ZusammensetzungWirkstoffe
Mirdametinibum
Hilfsstoffe
Cellulosum microcristallinum (E460), Carmellosum natricum conexum (E468), Magnesii stearas (E572), Sucralosum, Aromatica (Traubenaroma).
Traubenaroma: Glucosi sirupus desiccatus, Aromatica naturale, Maydis amylum modificatum (E1422), Triacetinum (E1518).
Jede Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält maximal 0,6 mg Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro EinheitJede Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 1 mg Mirdametinib.
Ovale weisse bis gebrochen weisse Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (ca. 6 mm × 9 mm) mit der Prägung "S" auf einer Seite.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenEzmekly als Monotherapie wird angewendet zur Behandlung von symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren mit Neurofibromatose Typ 1 (NF1).
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen Dokumentation, wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine Zulassung ohne besondere Auflagen überführt werden.
Dosierung/AnwendungDie Behandlung mit Ezmekly ist von einem Arzt einzuleiten, der in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit Tumoren im Zusammenhang mit NF1 erfahren ist.
Dosierung
Die empfohlene Dosierung von Ezmekly beträgt an den ersten 21 Tagen jedes 28-tägigen Zyklus 2 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) zweimal täglich (etwa alle 12 Stunden). Die Höchstdosis ist 4 mg zweimal täglich (siehe Tabelle 1).
Ezmekly ist auch als Hartkapsel-Formulierung erhältlich. Die Anwendung der Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wird bei Kindern im Alter von 2 bis < 6 Jahren und bei Patienten, die nicht in der Lage sind, die Hartkapseln ganz zu schlucken, empfohlen. Die empfohlene Dosis für Patienten mit einer KOF unter 0,40 m2 ist nicht erwiesen.
Tabelle 1: Empfohlene Dosis basierend auf der Körperoberfläche
Körperoberfläche (KOF) Empfohlene Dosis
0,40 bis 0,69 m2 1 mg zweimal täglich
0,70 bis 1,04 m2 2 mg zweimal täglich
1,05 bis 1,49 m2 3 mg zweimal täglich
≥1,50 m2 4 mg zweimal täglich
Dauer der Behandlung
Die Behandlung mit Ezmekly ist bis zur Progression der PN oder bis zum Auftreten von inakzeptabler Toxizität fortzuführen.
Versäumte Dosis
Wenn eine Ezmekly-Dosis versäumt wird, soll der Patient die Dosis nicht nachträglich einnehmen, sondern die Einnahme mit der nächsten planmässigen Dosis fortsetzen.
Erbrechen
Bei Erbrechen nach Anwendung von Ezmekly soll der Patient keine weitere Dosis einnehmen, sondern die Einnahme mit der nächsten planmässigen Dosis fortsetzen. Fälle von Erbrechen sind gemäss klinischer Indikation zu behandeln, einschliesslich der Anwendung von Antiemetika.
Dosisanpassungen
Eine Dosisreduktion und/oder das vorübergehende Aussetzen oder dauerhafte Absetzen von Ezmekly kann auf Grundlage der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein (siehe Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ). Die empfohlenen Dosisreduktionen sind in Tabelle 2 angegeben. Bei Patienten, die Ezmekly nach einer Dosisreduktion nicht vertragen, ist die Behandlung dauerhaft abzusetzen.
Tabelle 2: Empfohlene Dosisreduktionen
Körperoberfläche (KOF) Reduzierte Dosis
Morgen Abend
0,40 bis 0,69 m2 1 mg einmal täglich
0,70 bis 1,04 m2 2 mg 1 mg
1,05 bis 1,49 m2 2 mg 2 mg
≥1,50 m2 3 mg 3 mg
Die Behandlung der Patienten im Falle der mit diesem Arzneimittel einhergehenden unerwünschten Wirkungen ist in Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3: Empfohlene Dosismodifikationen bei unerwünschten Wirkungen
Schweregrad der unerwünschten Wirkungena Empfohlene Dosismodifikation für Ezmekly
Augentoxizität (siehe Rubriken "Warnhinweise
und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte
Wirkungen" )
Grad ≤2 Behandlung fortsetzen. Ophthalmologische
Untersuchungen sind alle 2 bis 4 Wochen bis zur
Besserung zu erwägen.
Grad ≥3 Behandlung bis zur Besserung aussetzen. Bei
Abklingen nach ≤14 Tagen Behandlung mit reduzierter
Dosis wiederaufnehmen (siehe Tabelle 2). Bei
Abklingen nach > 14 Tagen Absetzen der Behandlung
erwägen.
Asymptomatische Abhebung des retinalen Behandlung fortsetzen. Eine ophthalmologische
Pigmentepithels (RPED; retinal pigment Untersuchung ist alle 3 Wochen bis zum Abklingen
epithelium detachment), alle Schweregrade durchzuführen.
Symptomatische RPED Behandlung bis zum Abklingen aussetzen. Behandlung
mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen (siehe
Tabelle 2).
Netzhautvenenverschluss (RVO; retinal vein Behandlung dauerhaft absetzen.
occlusion)
Erniedrigte linksventrikuläre
Ejektionsfraktion (LVEF; left ventricular
ejection fraction) (siehe Rubriken
"Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und
"Unerwünschte Wirkungen" )
Asymptomatische absolute Verringerung der Behandlung fortsetzen.
LVEF um weniger als 20 % auf einen Wert
oberhalb der unteren Normgrenze
Asymptomatische absolute Verringerung der Behandlung bis zur Besserung aussetzen. Behandlung
LVEF um 10 % oder mehr auf einen Wert mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen (siehe
unterhalb der unteren Normgrenze Tabelle 2).
Absolute Verringerung der LVEF um 20 % oder Behandlung dauerhaft absetzen.
mehr gegenüber dem Ausgangswert
Hauttoxizität (siehe Rubriken "Warnhinweise
und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte
Wirkungen" )
Akneiforme Dermatitis oder nicht-akneiformer Behandlung fortsetzen.
Ausschlag Grad 1 oder 2
Inakzeptable(r) akneiforme Dermatitis oder Behandlung bis zur Besserung aussetzen. Behandlung
nicht-akneiformer Ausschlag Grad 2 oder 3 mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen (siehe
Tabelle 2).
