InteractionsDonnées in vitro
L'hydrolyse du brivaracétam est médiée par des amidases indépendantes des CYP. L'hydroxylation du brivaracétam, principalement médiée par le CYP2C19, semble représenter une voie secondaire d'élimination. L'oxydation médiée par les CYP est responsable d'une proportion limitée de l'élimination du brivaracétam. Pour cette raison, il est peu probable que l'élimination du brivaracétam soit significativement influencée par des inhibiteurs des CYP (p.ex. CYP1A, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4).
Des données cliniques limitées indiquent que l'administration concomitante de cannabidiol peut augmenter l'exposition plasmatique du brivaracetam. Cela peut s'expliquer, au moins en partie, par l'inhibition du CYP2C19. La pertinence clinique n'est pas claire.
Inhibition d'enzymes métabolisant des médicaments
Il est peu probable que le brivaracétam inhibe ou induise la clairance d'autres médicaments métabolisés par des isoformes du CYP450. Les essais in vitro ont montré que le brivaracétam à des concentrations plasmatiques thérapeutiques n'inhibe que peu ou pas les isoformes du CYP450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4).
Le brivaracétam est un inhibiteur de l'époxyde hydrolase (CI50 = 8,2 µM), ce qui suggère que le brivaracétam peut inhiber l'enzyme in vivo.
Induction d'enzymes métabolisant des médicaments
Le brivaracétam n'a, pour des concentrations allant jusqu'à 10 µM, entraîné que peu ou pas de modifications de l'expression de l'ARNm des CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 3A4 et de l'époxyde hydrolase. Une induction de ces enzymes par des concentrations thérapeutiques de brivaracétam (Cmax = 13 µM) ne peut pas être exclue.
Transporteurs
Le brivaracétam n'est pas un substrat de la P-gp, la MRP1 ou la MRP2.
Le brivaracétam n'a pas inhibé les transporteurs P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE1, MATE2/K, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT1, OCT2 in vitro. Le brivaracétam a inhibé l'OAT3 avec une demi concentration inhibitrice maximale 42 fois supérieure à la Cmax de la dose clinique maximale. Le métabolite principal (métabolite hydroxylé) a entraîné une inhibition statistiquement significative de la BCRP et de l'OCT1 (inhibition de resp. 15 et 39%) à des concentrations suprathérapeutiques in vitro.
Données in vivo
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez des adultes.
Interactions entre le brivaracétam et d'autres médicaments
Le tableau 1 contient une liste des interactions cliniques pertinentes prouvées ou potentielles, mises en évidence par les variations de l'AUC et de la Cmax avec les symboles "↔" (au sein), "↑" (au-dessus) ou "↓" (au-dessous) des limites d'équivalence prédéfinies, le rapport des moyennes géométriques des moindres carrés [moyenne géométrique] avec et sans médicament interagissant ainsi que l'intervalle de confiance à 90% correspondant.
Les interactions médicamenteuses décrites ont été observées soit dans des études de phase 1, soit dans une analyse poolée des concentrations plasmatiques de principes actifs, soit dans des modèles pharmacocinétiques de population issus des données d'études de phase 2/3.
Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire lorsque le brivaracétam est utilisé de façon concomitante avec les médicaments cités dans la liste, à l'exception de la rifampicine, la rifabutine et la rifapentine (voir tableau 1).
