Placebo N = 132 Dépémokimab N = 252 Placebo N = 128
Taux annualisé
d'exacerbations de
l'asthme
Taux d'exacerbations 0,46 1,11 0,56 1,08
/an
Rapport des taux 0,42 (0,30; 0,59) 0,52 (0,36; 0,73)
(IC à 95%) Pourcenta 58% (41%; 70%) 48% (27%; 64%)
ge de réduction (IC
à 95%)
Valeur p < 0,001 < 0,001
FAS = Full Analysis Set
Dans les études SWIFT-1 et SWIFT-2, le pourcentage de patients présentant des exacerbations ayant nécessité une hospitalisation et/ou une visite aux urgences était plus faible chez les patients traités par dépémokimab (1% et 4%) que chez les patients traités par placebo (8% et 10%). Dans une analyse groupée de SWIFT-1 et SWIFT-2, le pourcentage de patients présentant des exacerbations ayant nécessité une hospitalisation et/ou une visite aux urgences sur une période de 52 semaines était de 3% pour le dépémokimab contre 9% pour le placebo. Le dépémokimab a permis de réduire le taux d'exacerbations de 72% par rapport au placebo (rapport des taux [RR]: 0,28; IC à 95%: [0,13; 0,61]).
Étude d'extension en ouvert sur l'asthme (AGILE)
Les patients qui avaient terminé l'étude SWIFT-1 ou l'étude SWIFT-2 ont pu participer à une étude d'extension en ouvert (AGILE) au cours de laquelle ils ont tous reçu jusqu'à 2 doses de dépémokimab sur une période de 52 semaines supplémentaires. L'analyse d'AGILE (n = 629) a révélé un taux annualisé d'exacerbations de 0,56 (IC à 95%: 0,49; 0,65).
Rhinosinusite chronique avec polypes nasaux
L'efficacité du dépémokimab chez des patients adultes atteints de rhinosinusite chronique avec polypes nasaux (RSCaPN) a été évaluée dans deux études cliniques de réplication, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles, d'une durée de traitement de 52 semaines (ANCHOR-1 et ANCHOR-2). Ces études ont évalué l'efficacité de 100 mg de dépémokimab administrés une fois tous les 6 mois par voie sous-cutanée, pour un total de 2 doses en plus du traitement standard (SoC) (corticostéroïdes intranasaux, lavage nasal avec solution saline, traitements à court terme par des corticostéroïdes systémiques [hormis lors de la phase de run-in], corticostéroïdes inhalés avec expiration par le nez [CSI/ETN] et/ou antibiotiques). Tous les patients avaient été traités par des corticostéroïdes systémiques (CSS) au cours des 2 années précédentes et/ou avaient une contre-indication médicale/une intolérance aux CSS et/ou avaient des antécédents documentés de chirurgie antérieure des polypes nasaux (PN) avant la sélection. Les patients randomisés devaient avoir un score bilatéral endoscopique de PN d'au moins 5 points sur un score maximal de 8, avec un score minimum de 2 dans chaque fosse nasale et un score moyen d'obstruction nasale selon l'échelle d'évaluation verbale VRS (Verbal Response Scale) de 2 ou plus à l'inclusion. En dehors de l'obstruction nasale, il n'y avait pas d'autres critères d'inclusion concernant les symptômes ou la qualité de vie lors de la randomisation. Au total, 528 patients (271 dans ANCHOR-1 et 257 dans ANCHOR-2) ont été inclus dans la population FAS (Full Analysis Set).
Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion des patients participant à ces deux études sont fournies dans le tableau 4 ci-dessous.