Akneiforme Dermatitis oder nicht-akneiformer Behandlung bis zur Besserung aussetzen. Behandlung
Ausschlag Grad 3 oder 4 mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen (siehe
Tabelle 2).
Andere unerwünschte Wirkungen (siehe Rubrik
"Unerwünschte Wirkungen" )
Inakzeptabel, Grad 2 oder 3 Behandlung bis zur Besserung aussetzen. Behandlung
mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen (siehe
Tabelle 2).
Grad 4 Behandlung bis zur Besserung aussetzen. Behandlung
mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen (siehe
Tabelle 2). Absetzen erwägen.
a CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des NCI (National Cancer Institute), Version 5.0
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Für Patienten ab 65 Jahren wird keine Dosisanpassung empfohlen. Klinische Daten zu Patienten ab 65 Jahren sind begrenzt.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Auf Grundlage einer Analyse der populationsbezogenen Pharmakokinetik wird eine Dosisanpassung bei Patienten mit leicht bis mittelschwer beeinträchtigter Nierenfunktion nicht empfohlen. Ezmekly ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl ≥15 bis < 30 ml/min) oder Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (ESRD; end stage renal disease) nicht untersucht worden; daher kann keine Dosisempfehlung abgegeben werden (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Auf Grundlage einer Analyse der populationsbezogenen Pharmakokinetik wird eine Dosisanpassung bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > obere Normgrenze [ULN; upper limit of normal] bis 1,5 × ULN oder Gesamtbilirubin ≤ ULN und Aspartat-Aminotransferase [AST] > ULN) nicht empfohlen. Ezmekly ist bei Patienten mit mässig oder schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht worden; daher kann keine Dosisempfehlung abgegeben werden (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezmekly bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.
Ezmekly ist nicht für die Anwendung in der Altersgruppe unter 2 Jahren zugelassen.
Art der Anwendung
Ezmekly ist zum Einnehmen.
Die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
Ezmekly Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen können ganz geschluckt oder, falls dies nicht möglich ist, in Wasser aufgelöst und dann mit dem Dosierbecher oral verabreicht werden. Ezmekly als Suspension zum Einnehmen kann auch über eine enterale Ernährungssonde verabreicht werden. Anweisungen zur Zubereitung und Verabreichung der Suspension zum Einnehmen siehe Rubrik "Hinweise für die Handhabung" .
Ezmekly ist auch als Hartkapsel-Formulierung erhältlich. Die Anwendung der Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wird bei Kindern im Alter von 2 bis < 6 Jahren und bei Patienten, die nicht in der Lage sind, die Hartkapseln ganz zu schlucken, empfohlen.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in der Rubrik "Zusammensetzung" genannten Hilfsstoffe.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenAugentoxizität
Patienten sind anzuweisen, neu auftretende Sehstörungen zu melden. In klinischen Studien, in denen erwachsene Patienten Ezmekly erhielten, traten häufig Fälle von Netzhautvenenverschluss (RVO) und Abhebung des retinalen Pigmentepithels (RPED) auf (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
Bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen ist vor Einleitung der Behandlung, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und immer dann, wenn der Patient neu auftretende oder sich verschlechternde Sehstörungen wie verschwommenes Sehen meldet, eine umfassende ophthalmologische Untersuchung erforderlich. Bei okulären unerwünschten Wirkungen ist die Mirdametinib-Therapie je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkung zu unterbrechen und anschliessend die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung dauerhaft abzusetzen. Wenn RVO diagnostiziert wird, ist die Behandlung mit Mirdametinib dauerhaft abzusetzen. Wenn symptomatische RPED diagnostiziert wird, ist die Behandlung mit Mirdametinib bis zum Abklingen zu unterbrechen und dann mit reduzierter Dosis wiederaufzunehmen. Bei Diagnose von RPED ohne verminderte Sehschärfe kann die Behandlung fortgesetzt werden, aber eine ophthalmologische Untersuchung ist alle 3 Wochen bis zum Abklingen durchzuführen (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
Erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)
Eine asymptomatische Verringerung der LVEF um ≥10 % gegenüber dem Ausgangswert trat in der ReNeu-Studie bei 16 % der erwachsenen und 27 % der pädiatrischen Patienten auf. Alle Fälle von erniedrigter LVEF bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten in den klinischen Studien waren asymptomatisch (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
Patienten mit einer Vorgeschichte von beeinträchtigter LVEF oder einem Ausgangswert der Ejektionsfraktion unter der institutionellen unteren Normgrenze (LLN; lower limit of normal) waren nicht Bestandteil von Studien. Die LVEF ist vor Einleitung der Behandlung per Echokardiogramm zu beurteilen, um Ausgangswerte zu bestimmen, ausserdem alle 3 Monate während des ersten Jahres und anschliessend bei entsprechender klinischer Indikation. Vor Beginn der Behandlung muss die Ejektionsfraktion der Patienten über der institutionellen LLN liegen.
Optionen zum Management einer erniedrigten LVEF sind eine Dosisreduktion sowie das Aussetzen oder Absetzen der Behandlung (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
Hauttoxizität
Kutane unerwünschte Wirkungen einschliesslich Ausschlag (akneiforme Dermatitis oder nicht-akneiformer Ausschlag), Hauttrockenheit, Pruritus, Ekzem und Veränderungen der Haare traten in der ReNeu-Studie auf (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
Wenn Hautreaktionen auftreten, sollen Patienten sich an ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal wenden. Eine unterstützende Behandlung, z.B. Anwendung von Pflegecrèmes, ist bei den ersten Anzeichen einer Hauttoxizität einzuleiten. Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkung ist die Mirdametinib-Dosis zu reduzieren oder die Behandlung aus- oder abzusetzen (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
Kanzerogenes Risiko
Ein potenzielles kanzerogenes Risiko beim Menschen kann im klinischen Expositionsbereich nicht ausgeschlossen werden (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
Gebärfähige Frauen / Empfängnisverhütung bei Frauen und Männern
Die Anwendung von Mirdametinib bei gebärfähigen Frauen, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen (siehe Rubriken "Interaktionen" und "Schwangerschaft, Stillzeit" ). Sowohl männliche Patienten als auch gebärfähige weibliche Patientinnen sind anzuweisen, zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden.
