CompositionPrincipes actifs
Glucarpidase*
*Produit dans les cellules d’Escherichia coli par la technologie de l’ADN recombinant.
Excipients
Lactose monohydraté, trométamol, acétate de zinc dihydraté
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unitéPoudre blanche à blanc cassé pour solution injectable.
Après reconstitution avec 1 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %, chaque flaconcontient une quantité nominale de 1 000 unités de glucarpidase.
Indications/Possibilités d’emploiVoraxaze est indiqué pour réduire la concentration plasmatique toxique de méthotrexate chez les adultes et les enfants (à partir de 28 jours) présentant une élimination retardée du méthotrexate en raison d’une insuffisance rénale (voir "Posologie/Mode d’emploi" , "Efficacité clinique" ).
Posologie/Mode d’emploiLa glucarpidase doit être utilisée sous surveillance médicale.
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Les recommandations relatives à l’utilisation de la glucarpidase sont envisagées lorsque les taux plasmatiques de MTX sont supérieurs à 2 écarts-types de la courbe d’excrétion moyenne attendue du MTX. De plus, l’administration de la glucarpidase doit, de préférence, avoir lieu dans les 60 heures suivant le début de la perfusion de MTX haute dose, car les toxicités mettant le pronostic vital en jeu peuvent ne pas être évitées au-delà de ce délai. Les données cliniques montrent toutefois que la glucarpidase continue d’être efficace au-delà de cette fenêtre temporelle.
Il est recommandé d’utiliser les protocoles ou recommandations thérapeutiques locaux et internationaux pour déterminer quand la glucarpidase doit être administrée selon la valeur limite de la concentration plasmatique de MTX.
Posologie
La dose recommandée est une dose unique de 50 unités par kilogramme (kg) sous forme de bolus intraveineux pendant 5 minutes.
Une fois le diagnostic d’élimination retardée du méthotrexate (MTX) ou de risque de toxicité du méthotrexate établi, la glucarpidase doit être administrée sans tarder; chez les patients présentant une élimination retardée du MTX, la fenêtre temporelle optimale d’administration est de 48 à 60 heures à partir du début de la perfusion de MTX haute dose. L’acide folinique, également appelé leucovorine, est un substrat compétitif de la glucarpidase susceptible de se lier aux sites de liaison du MTX (voir également la rubrique "Interactions" ). Il est donc conseillé de ne pas administrer l’acide folinique dans les 2 heures précédant ou suivant l’administration de la glucarpidase afin de minimiser le risque d’une éventuelle interaction. En revanche, le MTX intracellulaire continuera d’inhiber la réduction du folate sous sa forme active après l’administration de la glucarpidase. L’acide folinique devra donc être administré au plus tôt 2 heures après l’administration de la glucarpidase afin de reconstituer la source intracellulaire de folate biologiquement active (voir la rubrique "Mises en garde et précautions" ).
Populations spécifiques
Patients atteints d’insuffisance rénale
Une étude des propriétés pharmacocinétiques de la glucarpidase en l’absence de MTX chez 4 patients atteints d’insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min) a montré que les paramètres pharmacocinétiques moyens étaient semblables à ceux observés chez les sujets sains.
Aucun ajustement posologique de la glucarpidase n’est par conséquent recommandé pour les patients atteints d’insuffisance rénale.
Enfants et adolescents
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour la population pédiatrique.
Enfants de moins de 28 jours
Aucune donnée n’est disponible pour les enfants âgés de moins de 28 jours.
Mode d’administration
Reconstituer chaque flacon de Voraxaze 1 000 unités avec 1 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %. La reconstitution devra se faire immédiatement avant l’utilisation (ne pas diluer davantage). L’administration se fera par bolus intraveineux pendant 5 minutes.
Après reconstitution avec 1 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %, 1 ml contiendra donc 1 000 unités de glucarpidase.