Tableau 1: interactions entre le brivaracétam et d'autres médicaments
Rapports des moyennes géométriques de l'AUC et de la Cmax avec/sans médicament interagissant (intervalle de confiance à 90%)
Médicament en Effets du médicament Effets du brivaracét Recommandation en
fonction de l'emploi sur la concentratio am sur la concentrat ce qui concerne
thérapeutique n plasmatique du ion plasmatique du l'utilisation
brivaracétam médicament concomitante avec
le brivaracétam
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine Carbamazépine 600 Brivaracétam 400 Aucun ajustement de
mg/jour AUC ↓ 0,74 mg/jour AUC ↔ 0,88 la posologie nécessa
(0,71; 0,77) Cmax ↓ (0,85; 0,90) Cmax ↔ ire
0,87 (0,74; 1,02) 0,89 (0,86; 0,93)
Carbamazépine Brivaracétam 50-200
200-2400 mg/jour mg/jour Css ↔ 0,94
AUC ↓ 0,74 (0,72; (0,92; 0,96)
0,76)
Époxyde de carbamazé Non pertinent Brivaracétam 400 Aucun ajustement de
pine mg/jour AUC ↑ 2,57 la posologie nécessa
(2,42; 2,74) Cmax ↑ ire. Aucune toxicité
2,64 (2,41; 2,89) n'a été mise en
Brivaracétam 50-200 évidence dans les
mg/jour Css ↑ 1,63 études contrôlées.
(1,58; 1,67)
Clobazam Interaction non Brivaracétam 100-200 Aucun ajustement de
examinée Attendu: ↔ mg/jour Css ↔ 0,95 la posologie nécessa
(0,85; 1,05) ire
Clonazépam Interaction non Brivaracétam 100-200 Aucun ajustement de
examinée Attendu: ↔ mg/jour Css ↔ 0,98 la posologie nécessa
(0,87; 1,11) ire
Lacosamide Interaction non Brivaracétam 50-200 Aucun ajustement de
examinée Attendu:↔ mg/jour Css ↔ 0,95 la posologie nécessa
(0,90; 1,00) ire
Lamotrigine Aucune interaction Brivaracétam 50-200 Aucun ajustement de
AUC ↔ mg/jour Css ↔ 1,08 la posologie nécessa
(1,05; 1,11) Brivara ire
cétam 400 mg AUC ↔
1,17 (1,09; 1,25)
Cmax ↔ 1,10 (1,03;
1,17)
Lévétiracétam Aucune interaction Brivaracétam 50-200 Aucun ajustement de
AUC ↔ mg/jour Css ↔ 1,06 la posologie nécessa
(0,99; 1,13) ire
Oxcarbazépine Aucune interaction Brivaracétam 50-200 Aucun ajustement de
AUC ↔ mg/jour Css ↔ 1,01 la posologie nécessa
(0,98; 1,05) ire
Phénobarbital AUC ↓ 0,81 (0,76; Brivaracétam 50-200 Aucun ajustement de
0,86) mg/jour Css ↔ 1,02 la posologie nécessa
(0,99; 1,05) ire
Phénytoïne Phénytoïne 250-600 Brivaracétam 50-200 mg/jour Aucun ajustement de la
mg/jour AUC ↓ 0,79 Css ↔ 1,02 (0,91; 1,14) posologie nécessaire
(0,75; 0,83) Brivaracétam 400 mg/jour AUC
↑ 1,20 (1,01; 1,42) Cmax ↑
1,20 (1,03; 1,40)
Prégabaline Interaction non Brivaracétam 50-200 mg/jour Aucun ajustement de la
examinée Attendu: ↔ Css ↔ 1,12 (0,99; 1,27) posologie nécessaire
Topiramate Aucune interaction Brivaracétam 50-200 mg/jour Aucun ajustement de la
AUC ↔ Css ↔ 0,98 (0,94; 1,03) posologie nécessaire
Brivaracétam 400 mg AUC ↔
0,95 (0,89; 1,01) Cmax ↔
0,98 (0,93; 1,03)
Acide valproïque Aucune interaction Brivaracétam 50-200 mg/jour Aucun ajustement de la
AUC ↔ Css ↔ 1,00 (0,97; 1,03) posologie nécessaire
Zonisamide Interaction non Brivaracétam 50-200 mg/jour Aucun ajustement de la
examinée Attendu: ↔ Css ↔ 1,01 (0,95; 1,07) posologie nécessaire
AGENTS HYPOLIPÉMIANT
S/FIBRATES
Gemfibrozil Gemfibrozil 1200 Interaction non examinée Aucun ajustement de la
mg/jour AUC ↔ 0,95 Attendu: ↔ posologie nécessaire
(0,93; 0,97) Cmax ↔
1,01 (0,94; 1,08)
ANTIMYCOBACTÉRIENS
Rifampicine Rifampicine 600 Interaction non examinée Une élévation de la dose
mg/jour AUC ↓ 0,55 Attendu: ↔ de brivaracétam devrait
(0,53; 0,58) Cmax ↔ être prise en compte.