Hilfsstoffe mit bekannter Wirkung
Jede Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. das Arzneimittel ist nahezu "natriumfrei" .
InteraktionenEs wurden keine klinischen Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Mirdametinib
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Mirdametinib durch mehrere Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase(UGT)- und Carboxylesterase(CES)-Enzyme verstoffwechselt wird. Es wurden keine klinischen Studien zur Bewertung der Wirkung eines starken Induktors und starken Inhibitors dieser Enzyme durchgeführt. Deshalb ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Mirdametinib und Arzneimitteln, die bekanntermassen diese Enzyme entweder anregen oder hemmen: Probenecid, Diclofenac (UGT-Inhibitoren), Rifampicin (UGT-Induktor) (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
Cytochrom-P450-Enzyme haben keinen wesentlichen Anteil am Metabolismus von Mirdametinib. In-vitro-Studien zufolge ist Mirdametinib ein Substrat der Transporter-Proteine BCRP und P-gp und sein Metabolit M15 ein Substrat von BCRP; es ist jedoch nicht zu erwarten, dass dies klinische Auswirkungen hat.
Mirdametinib und M15 sind keine Substrate der Transporter-Proteine OATP1B1 und OATP1B3.
Wirkungen von Magensäure senkenden Wirkstoffen auf Mirdametinib
Es wird nicht davon ausgegangen, dass die Kombination von Mirdametinib mit Protonenpumpenhemmern, Antazida oder H2-Rezeptor-Antagonisten zu klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen führt, da die Auflösung von Mirdametinib nicht pH-abhängig ist. Ezmekly kann ohne Einschränkung gleichzeitig mit Wirkstoffen angewendet werden, die den pH-Wert im Magen modifizieren (d.h. H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpenhemmer).
Wirkungen von Mirdametinib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Hormonelle Kontrazeptiva
Die Wirkung von Mirdametinib auf die Exposition gegenüber systemisch wirkenden hormonellen Kontrazeptiva ist nicht untersucht worden. Daher ist Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva verwenden, die Anwendung einer zusätzlichen Barrieremethode zu empfehlen (siehe Rubrik "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
Substrate von BCRP, OATP1B1 oder OATP2B1
Der Mirdametinib-Metabolit M22 wirkt in vitro hemmend auf BCRP, OATP1B1 und OATP2B1. Die Auswirkungen dieser Inhibition bei klinisch relevanten Konzentrationen sind unbekannt, jedoch wird zur Vorsicht geraten, wenn BCRP-, OATP1B1- oder OATP2B1-Substrate gleichzeitig mit Mirdametinib angewendet werden.
In-vitro-Studien
Mirdametinib induziert bei therapeutischen Konzentrationen in vitro die Cytochrom-P450-Enzyme CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 3A4 nicht.
In vitro sind Mirdametinib, M15 und M22 keine Inhibitoren von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4. Mirdametinib und M22 wirken nicht hemmend auf CYP2DC8 oder CYP2C9. M15 ist in vitro ein Inhibitor von CYP2C8 und CYP2C9, in klinisch relevanten Konzentrationen ist das inhibitorische Potenzial jedoch gering.
In vitro ist Mirdametinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der Isoformen UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15. In vitro wirkte M15 nicht hemmend auf die Isoformen UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT2B15 oder UGT2B17. M15 ist in vitro ein Inhibitor von UGT1A1, UGT1A9 und UGT2B7, in klinisch relevanten Konzentrationen ist das inhibitorische Potenzial jedoch gering.
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Mirdametinib und sein Metabolit M15 nicht inhibitorisch auf BCRP, P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K wirken. M22 wirkt nicht inhibitorisch auf P-gp, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K.
Schwangerschaft, StillzeitGebärfähige Frauen / Empfängnisverhütung bei Frauen und Männern
Gebärfähige Frauen sind anzuhalten, eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Ezmekly zu vermeiden, da das Arzneimittel den Fetus schädigen kann. Es wird empfohlen, vor Einleitung der Behandlung bei gebärfähigen Frauen einen Schwangerschaftstest durchzuführen. Männer und gebärfähige Frauen sind anzuweisen, während der Behandlung und bis 3 bzw. 6 Monate nach der letzten Dosis zuverlässige Verhütungsmittel anzuwenden. Die Wirkung von Mirdametinib auf die Exposition gegenüber systemisch wirkenden hormonellen Kontrazeptiva ist nicht untersucht worden. Daher ist Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva verwenden, die Anwendung einer zusätzlichen Barrieremethode zu empfehlen.
Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Mirdametinib bei Schwangeren vor. In der Studie ReNeu führte eine Schwangerschaft, die 31 Tage nach der letzten Dosis Mirdametinib gemeldet wurde, zu einem Spontanabort im Laufe des ersten Trimenons. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ). Ezmekly darf während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die nicht verhüten, nicht angewendet werden. Wenn eine mit Ezmekly behandelte Patientin oder eine Partnerin eines mit Ezmekly behandelten männlichen Patienten schwanger wird, ist sie über das potenzielle Risiko für den Fetus zu informieren.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Mirdametinib oder seine Metabolite in die menschliche Muttermilch übergehen. Da ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, ist das Stillen während der Behandlung mit Ezmekly zu unterbrechen und erst eine Woche nach Einnahme der letzten Dosis wiederaufzunehmen.
Fertilität
Den Erkenntnissen aus tierexperimentellen Studien zufolge kann Ezmekly die Fertilität von fortpflanzungsfähigen Männern und Frauen beeinträchtigen. Es ist nicht bekannt, ob die bei Tieren beobachteten Wirkungen auf männliche und weibliche Fortpflanzungsorgane reversibel sind (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ). Zum Einfluss von Mirdametinib auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Ezmekly hat möglicherweise einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Unter der Behandlung mit Mirdametinib wurden Fälle von Ermüdung und verschwommenem Sehen gemeldet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten mit diesen Symptomen müssen beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen.
Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bei der Gesamtheit der erwachsenen NF1-Patienten waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (alle Schweregrade zusammengenommen) akneiforme Dermatitis (83 %), Diarrhö (55 %), Übelkeit (55 %), Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (47 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (41 %), Erbrechen (37 %) und Ermüdung (36 %). Unerwünschte Wirkungen, die bei > 1 erwachsenen Patienten zum Absetzen der Behandlung führten, waren akneiforme Dermatitis, Diarrhö, Übelkeit, Ausschlag und Erbrechen. Folgende schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden gemeldet: Abdominalschmerzen (3 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1,3 %) und Netzhautvenenverschluss (1,3 %).
Bei der Gesamtheit der NF1-Patienten im Kindes- und Jugendalter waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (alle Schweregrade zusammengenommen) Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (59 %), Diarrhö (53 %), akneiforme Dermatitis (43 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (41 %), Abdominalschmerz (40 %), Erbrechen (40 %) und Kopfschmerzen (36 %). Folgende schwerwiegende unerwünschte Wirkung wurde gemeldet: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1,7 %).
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Das Sicherheitsprofil von Mirdametinib wurde durch Auswertung der Sicherheitsdaten einer gepoolten Population von 75 erwachsenen und 58 pädiatrischen Patienten erstellt, die an den ersten 21 Tagen jedes 28-tägigen Zyklus eine Dosis von 2 mg/m2 zweimal täglich erhielten. Dieser Patientenpool bestand aus 114 Patienten (58 erwachsene, 56 pädiatrische) aus der ReNeu-Studie (pivotale Studie) und 19 Patienten (17 erwachsene, 2 pädiatrische) aus der NF-106-Studie.
Bei der Gesamtheit der erwachsenen Patienten (N = 75) betrug die mediane Gesamtdauer der Mirdametinib-Behandlung 18,7 Monate (Bereich: 0,4 bis 45,6 Monate).
Bei der Gesamtheit der Patienten im Kindes- und Jugendalter (N = 58, darunter 32 im Alter von ≥2 bis 11 Jahren) betrug die mediane Gesamtdauer der Mirdametinib-Behandlung 21,9 Monate (Bereich: 1,6 bis 40,1 Monate).
In Tabelle 4 sind die bei der Sicherheitspopulation erfassten unerwünschten Wirkungen aufgeführt.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) klassifiziert. Innerhalb jeder SOC sind die bevorzugten Bezeichnungen nach abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad angeordnet. Die Häufigkeiten des Auftretens von unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000) und Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Tabelle 4: In der Sicherheitspopulation gemeldete unerwünschte Wirkungen
MedDRA-SOC MedDRA-Bezeichnung Gesamtheit der Gesamtheit der
erwachsenen Patiente pädiatrischen
n (N = 75) Patienten (N = 58)
Gesamt-Häufigkeit Häufigkeit von Gesamt-Häufigkeit Häufigkeit von
(alle CTCAE-Grade) CTCAE-Grad 3 und (alle CTCAE-Grade) CTCAE-Grad 3 und
höher höher
Infektionen und Paronychie Häufig - Sehr häufig (33 %) -
parasitäre Erkrankun
gen
Erkrankungen des Neutrophilenzahl Häufig Häufig Sehr häufig (30 %) Sehr häufig (11 %)
Blutes und des erniedrigt
Lymphsystems
Leukozytenzahl Häufig - Sehr häufig (39 %) -
erniedrigt
Erkrankungen des Kopfschmerzen Sehr häufig (16 %) Häufig (1 %) Sehr häufig (36 %) Häufig (2 %)
Nervensystems
Augenerkrankungen Verschwommenes Sehen Häufig - Häufig -
Netzhautvenenverschl Häufig Häufig - -
uss
Abhebung des retinal Häufig - - -
en Pigmentepithels
(RPED)
Herzerkrankungen Ejektionsfraktion Sehr häufig (12 %) - Sehr häufig (26 %) Häufig (2 %)
erniedrigt
Erkrankungen des Diarrhö Sehr häufig (55 %) - Sehr häufig (53 %) Häufig (5 %)
Gastrointestinaltrak
ts
Übelkeit Sehr häufig (55 %) - Sehr häufig (29 %) -
Erbrechen Sehr häufig (37 %) - Sehr häufig (40 %) -
Abdominalschmerza Sehr häufig (20 %) Häufig (4 %) Sehr häufig (40 %) Häufig (3 %)
Obstipation Sehr häufig (19 %) - Sehr häufig (10 %) -
Mundtrockenheit Häufig - - -
Stomatitisb Häufig - Sehr häufig (19 %) -
Leber- und Gallenerk Alkalische Phosphata Sehr häufig (14 %) - Sehr häufig (24 %) -
rankungen se im Blut erhöht
AST erhöht Sehr häufig (16 %) - Häufig -
ALT erhöht Häufig - Sehr häufig (21 %) -
Erkrankungen der Dermatitis akneiform Sehr häufig (83 %) Häufig (7 %) Sehr häufig (43 %) Häufig (2 %)
Haut und des Unterha
utgewebes
Ausschlagc Sehr häufig (17 %) Häufig (1 %) Sehr häufig (33 %) Häufig (2 %)
Trockene Haut Sehr häufig (13 %) - Sehr häufig (17 %) -
Alopezie Sehr häufig (12 %) - Sehr häufig (14 %) -
Pruritus Sehr häufig (13 %) - Sehr häufig (12 %) -
Ekzem Häufig - Sehr häufig (14 %) -
Änderungen der Häufig - Sehr häufig (12 %) -
Haarfarbe
Haarstrukturveränder Häufig - Häufig -
ung
Skelettmuskulatur-, Schmerzen des Sehr häufig (41 %) Häufig (7 %) Sehr häufig (41 %) Häufig (2 %)
Bindegewebs- und Muskel- und Skeletts
Knochenerkrankungen ystemsd
Allgemeine Erkrankun Ermüdung Sehr häufig (36 %) Häufig (1 %) Sehr häufig (12 %) -
gen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Ödem periphere Sehr häufig (12 %) - Häufig (5 %) -
Untersuchungen Kreatinphosphokinase Sehr häufig (47 %) Häufig (3 %) Sehr häufig (59 %) Häufig (5 %)
im Blut erhöht
a Die Bezeichnung "Abdominalschmerz" umfasst Abdominalschmerz und Schmerzen Oberbauch.
b Die Bezeichnung "Stomatitis" umfasst Stomatitis, Mundulzeration und aphthöses Ulkus.