Tableau 4. Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion (population FAS)
ANCHOR-1 N = 271 ANCHOR-2 N = 257
Âge (années) des patients, moyenne (ET) 54 (13,4) 50 (12,9)
Femmes, n (%) 83 (31) 80 (31)
Origine européenne, n (%) 185 (70) 197 (77)
Durée (années) de la RSCaPN, moyenne (ET) 13 (11,2) 11 (8,7)
Patients ayant subi ≥1 chirurgie antérieure des PN, n 171 (63) 162 (63)
(%)
Utilisation de CSS en raison de PN au cours des 12 190 (70) 172 (67)
derniers mois, n (%)
Asthme, n (%) 161 (59) 131 (51)
AREA, n (%) 43 (16) 42 (16)
Nombre d'éosinophiles sanguins, cellules/μL, médiane 360 (10; 10 550) 360 (30; 1670)
(min, max)
Score endoscopique total des PNa b c, moyenne (ET), 6,0 (1,35) 5,9 (1,29)
score max = 8
Score VRS moyen d'obstruction nasalea, d, moyenne (ET), 2,5 (0,48) 2,6 (0,42)
score max = 3
Score VRS moyen de rhinorrhéea, d, moyenne (ET), score 2,2 (0,70) 2,3 (0,67)
max = 3
Score VRS moyen de perte olfactivea, d, moyenne (ET), 2,7 (0,55) 2,8 (0,41)
score max = 3
Score LMK CTa, b, moyenne (ET), score max = 24 18,7 (4,08) 18,9 (4,19)
Score SNOT-22 totala, e, moyenne (ET), score max = 110 57,4 (22,15) 60,1 (19,95)
Patients avec score SNOT-22 total ≥40, n (%) 204 (75) 207 (81)
AREA = affection respiratoire exacerbée par l'aspirine; RSCaPN = rhinosinusite chronique avec polypes nasaux, FAS = Full Analysis Set, LMK CT = tomodensitométrie de Lund MacKay, PN = polypes nasaux, CSS = corticostéroïde systémique, SNOT-22 = Sino-Nasal Outcome Test, VRS = échelle d'évaluation verbale (Verbal Response Scale).
a Des scores plus élevés indiquent un plus grand degré de sévérité de la maladie.
b Évalués par des experts indépendants en aveugle.
c Le score PN est la somme des scores des deux cavités nasales (sur une échelle de 0 à 8) pour lesquelles chaque cavité nasale a été évaluée (0 = pas de polypes; 1 = petits polypes dans le méat moyen qui ne dépassent pas la limite inférieure du cornet moyen; 2 = polypes qui dépassent la limite inférieure du cornet moyen; 3 = grands polypes qui atteignent la limite inférieure du cornet inférieur ou polypes situés au centre du cornet moyen; 4 = grands polypes qui provoquent une obstruction presque complète de la cavité nasale inférieure).
d Évalué quotidiennement par les patients sur une échelle de 0 à 3, avec 0 = aucun symptôme, 1 = symptômes légers, 2 = symptômes modérés, 3 = symptômes sévères.
e SNOT-22 est un test d'évaluation de la qualité de vie liée à la santé. Il comprend 22 points regroupés dans 6 domaines de symptômes et leurs effets associés à la RSCaPN (nasaux, non nasaux, auriculaires/faciaux, liés au sommeil, liés à la fatigue, conséquences émotionnelles). Des scores plus élevés indiquent une moins bonne qualité de vie liée à la santé.