Une seringue adaptée au prélèvement de faibles volumes devra être utilisée pour prélever la solution du flacon. Il peut ne pas toujours être possible de prélever en totalité 1 ml du flacon, mais le prélèvement d’au moins 0,90 ml fournira une quantité adéquate de glucarpidase pour l’administration.
Rincer la tubulure intraveineuse avant et après l’administration.
Contre-indicationsVoraxaze ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l’un des composants de ce médicament.
Mises en garde et précautionsSurveillance continue
Il est important de mesurer les valeurs initiales des concentrations plasmatiques de MTX et la fonction rénale, et de continuer à les surveiller pendant tout le traitement par MTX haute dose.
Une chromatographie en phase liquide à haute performance (CLHP) est recommandée pour mesurer les concentrations de MTX après l’administration de la glucarpidase. Les immuno-essais actuels ne sont pas fiables pour les échantillons prélevés après l’administration de glucarpidase en raison de l’acide 4-amino-4-déoxy-N10 méthylptéroïque (DAMPA), un métabolite inactif du MTX qui se forme après l’administration de glucarpidase et qui interfère avec la mesure de la concentration de MTX. Cette interférence entraîne une surestimation de la concentration de MTX. L’effet de l’interférence du DAMPA s’atténuera dans le temps, au fur et à mesure de son élimination.
Les concentrations de DAMPA chez les patients traités par glucarpidase ont chuté au cours d’une demi-vie moyenne de 8,6 heures. Chez la majorité des patients, les concentrations de DAMPA sont passées en dessous de 1 μmol/l dans les 48 heures qui ont suivi l’administration de la glucarpidase. Dans les études cliniques, des concentrations de DAMPA supérieures à 1 μmol/l ont été observées au-delà de 3 jours chez une petite minorité (≤ 3 %) de patients.
En l’absence de dosage de CLHP plus spécifique, il est recommandé que la dose d’acide folinique utilisée sur une période de 48 heures après la glucarpidase soit basée sur la concentration de MTX dans un échantillon prélevé avant l’administration de la glucarpidase. Dans les 48 heures suivant l’administration de la glucarpidase, les concentrations de MTX déterminées par immuno-essai peuvent ne pas être suffisamment fiables pour surveiller le rebond. Des données de confirmation par CLHP doivent donc être envisagées.
Les résultats de l’immuno-essai seront fiables chez la majorité des patients à partir de 48 heures après l’administration de la glucarpidase et pourront être utilisés pour ajuster la dose d’acide folinique ou surveiller un éventuel rebond. Dans les études cliniques, environ 9 % des patients avec une concentration de MTX de référence ≥ 50 μmol/l présentaient des niveaux de DAMPA qui persistaient au-dessus de 1 μmol/l au-delà de 4 jours.
La surveillance de routine des concentrations plasmatiques de MTX devra se poursuivre conformément aux recommandations thérapeutiques locales.
Insuffisance rénale
La glucarpidase ne peut pas restaurer une altération ou une insuffisance rénale préexistante qui se produit suite à l’administration du MTX, mais élimine plutôt le MTX afin de réduire le risque de toxicité rénale persistant. De ce fait, d’autres soins de support, tels qu’une hydratation et une alcalinisation de l’urine, doivent être instaurés dès le début de l’administration du MTX et poursuivis conformément aux recommandations thérapeutiques locales.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type allergies sont possibles après l’administration de la glucarpidase (voir rubrique "Effets indésirables" ).
InteractionsLa glucarpidase peut réduire la concentration d’acide folinique, ce qui peut atténuer le sauvetagefolinique, sauf si elle est dosée tel que cela est recommandé (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ).
La glucarpidase peut aussi réduire les concentrations d’autres analogues du folate ou inhibiteurs métaboliques des analogues du folate.
La capacité du principal métabolite produit par l’action de la glucarpidase sur le MTX (DAMPA) à induire ou inhiber le CYP450 qui métabolise les isoenzymes a été étudiée in vitro; une possible induction enzymatique avec le CYP1A2 et le CYP2C9 a été révélée. Une induction modeste est attendue uniquement chez une minorité de patients qui présentent l’exposition la plus élevée au DAMPA.