c Die Bezeichnung "Ausschlag" umfasst Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag pustulös, erythematösen Hautausschlag, Ausschlag papulös, Exfoliation der Haut, Papeln, makulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz.
d Die Bezeichnung "Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems" umfasst Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Schmerz in einer Extremität, Rückenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Nackenschmerzen, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Arthralgie und Knochenschmerzen.
e Die Bezeichnung "Ödem peripher" umfasst Ödem peripher und periphere Schwellung.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Augentoxizität
In der ReNeu-Studie trat ein Netzhautvenenverschluss (RVO) bei 3 % der erwachsenen Patienten auf, und bei 1,7 % wurde die Behandlung wegen RVO vom Schweregrad 3 dauerhaft abgesetzt. Eine asymptomatische Abhebung des retinalen Pigmentepithels vom Schweregrad 1 trat bei 1,7 % der Patienten auf und wurde ohne Dosismodifikation behandelt. Verschwommenes Sehen wurde von 12 % der erwachsenen Patienten gemeldet. Die mediane Zeit bis zum ersten Einsetzen von Augentoxizität bei den Erwachsenen betrug 147 Tage. Die mediane Dauer bis zum Abklingen betrug 267 Tage. Unter diesen Erwachsenen berichteten 38 % der Patienten über das vollständige Abklingen der Augentoxizität und 25 % über ein Abklingen mit Folgen.
Verschwommenes Sehen wurde von 7 % der pädiatrischen Patienten gemeldet. Die mediane Zeit bis zum ersten Einsetzen von verschwommenem Sehen betrug bei den pädiatrischen Patienten 161 Tage. Die mediane Dauer bis zum Abklingen betrug 29 Tage. Alle pädiatrischen Patienten berichteten über das vollständige Abklingen der Ereignisse von verschwommenem Sehen (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)
In der ReNeu-Studie wurde asymptomatisch erniedrigte LVEF bei 16 % der erwachsenen Patienten festgestellt. Von diesen Patienten wurde bei einem einzelnen eine LVEF < 50 % gemessen und die Behandlung daraufhin abgesetzt; danach normalisierte sich der Wert wieder. Von den restlichen erwachsenen Patienten mit erniedrigter LVEF wurde in 5 Fällen die Behandlung unterbrochen und bei einem Patienten die Dosis reduziert. Die mediane Zeit bis zum ersten Einsetzen von erniedrigter LVEF bei den Erwachsenen betrug 70 Tage. Die erniedrigte LVEF klang bei 89 % der erwachsenen Patienten wieder ab.
In der ReNeu-Studie wurde asymptomatische erniedrigte LVEF bei 27 % der Kinder und Jugendlichen festgestellt. Von diesen Patienten wurde bei einem eine LVEF < 50 % gemessen, die sich ohne Dosismodifikation wieder normalisierte. Ein Patient hatte eine erniedrigte LVEF Grad 3, die ohne Dosismodifikation abklang, und bei einem weiteren Patienten machte eine erniedrigte LVEF Grad 2 eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Die 12 weiteren Fälle von erniedrigter LVEF entsprachen Grad 2 und machten keine Änderung der Studienbehandlung erforderlich. Die mediane Zeit bis zum ersten Einsetzen von erniedrigter LVEF bei den Kindern und Jugendlichen betrug 132 Tage. Die erniedrigte LVEF klang bei 67 % der pädiatrischen Patienten wieder ab (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Hauttoxizität
In der ReNeu-Studie traten akneiforme Dermatitis und nicht-akneiformer Ausschlag bei 90 % der erwachsenen Patienten auf. Akneiforme Dermatitis Grad 3 und andere Formen von Ausschlägen traten bei 9 % bzw. 1,7 % der erwachsenen Patienten auf. Ausschläge führten bei 10 % der erwachsenen Patienten zum Absetzen der Behandlung und bei 10 % zu Dosisreduktionen. Die mediane Zeit bis zum ersten Einsetzen von Ausschlägen betrug bei den erwachsenen Patienten 9 Tage. Die mediane Dauer bis zum Abklingen betrug 115 Tage. Von diesen erwachsenen Patienten berichteten 33 (64 %) über ein vollständiges Abklingen ihres Ausschlags, 3 (6 %) über ein Abklingen mit Folgen, und 8 (15 %) gaben an, dass ihr Ausschlag im Abklingen begriffen war.
In der ReNeu-Studie traten akneiforme Dermatitis und nicht-akneiformer Ausschlag bei 70 % der Kinder und Jugendlichen auf. Akneiforme Dermatitis und nicht-akneiformer Ausschlag vom Grad 3 traten jeweils bei 1,8 % der Patienten auf. Ausschläge führten bei 4 % der pädiatrischen Patienten zum Absetzen der Behandlung und bei 4 % zu Dosisreduktionen. Akneiforme Dermatitis kam bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren häufiger vor, während andere Formen von Ausschlägen bei Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren häufiger vorkamen. Die mediane Zeit bis zum ersten Einsetzen von Ausschlag bei den pädiatrischen Patienten betrug 15 Tage. Die mediane Dauer bis zum Abklingen betrug 155 Tage. Von diesen pädiatrischen Patienten berichteten 27 (69 %) über ein vollständiges Abklingen ihres Ausschlags, und 3 (8 %) gaben an, dass ihr Ausschlag im Abklingen begriffen war (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
In der ReNeu-Studie wurden Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (der Begriff umfasst Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Schmerz in einer Extremität, Rückenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Nackenschmerzen, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Arthralgie und Knochenschmerzen) bei 41 % der erwachsenen und 41 % der pädiatrischen Patienten gemeldet. Die zur Behandlung von Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems angewendeten Begleitmedikationen umfassten nichtsteroidale Entzündungshemmer, Nicht-Opioid-Analgetika und Glucocorticoide. Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems sind gemäss klinischer Indikation zu behandeln.
AST und ALT erhöht
In der ReNeu-Studie wurden bei 9 % der erwachsenen und 21 % der pädiatrischen Patienten erhöhte ALT-Laborwerte gemessen. Erhöhte AST-Laborwerte wurden bei 18 % der erwachsenen und 9 % der pädiatrischen Patienten gemessen. Alle Ereignisse waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt; Ereignisse vom Schweregrad 3 wurden keine gemeldet. Die ALT- und AST-Erhöhungen führten nicht zur Dosisreduktion oder zum Aus- oder Absetzen der Behandlung. Erhöhungen der ALT- und AST-Werte sind gemäss klinischer Indikation zu überwachen und zu behandeln.