0,89 (0,83; 0,95)
Rifabutine Rifapenti Interactions non Interactions non examinées Une élévation de la dose
ne examinées Attendu: ↓ Attendu: ↔ de brivaracétam devrait
être prise en compte.
PRÉPARATIONS PHYTHOT
HÉRAPEUTIQUES
Millepertuis (Hyperi Interaction non Interaction non examinée Un traitement avec du
cum perforatum) examinée Attendu: ↓ Attendu: ↔ millepertuis doit être
initié resp. arrêté avec
précaution.
CONTRACEPTIFS ORAUX
Lévonorgestrel LVN 150 µg/jour EES Brivaracétam 100 mg/jour EES Aucun ajustement de la
(LVN) Éthinylestradi 30 µg/jour Ctrough AUC ↔ 0,90 (0,86; 0,95) EES posologie nécessaire.
ol (EES) ↔ 1,10 (1,01-1,20) Cmax ↔ 0,96 (0,88; 1,04) LVN Une perte de l'effet des
AUC ↔ 0,92 (0,88; 0,97) contraceptifs oraux
après administration de
200 mg de brivaracétam
par jour ne peut pas
être exclue.
LVN Cmax ↔ 0,95 (0,91; 0,99)
Brivaracétam 400 mg/jour EES
AUC ↓ 0,73 (0,69; 0,78) EES
Cmax ↓ 0,86 (0,79; 0,94) LVN
AUC ↓ 0,78 (0,72; 0,83) LVN
Cmax ↔ 0,90 (0,85; 0,95)
Aucune modification des
marqueurs endogènes
estradiol, progestérone,
hormone lutéinisante,
hormone folliculostimulante
et globuline liant les
hormones sexuelles n'a été
observée.
SOMNIFÈRES
Midazolam Interaction non Brivaracétam 150 mg/jour AUC Aucun ajustement de la
examinée Attendu: ↔ ↔1,08 (0,97; 1,21) Cmax ↑ posologie nécessaire
1,49 (1,18; 1,87)
Notes:
· Les effets de la carbamazépine, du phénobarbital et de la phénytoïne sur le brivaracétam ont été examinés dans une analyse rétrospective de pharmacocinétique de population et étaient statistiquement significatifs.
· Les effets de la lamotrigine, du lévétiracétam, de l'oxcarbazépine, du topiramate et de l'acide valproïque ont été examinés dans une analyse rétrospective de pharmacocinétique de population et n'étaient pas statistiquement significatifs.
· Css = concentration plasmatique à l'état d'équilibre obtenue lors du suivi thérapeutique pharmacologique des patients; les données sont basées sur des doses thérapeutiques de brivaracétam de 50 à 200 mg/jour
Ctrough = concentration avant l'administration de la dose à l'état d'équilibre
Autres
Une étude d'interaction pharmacocinétique et pharmacodynamique entre le brivaracétam 200 mg en dose unique et l'éthanol 0,6 g/l en perfusion continue chez des sujets sains a montré que le brivaracétam a presque doublé l'effet de l'alcool sur les fonctions psychomotrices, l'attention et la mémoire. Aucune interaction pharmacocinétique mutuelle n'a été enregistrée. La prise de brivaracétam avec de l'alcool n'est pas recommandée.
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