Grossesse, AllaitementGrossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la glucarpidase chez la femme enceinte. La glucarpidase est administrée en association avec le MTX, qui est contre-indiqué en cas de grossesse. Comme l’utilisation du MTX, agent génotoxique et tératogène, est une condition préalable à l’utilisation de la glucarpidase, on estime que le médicament ne présente pas de risque supplémentaire pour les patientes qui reçoivent déjà du MTX. Aucune étude de la glucarpidase sur la reproduction n’a été réalisée chez l’animal. On ne sait pas si la glucarpidase a des effets néfastes pendant la grossesse et/ou sur le fœtus/nouveau-né ni si elle peut avoir un impact sur la fertilité. La glucarpidase ne devra être administrée à une femme enceinte que s’il a été clairement établi que cela était nécessaire.
Allaitement
Il n’existe pas de données sur le passage de la glucarpidase/de ses métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveaux nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise quant à l’arrêt de l’allaitement ou l’interruption/abstention du traitement par glucarpidase en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Il n’existe pas ou peu de données sur l’impact de la glucarpidase sur la fertilité humaine. Aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée chez l’animal. On ne sait pas si la glucarpidase a un impact sur la fertilité.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLa glucarpidase n’a aucune influence ou une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents en lien avec la glucarpidase sont les suivants: sensation de brûlure (< 1 %), maux de tête (< 1 %), paresthésie (2 %), rougeur cutanée (2 %) et sensation de chaleur (< 1 %).
Les effets indésirables présentés ci-après sont une combinaison des données regroupées des études cliniques (489 patients) et des effets indésirables rapportés au cours de la période post-commercialisation.
Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: "très fréquent" (≥1/10), "fréquent" (≥1/100, <1/10), "occasionnel" (≥1/1 000, <1/100), "rare" (≥1/10 000, <1/1 000), "très rare" (<1/10 000).
Affections du système immunitaire
Rare: hypersensibilité
Très rare: réaction anaphylactique
Affections du système nerveux
Occasionnel: sensation de brûlure, maux de tête, paresthésie
Rare: hypoesthésie, somnolence, tremblements
Affections cardiaques
Très rare: tachycardie
Affections vasculaires
Occasionnel: rougeur cutanée
Rare: hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare: épanchement pleural, resserrement de la gorge
Affections gastro-intestinales
Rare: douleur abdominale supérieure, diarrhée, nausées, vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare: prurit, éruption cutanée
Très rare: toxidermie, réaction cutanée
Affections du rein et des voies urinaires
Très rare: cristallurie*
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Occasionnel: sensation de chaleur
Rare: pyrexie, effet de rebond
Très rare: réaction au site de perfusion
*Cristallurie est le terme privilégié; l’effet indésirable se rapporte à une cristallurie associée au DAMPA.
Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Comme avec tout produit protéique intraveineux, des réactions associées à la perfusion ou des réactions d’hypersensibilité sont possibles.
Il est recommandé de surveiller les signes et les symptômes d’anaphylaxie et de réaction allergique aiguë chez les patients. Une assistance médicale doit être disponible immédiatement lors de l’administration de la glucarpidase.
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe une immunogénicité potentielle. Une évaluation des anticorps antiglucarpidase a été effectuée chez 205 patients ayant reçu une dose (n = 176), 2 doses (n = 27), ou 3 doses (n = 2) de glucarpidase. Quarante-trois (21 %) de ces 205 patients ont présenté des anticorps antiglucarpidase après l’administration, parmi lesquels 32 avaient reçu 1 dose et 11 avaient reçu 2 ou 3 doses de glucarpidase. Les titres d’anticorps ont été déterminés par un essai d’immuno-absorption enzymatique (ELISA) relais pour les anticorps antiglucarpidase. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 22 des 43 patients qui ont été testés positifs pour les anticorps de liaison antiglucarpidase.