Meldung des Verdachts auf unerwünschte Wirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEs gibt keine spezifische Behandlung bei Überdosierung. Im Fall einer Überdosierung sind die Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen und bei Bedarf angemessen zu behandeln und zu überwachen. Eine Dialyse ist zur Behandlung einer Überdosierung unwirksam.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01EE05
Wirkungsmechanismus
Mirdametinib ist ein selektiver, nicht-kompetitiver Inhibitor von MEK1/2 (mitogen activated protein kinase 1/2). Mirdametinib hemmt die Aktivität der MEK-Proteine und den RAS(rat sarcoma)-RAF(rapidly accelerated fibrosarcoma)-MEK-Signalweg. So blockiert die MEK-Inhibition die Vermehrung und das Überleben von Tumorzellen, in denen der RAF-MEK-ERK(extracellular related kinase)-Signalweg aktiviert ist.
Klinische Wirksamkeit
In der ReNeu-Studie, einer multizentrischen, unverblindeten, einarmigen Phase-II-Studie mit Patienten im Alter von ≥2 Jahren mit symptomatischem inoperablem, signifikante Morbidität verursachendem NF1assoziiertem PN, wurde die Wirksamkeit von Mirdametinib bei 114 Patienten untersucht. Ein inoperables PN war definiert als ein PN, das nicht vollständig chirurgisch entfernt werden kann, ohne das Risiko einer erheblichen Morbidität aus folgenden Gründen einzugehen: Einschluss lebenswichtiger Strukturen oder Nähe zu solchen, Invasivität oder hohe Vaskularität des PN. Den Patienten wurde jeweils an den ersten 21 Tagen jedes 28-tägigen Zyklus Ezmekly 2 mg/m2 zweimal täglich oral verabreicht, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität eintrat.
Insgesamt erhielten 58 erwachsene Patienten Ezmekly. Das mediane Alter betrug 34,5 Jahre (Bereich: 18 bis 69 Jahre), 85 % waren kaukasischer Abstammung, 64 % waren weiblich, und 3,4 % waren älter als 65 Jahre. Etwa die Hälfte der Patienten (53 %) hatte bei Aufnahme in die Studie ein fortschreitendes PN, bei 48 % befand sich ein Tumor im Kopf-Hals-Bereich, und 69 % hatten sich zuvor bereits einem chirurgischen Eingriff unterzogen. Bei allen Patienten lag signifikante Morbidität vor. Die am häufigsten vorliegenden Formen von Morbidität waren Schmerzen (90 %), Entstellung oder schwere Deformität (52 %) und motorische Defizite (40 %).
Insgesamt erhielten 56 pädiatrische Patienten Ezmekly: 57 % waren 2 bis 11 Jahre alt, und 43 % waren 12 bis 17 Jahre alt. Das mediane Alter betrug 10,0 Jahre (Bereich: 2 bis 17 Jahre), 66 % waren kaukasischer Abstammung, und 54 % waren weiblich. Bei der Hälfte der Teilnehmer (50 %) befand sich ein Tumor im Kopf-Hals-Bereich, die Mehrheit der Patienten (63 %) hatte bei Aufnahme in die Studie ein fortschreitendes PN, und 36 % hatten sich zuvor bereits einem chirurgischen Eingriff unterzogen. Bei einem Grossteil der Patienten (96 %) lag eine signifikante Morbidität vor. Die am häufigsten vorliegenden Formen von Morbidität waren Schmerzen (70 %), Entstellung oder schwere Deformität (50 %) und motorische Defizite (27 %).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR; objective response rate), definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit bestätigtem vollständigem Ansprechen (Ziel-PN nicht mehr vorhanden) oder partiellem Ansprechen (PN-Volumen ≥20 % verkleinert) (bestätigt bei nachfolgenden Tumorbeurteilungen etwa alle 4 Zyklen innerhalb von 2–6 Monaten während des 24 Zyklen andauernden Behandlungszeitraums). Der Tumor-Ansprechstatus wurde durch eine verblindete unabhängige zentrale Prüfung (BICR; blinded independent central review) etwa alle 4 Zyklen mittels volumetrischer Magnetresonanztomografie(MRT)-Analyse beurteilt. Die objektive Ansprechrate wurde gemäss den REiNS-Kriterien (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis) mit zwei aufeinanderfolgenden Bewertungen des partiellen Ansprechens oder vollständigen Ansprechens durch eine BICR innerhalb von 2–6 Monaten während des 24 Zyklen andauernden Behandlungszeitraums beurteilt.
Ein sekundäres Studienziel in Bezug auf die Wirksamkeit war die Ermittlung der Dauer des Ansprechens bei denjenigen Patienten, die ein bestätigtes objektives Ansprechen erreichten.
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen des Ansprechens betrug 7,8 Monate (Bereich: 4,0 bis 19,0 Monate) in der erwachsenen Kohorte und 7,9 Monate (Bereich: 4,1 bis 18,8 Monate) in der pädiatrischen Kohorte. Die mediane Dauer des Ansprechens wurde bei keiner der Kohorten erreicht.
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse in der ReNeu-Studie
Erwachsene Patienten Pädiatrische Patient
(N = 58) en: (N = 56)
Bestätigte objektive Ansprechrate nach REiNS-Kriterien 24 (41 %) 29 (52 %)
laut verblindeter unabhängiger zentraler Prüfung,a,b n
(%)
95%-KIc (29, 55) (38, 65)
Bestätigtes vollständiges Ansprechen, n (%) 0 0
Bestätigtes partielles Ansprechen, n (%) 24 (41 %) 29 (52 %)
Dauer des Ansprechens
DoR ≥12 Monated 21 (88 %) 26 (90 %)
DoR ≥24 Monated 12 (50 %) 14 (48 %)
Abkürzungen: DoR = duration of response (Dauer des Ansprechens); KI = Konfidenzintervall; REiNS = Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis.
a Bestätigtes objektives Ansprechen war definiert als zwei aufeinanderfolgende Bewertungen des partiellen Ansprechens oder vollständigen Ansprechens, beurteilt durch eine BICR innerhalb von 2–6 Monaten während des 24 Zyklen andauernden Behandlungszeitraums.
b Patienten, bei denen nach der Aufnahme in die Studie keine MRT-Beurteilung erfolgte oder kein bestätigtes objektives Ansprechen eintrat, wurden als Non-Responder gewertet.
c Mittels Clopper-Pearson-Methode berechnet.
d Die Dauer des Ansprechens (Datenschnitt Juni 2024) wurde nach dem Kaplan-Meier-Verfahren ermittelt.