Score endoscopique total des polypes nasaux et score d'obstruction nasale mesuré sur l'échelle VRS
Les co-critères principaux d'efficacité dans chaque étude étaient la variation du score endoscopique total des PN (échelle de 0 à 8) à la semaine 52 par rapport à l'inclusion, évaluée par un comité de revue centralisé en aveugle, et la variation du score moyen d'obstruction nasale sur l'échelle VRS (échelle de 0 à 3 [0 = aucun symptôme, 1 = symptômes légers, 2 = symptômes modérés, 3 = symptômes sévères]) aux semaines 49 à 52 par rapport à l'inclusion, comme rapporté par les patients eux-mêmes dans un cahier d'évaluation. Chez les patients qui avaient reçu le dépémokimab, une amélioration (réduction) statistiquement significative du score endoscopique total des PN à la semaine 52 et du score VRS d'obstruction nasale sur l'échelle VRS entre les semaines 49 et 52 a été observée par rapport au placebo, tant pour ANCHOR-1 que pour ANCHOR-2. Les résultats des co-critères d'évaluation principaux dans les différentes études ANCHOR et les résultats d'une analyse groupée d'ANCHOR-1 et d'ANCHOR-2 sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5. Résultats des co-critères d'évaluation principaux (population FAS)
ANCHOR-1 ANCHOR-2 Données cumulées
Dépémokimab N = 143 Placebo N = 128 Dépémokimab N = 129 Placebo N = 128 Dépémokimab N = 272 Placebo N = 256
Score endoscopique
total des PN à la
semaine 52a, b
nc 128 120 120 115 248 235
Moyenne des MC (ET) 5,4 (0,14) 6,2 (0,15) 5,4 (0,14) 6,0 (0,15) 5,4 (0,10) 6,1 (0,10)
Variation de la -0,6 (0,14) 0,2 (0,15) -0,5 (0,14) 0,1 (0,15) -0,5 (0,10) 0,1 (0,10)
moyenne des MC par
rapport à l'inclusio
n (ET)
Différence ajustée -0,7 (-1,1; -0,3) -0,6 (-1,0; -0,2) -0,7 (-0,9; -0,4)
entre les traitement
sd (IC à 95%)
Valeur p < 0,001 0,004 -
Score moyen d'obstru
ction nasale sur
l'échelle VRS entre
les semaines 49 et
52a, b
nc 125 116 119 111 244 227
Moyenne des MC (ET) 1,77 (0,079) 2,00 (0,083) 1,83 (0,076) 2,07 (0,078) 1,80 (0,055) 2,04 (0,057)
Variation de la -0,76 (0,079) -0,53 (0,083) -0,77 (0,076) -0,53 (0,078) -0,77 (0,055) -0,53 (0,057)
moyenne des MC par
rapport à l'inclusio
n (ET)
Différence ajustée -0,23 (-0,46; 0,00e) -0,25 (-0,46; -0,03) -0,24 (-0,39; -0,08)
entre les traitement
sd (IC à 95%)
Valeur p 0,047 0,025 -
FAS = Full Analysis Set; MC = moindres carrés; PN = polypes nasaux; VRS = échelle d'évaluation verbale (Verbal Response Scale).
a Les patients ayant subi une chirurgie nasale ou pris des médicaments modulateurs de la RSCaPN avant le point temporel considéré se sont vu attribuer la plus mauvaise valeur possible au score pertinent pour toutes les évaluations postérieures à la chirurgie ou à l'instauration d'un médicament modulateur.
b Sur la base d'analyses utilisant un modèle mixte à mesures répétées (MMRM) avec comme covariables: le traitement, le score à l'inclusion, le log(e) du taux d'éosinophiles sanguins à l'inclusion, la région, les antécédents de chirurgie des polypes nasaux, la visite et les termes d'interaction pour visite/inclusion et visite/traitement. Pour l'analyse groupée, l'étude a été incluse en tant que covariable supplémentaire.
c Nombre de patients disposant de données analysables au point temporel considéré.
d Différence ajustée entre les traitements (dépémokimab vs placebo).
e La limite supérieure de l'IC à 95% correspond à une valeur arrondie de -0,003.
Dans une analyse groupée d'ANCHOR-1 et d'ANCHOR-2, une différence entre les traitements en faveur du dépémokimab pour le score endoscopique total des PN a été observée dès la semaine 12 (première date étudiée) et dès les semaines 1–4 (première période évaluée) pour le score moyen d'obstruction nasale sur l'échelle VRS et s'est maintenue jusqu'à la semaine 52.
Dans une analyse groupée portant sur les sous-groupes des co-critères d'évaluation principaux, les patients avec/sans asthme comorbide ou avec un taux d'éosinophiles sanguins supérieur ou inférieur à 300 cellules/mL à l'inclusion ont présenté sous dépémokimab des améliorations par rapport au placebo, similaires à celles de la population totale.
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