Enfants et adolescents
Le profil de sécurité dans la population pédiatrique était similaire à celui dans la population adulte.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageLe profil de sécurité des neufs patients qui ont reçu les doses les plus élevées de Voraxaze lors des études cliniques (fourchette de dose unique de 90,9 à 188,7 U/kg et/ou fourchette de doses cumulées de 150,0 à 201,8 U/kg) était similaire à celui des autres patients.
En cas de surdosage, il est recommandé d’arrêter l’administration de glucarpidase, de surveiller les patients et de prodiguer les soins de support appropriés.
Propriétés/EffetsCode ATC
V03AF09
Mécanisme d’action
La glucarpidase est une enzyme bactérienne recombinante qui hydrolyse le résidu glutamate carboxylterminal de l’acide folique et des molécules structurellement apparentées comme le MTX. La glucarpidase transforme le MTX en ses métabolites inactifs, le DAMPA et le glutamate. Comme le DAMPA et le glutamate sont métabolisés par le foie, la glucarpidase offre une voie alternative à l’élimination du MTX chez les patients atteints d’un dysfonctionnement rénal lors d’un traitement par MTX haute dose.
Du fait de sa grande taille moléculaire, la glucarpidase ne traverse pas la membrane cellulaire et, par conséquent, ne contrecarre pas les effets antinéoplasiques intracellulaires du MTX haute dose.
Pharmacodynamique
Sans objet.
Efficacité clinique
L’efficacité de la glucarpidase a été évaluée dans quatre études ouvertes, multicentriques, en usage compassionnel, à bras unique, sur des patients présentant une élimination retardée du MTX due à un dysfonctionnement rénal. Le critère d’évaluation principal des études cliniques était une réduction cliniquement importante (RCI) de la concentration de MTX et reposait sur les données centralisées relatives au MTX obtenues par CLHP. On a estimé qu’un patient avait obtenu une RCI si toutes les concentrations plasmatiques de MTX mesurées par CLHP et centralisées après la première dose de glucarpidase étaient ≤ 1 μmol/l. Au total, 476 patients ont reçu au moins une dose de glucarpidase; au moins 169 d’entre eux (hommes et femmes, âge médian: 20 ans, de 0 à 84 ans) avaient au moins une mesure centrale par CLHP de la concentration de MTX après la première administration de glucarpidase et ont pu être inclus dans la population MTX-CLHP groupée évaluée de manière centralisée. Ces patients ont reçu une dose initiale médiane de 50 unités/kg (de 11 à 60 unités/kg). Une RCI a été obtenue par 61,5 % (IC à 95 %: 54,0 % à 68,5 %) de ces patients qui l’ont maintenue jusqu’à 8 jours. Une réduction médiane de > 98 % de la concentration de MTX s’est produite dans les 15 minutes qui ont suivi l’administration de la glucarpidase.
Un rebond (défini comme une augmentation de la concentration de MTX d’au moins 1 μmol/l et d’au moins deux fois le nadir postglucarpidase) s’est produit chez 19,4 % des patients de la population MTX-CLHP évaluée de manière centralisée.
Sur les 410 patients de la population groupée évaluable sur le plan rénal (patients évalués au niveau local et centralisé qui ont fait l’objet d’au moins une évaluation de la fonction rénale postglucarpidase) qui ont présenté une toxicité de grade ≥ 2 selon les critères communs de toxicité relatifs à la créatinine sérique (CrS) lors des mesures de référence préglucarpidase, 262 (63,9 %) sont repassés au grade 0 ou 1.