PharmakokinetikAbsorption
Nach mehreren oralen Dosen von 2 mg/m2 zweimal täglich betrug das geometrische Mittel [geometrischer Variationskoeffizient (CV, coefficient of variation) in %] der Spitzenkonzentration im Plasma (Cmax) und der Fläche unter der Kurve bei der letzten quantifizierbaren Konzentration (AUClast) bei erwachsenen Patienten mit NF1-PN 188 (52 %) ng/ml bzw. 431 (43 %) ng × h/ml. Die Zeit bis zum Erreichen der Steady-State-Spitzenkonzentration im Plasma (Tmax) nach oraler Verabreichung von Mirdametinib betrug etwa eine Stunde.
Wirkung von Nahrung
Bei gesunden erwachsenen Probanden, die eine Einzeldosis von 20 mg erhielten, führte die Einnahme von Mirdametinib zusammen mit einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit zu einer um 43 % geringeren Cmax, während die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC; area under the concentration-time curve) sich nicht signifikant veränderte (AUCinf um 7 % verringert). Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration (Tmax) wurde um etwa 3 Stunden verzögert. Die Wirkung auf die Cmax wird aufgrund der fehlenden Wirkung auf die Gesamtexposition nicht als klinisch relevant erachtet.
Distribution
Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 4 mg [14C]Mirdametinib an gesunde Probanden betrug das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Mirdametinib 255 l. Die Proteinbindung im humanen Plasma beträgt > 99 %. Mirdametinib bindet vorwiegend an humanes Serumalbumin (> 99 %). Die Bindung an saures α-1-Glykoprotein (AAG) lag im Bereich von 17,2 % bis 54,3 %. Der Blut-/Plasma-Quotient für Mirdametinib beträgt 0,61.
Metabolismus
Mirdametinib wird in hohem Masse per Glucuronidierung, Hydrolyse und Oxidation über Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase(UGT)- und Carboxylesterase(CES)-Enzyme verstoffwechselt, wobei M22 (ein sekundärer O-Glucuronid-Metabolit) bzw. M15 (ein Carbonsäure-Metabolit) entsteht. Weniger als 10 % werden unverändert ausgeschieden.
Elimination
Bei gesunden erwachsenen Probanden wurden nach einer Einzeldosis von 4 mg radiomarkiertem Mirdametinib 68 % der Dosis im Urin wiedergefunden (0,7 % unverändert), während 27 % sich in den Fäzes wiederfanden (8,7 % unverändert im Urin und in den Fäzes). Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt 28 Stunden. Die scheinbare systemische Clearance (Cl/F) beträgt 6,34 l/h.
Linearität
Die Mirdametinib-Expositionen, gemessen anhand von Cmax und AUCtau, erhöhten sich generell dosisproportional von 1 mg ein- oder zweimal täglich bis 30 mg zweimal täglich.
Die Existenz einer linearen Beziehung zwischen Dosis und Exposition wurde durch populationspharmakokinetische Analysen über den Dosisbereich von 1 mg bis 20 mg Mirdametinib zweimal täglich verifiziert. Das mittlere Akkumulationsverhältnis reichte bei Dosisstufen von 1 bis 30 mg von 1,1 bis 1,9. Steady-State-Konzentrationen werden bei Patienten mit NF1-PN bei wiederholter Gabe im Durchschnitt nach etwa 6 Tagen erreicht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Basierend auf einer Analyse der populationsbezogenen Pharmakokinetik haben das Alter (2 bis 86 Jahre), das Geschlecht und die ethnische Abstammung (72 % kaukasisch, 11 % schwarz oder afroamerikanisch und 12 % asiatisch) keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mirdametinib.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine speziellen Pharmakokinetikstudien an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Nierenerkrankung (ESRD; end stage renal disease) liegen keine Daten vor.
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance, die auf eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung hinweist, nahmen an klinischen Studien mit Mirdametinib teil. Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung (beurteilt anhand der Kreatinin-Clearance) sich nicht auf die Mirdametinib-Exposition auswirkt.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine speziellen Pharmakokinetikstudien an Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ergaben keine Hinweise auf relevante Auswirkungen auf die Exposition.
Kinder und Jugendliche
Das pharmakokinetische Profil bei Kindern ist vergleichbar mit dem bei Erwachsenen.
Präklinische DatenBasierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Genotoxizität/Kanzerogenität
Mirdametinib war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames) und in einem in-vitro-Chromosomenaberrationstest in humanen Lymphozyten nicht genotoxisch, die Ergebnisse im in-vivo-Mikrokerntest und in-vivo-Chromosomenaberrationstest bei Ratten waren hingegen nicht eindeutig in Bezug auf das genotoxische Potenzial. Ein Genotoxizitätsrisiko beim Menschen konnte im klinischen Expositionsbereich nicht ausgeschlossen werden.
Mirdametinib zeigte keine Kanzerogenität bei transgenen Mäusen in einer Dosis von 5 mg/kg/Tag (entspricht dem 3-Fachen der humanen Exposition). Da ein genotoxisches Risiko für den Menschen bei einer klinischen Exposition nicht ausgeschlossen werden konnte und die 2-jährige Kanzerogenitätsstudie bei Ratten mit Dosen unterhalb der klinischen Exposition durchgeführt wurde, kann ein Kanzerogenitätsrisiko nicht ausgeschlossen werden.