Enfants et adolescents
La base de données groupée de sécurité clinique relative à la glucarpidase inclut des données sur 232 patients âgés de 17 ans maximum. Au sein de la population MTX-CLHP, 0 % (0/1) des patients âgés de ≥ 28 jours à < 2 ans (sous-groupe des nourrissons), 31,3 % (5/16) des patients âgés de ≥ 2 à < 12 ans (sous-groupe des enfants) et 49,1 %, (27/55) des patients âgés de ≥ 12 à < 18 ans sont parvenus à une RCI. Une réduction médiane de ≥ 95 % de la concentration de MTX s’est produite dans les 15 minutes qui ont suivi l’administration de la glucarpidase chez tous les sous-groupes pédiatriques.
PharmacocinétiqueAbsorption
Les propriétés pharmacocinétiques de la glucarpidase en l’absence de MTX ont été étudiées chez 8 sujets sains après l’administration de 50 unités/kg de glucarpidase par injection intraveineuse pendant 5 minutes. Les niveaux d’activité sérique de la glucarpidase ont été mesurés par un dosage enzymatique et les concentrations sériques totales de glucarpidase ont été mesurées par un essai d’immuno-absorption enzymatique (ELISA). La concentration sérique maximale (Cmax) moyenne était de 3,3 μg/ml et l’aire sous la courbe (AUC0-INF) moyenne était de 23,3 μg h/ml. Les paramètres pharmacocinétiques dérivés des concentrations sériques totales de glucarpidase étaient similaires à ceux générés par les niveaux d’activité sérique de la glucarpidase, à l’exception de la demi-vie d’élimination tel que cela est décrit ci-dessous.
Aucune accumulation cliniquement pertinente de glucarpidase après une injection répétée dans un cycle de MTX n’a été observée.
Distribution
Le volume moyen de distribution (Vd) était de 3,55 l.
Métabolisme
Le produit est une enzyme et donc une protéine. Le métabolisme de ces produits implique la dégradation en petits peptides et acides aminés individuels et, par conséquent, les voies métaboliques sont en général connues. Les études de biotransformation classiques ne sont donc pas nécessaires et n’ont pas été réalisées.
Élimination
Les niveaux d’activité sérique de la glucarpidase ont baissé avec une demi-vie d’élimination (t1/2) moyenne de 5,6 heures et la concentration sérique totale de glucarpidase a baissé avec une t1/2 moyenne de 9 heures. La clairance (CL) systémique moyenne était de 7,5 ml/min.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients atteints d’insuffisance rénale
Une étude des propriétés pharmacocinétiques de la glucarpidase en l’absence de MTX chez 4 patients atteints d’insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min) a montré que les paramètres pharmacocinétiques moyens étaient semblables à ceux observés chez les sujets sains.
Aucun ajustement posologique de la glucarpidase n’est par conséquent recommandé pour les patients atteints d’insuffisance rénale.
Enfants et adolescents
Aucune évaluation formelle de l’effet de l’âge sur les propriétés pharmacocinétiques de la glucarpidase n’a été réalisée.
Données précliniquesEn général, dans les études non cliniques, les effets observés à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme, ont peu de signification clinique.
Le potentiel cancérigène, génotoxique et de toxicité pour la reproduction de la glucarpidase n’a pas été étudié.
Une baisse des plaquettes a été rapportée lors d’une étude de 14 jours chez le chien et des doses équivalentes à celles administrées par voie intraveineuse chez l’homme de 278 et 1 389 unités/kg ont été associées à une toxicité accrue sévère en lien avec la dose qui a eu pour conséquence des décès ou une euthanasie prématurée.
Remarques particulièresIncompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l’emballage.
Conservation après reconstitution
La stabilité chimique et physique effective après la reconstitution a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C. D’un point de vue microbiologique, Voraxaze doit être utilisé immédiatement après la reconstitution. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant l’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser les 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C), ne pas congeler et tenir hors de portée des enfants.
Conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir rubrique "Conservation" .
Mention concernant l’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation suisse.
Numéro d’autorisation70288 (Swissmedic)
Présentation1 flacon de poudre (1 000 unités) [A]
Titulaire de l’autorisationCuratis AG, 4410 Liestal
Mise à jour de l’informationMai 2026
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