Toxizität bei wiederholter Gabe
In bis zu 3 Monate laufenden Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Verabreichung von Dosen unterhalb der humanen Exposition an Ratten und Hunde traten die primären Toxizitäten aufgrund der MEK-Inhibition in der Haut und im Gastrointestinaltrakt auf. In einer 3-monatigen Studie an Ratten zeigten die Tiere bei Mirdametinib-Dosen, die in etwa der humanen Exposition entsprachen, Dysplasie in der Femur-Epiphysenfuge, metaphysäre Hypozellularität des Knochenmarks in Langknochen und metaphysäre Verdickung von Knochenbälkchen in Langknochen. Männliche Ratten waren für diese Wirkungen anfälliger. Diese Auswirkungen auf die Knochen wurden bei anderen Spezies (Hunde, Affen und Mäuse) nicht festgestellt. Die Reversibilität der Dysplasie der Epiphysenfuge wurde nicht untersucht. Bei Ratten wurden in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Dosen unterhalb der humanen Exposition systemische Mineralisierung und okuläre Befunde (Kornealopazitäten und Atrophie oder Verdünnung des Hornhautepithels) beobachtet.
Erhöhungen der Leberenzymwerte (Ratten) und hepatozelluläre Nekrose (Ratten, Mäuse und Hunde) wurden bei Expositionen ähnlich der klinischen Exposition beobachtet. In einer 2wöchigen Studie an Cynomolgus-Affen wurde Gallenblasen-Toxizität bei Expositionen von mehr als dem 2,5-Fachen der humanen Exposition beobachtet.
Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem wurden in der 3monatigen Studie bei Hunden bei Expositionen beobachtet, die in etwa dem 1,5-Fachen der humanen Exposition entsprachen. Diese Wirkungen bei Hunden, einschliesslich Gleichgewichtsstörungen und Tremor, waren reversibel, und es lag keine mikroskopische Entsprechung vor.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
In einer Fertilitätsstudie an männlichen und weiblichen Ratten wirkte sich Mirdametinib in einer Dosis von bis zu 1,0 mg/kg/Tag (ungefähr entsprechend der humanen Exposition unter der empfohlenen Dosis, basierend auf der AUC) nicht auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität beider Geschlechter aus. In einer 3monatigen Toxikologiestudie mit wiederholter Gabe an Ratten verursachte Mirdametinib eine Verringerung des Gewichts der Eierstöcke und eine Zunahme von Follikelzysten, einhergehend mit einem Rückgang der Gelbkörperanzahl, bei Dosen ≥0,3 mg/kg/Tag (0,5-fache humane Exposition) sowie testikuläre Hypozellularität und eine Verringerung des Gewichts der Nebenhoden bei Dosen von 1 mg/kg/Tag (2,1-fache humane Exposition).
In vorläufigen Studien zur embryofetalen Entwicklungstoxizität bei trächtigen Ratten und Kaninchen induzierte die orale Verabreichung von Mirdametinib Postimplantationsverlust (Früh- und Spätresorptionen) und verringertes fetales Körpergewicht bei Expositionen unterhalb der humanen Exposition bei der empfohlenen Dosis. In der vorläufigen Studie bei Ratten zeigten sich bei einem einzelnen Fetus Extremitätenfehlbildungen nach dem 3,6-Fachen der empfohlenen humanen Dosis. Es wurden keine abschliessenden Studien zu Mirdametinib in Bezug auf die embryofetale Entwicklung sowie die prä- und postnatale Entwicklung durchgeführt.
Phototoxizität
Die Ergebnisse einer in-vitro-Studie zur Phototoxizität an Maus-Fibroblasten bei Mirdametinib-Konzentrationen, die signifikant höher waren als die klinischen Expositionen, waren nicht eindeutig. Da Mirdametinib in der Haut oder den Augen von Ratten nicht eingelagert wurde, ist das Phototoxizitätsrisiko bei mit Mirdametinib behandelten Patienten gering.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Das Arzneimittel darf nur innerhalb von 6 Stunden nach Auflösen der Tablette in Wasser verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung der Suspension zum Einnehmen
Wenn die Verabreichung als Suspension zum Einnehmen erfolgt, sind die Patienten anzuweisen, die verschriebene Anzahl von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in einer geringen Menge Trinkwasser (ca. 5 bis 10 ml) in einem Dosierbecher vollständig aufzulösen. Die Flüssigkeit wird vorsichtig geschwenkt, bis keine Klümpchen mehr zu sehen sind, und wird dann oral eingenommen. Die Flüssigkeit kann auch in eine orale Spritze aufgezogen und so verabreicht werden.
Verabreichung der Suspension zum Einnehmen mit dem Dosierbecher
Nachdem die Suspension aus dem Dosierbecher oder der oralen Spritze geschluckt wurde, wird der Dosierbecher (oder die Spritze) mit einer weiteren geringen Menge Trinkwasser (ca. 5 bis 10 ml) gespült und diese verabreicht, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis eingenommen wird. Die Suspension darf nur mit Wasser zubereitet werden.
Verabreichung der Suspension zum Einnehmen mit einer enteralen Ernährungssonde
Bei Verabreichung mit einer Ernährungssonde wird eine geeignete handelsübliche transorale oder transnasale Sonde (8 CH oder grösser) vom medizinischen Fachpersonal ausgewählt. Ernährungssonden aus Polyvinylchlorid (PVC) und Polyurethan (PUR) sind mit der Suspension zum Einnehmen kompatibel. Die Suspension zum Einnehmen wird wie oben beschrieben in 5–10 ml Wasser aufgelöst und in die Spritze aufgezogen und dann in eine Ernährungssonde injiziert; dabei ist die Spritze horizontal zu halten. Nach Verabreichung der Suspension zum Einnehmen weitere 5–10 ml Wasser in die Spritze aufziehen und in die Ernährungssonde injizieren, um sicherzustellen, dass dem Patienten jegliche Rückstände des Arzneimittels verabreicht werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den geltenden Vorschriften zu entsorgen.
Zulassungsnummer70392 (Swissmedic)
PackungenFlasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss und induktiv versiegelter Schutzfolie aus Aluminium. Jede Flasche enthält einen Wattebausch.
Jeder Karton enthält eine Flasche mit 42 oder 84 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. [A]
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrössen in den Verkehr gebracht.
ZulassungsinhaberinMerck (Schweiz) AG, Zug, eine Tochtergesellschaft der Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland
Stand der InformationMärz 2026
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