Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EE05
Wirkungsmechanismus
Mirdametinib ist ein selektiver, nicht-kompetitiver Inhibitor von MEK1/2 (mitogen activated protein kinase 1/2). Mirdametinib hemmt die Aktivität der MEK-Proteine und den RAS(rat sarcoma)-RAF(rapidly accelerated fibrosarcoma)-MEK-Signalweg. So blockiert die MEK-Inhibition die Vermehrung und das Überleben von Tumorzellen, in denen der RAF-MEK-ERK(extracellular related kinase)-Signalweg aktiviert ist.
Klinische Wirksamkeit
In der ReNeu-Studie, einer multizentrischen, unverblindeten, einarmigen Phase-II-Studie mit Patienten im Alter von ≥2 Jahren mit symptomatischem inoperablem, signifikante Morbidität verursachendem NF1assoziiertem PN, wurde die Wirksamkeit von Mirdametinib bei 114 Patienten untersucht. Ein inoperables PN war definiert als ein PN, das nicht vollständig chirurgisch entfernt werden kann, ohne das Risiko einer erheblichen Morbidität aus folgenden Gründen einzugehen: Einschluss lebenswichtiger Strukturen oder Nähe zu solchen, Invasivität oder hohe Vaskularität des PN. Den Patienten wurde jeweils an den ersten 21 Tagen jedes 28-tägigen Zyklus Ezmekly 2 mg/m2 zweimal täglich oral verabreicht, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität eintrat.
Insgesamt erhielten 58 erwachsene Patienten Ezmekly. Das mediane Alter betrug 34,5 Jahre (Bereich: 18 bis 69 Jahre), 85 % waren kaukasischer Abstammung, 64 % waren weiblich, und 3,4 % waren älter als 65 Jahre. Etwa die Hälfte der Patienten (53 %) hatte bei Aufnahme in die Studie ein fortschreitendes PN, bei 48 % befand sich ein Tumor im Kopf-Hals-Bereich, und 69 % hatten sich zuvor bereits einem chirurgischen Eingriff unterzogen. Bei allen Patienten lag signifikante Morbidität vor. Die am häufigsten vorliegenden Formen von Morbidität waren Schmerzen (90 %), Entstellung oder schwere Deformität (52 %) und motorische Defizite (40 %).
Insgesamt erhielten 56 pädiatrische Patienten Ezmekly: 57 % waren 2 bis 11 Jahre alt, und 43 % waren 12 bis 17 Jahre alt. Das mediane Alter betrug 10,0 Jahre (Bereich: 2 bis 17 Jahre), 66 % waren kaukasischer Abstammung, und 54 % waren weiblich. Bei der Hälfte der Teilnehmer (50 %) befand sich ein Tumor im Kopf-Hals-Bereich, die Mehrheit der Patienten (63 %) hatte bei Aufnahme in die Studie ein fortschreitendes PN, und 36 % hatten sich zuvor bereits einem chirurgischen Eingriff unterzogen. Bei einem Grossteil der Patienten (96 %) lag eine signifikante Morbidität vor. Die am häufigsten vorliegenden Formen von Morbidität waren Schmerzen (70 %), Entstellung oder schwere Deformität (50 %) und motorische Defizite (27 %).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR; objective response rate), definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit bestätigtem vollständigem Ansprechen (Ziel-PN nicht mehr vorhanden) oder partiellem Ansprechen (PN-Volumen ≥20 % verkleinert) (bestätigt bei nachfolgenden Tumorbeurteilungen etwa alle 4 Zyklen innerhalb von 2–6 Monaten während des 24 Zyklen andauernden Behandlungszeitraums). Der Tumor-Ansprechstatus wurde durch eine verblindete unabhängige zentrale Prüfung (BICR; blinded independent central review) etwa alle 4 Zyklen mittels volumetrischer Magnetresonanztomografie(MRT)-Analyse beurteilt. Die objektive Ansprechrate wurde gemäss den REiNS-Kriterien (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis) mit zwei aufeinanderfolgenden Bewertungen des partiellen Ansprechens oder vollständigen Ansprechens durch eine BICR innerhalb von 2–6 Monaten während des 24 Zyklen andauernden Behandlungszeitraums beurteilt.
Ein sekundäres Studienziel in Bezug auf die Wirksamkeit war die Ermittlung der Dauer des Ansprechens bei denjenigen Patienten, die ein bestätigtes objektives Ansprechen erreichten.
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen des Ansprechens betrug 7,8 Monate (Bereich: 4,0 bis 19,0 Monate) in der erwachsenen Kohorte und 7,9 Monate (Bereich: 4,1 bis 18,8 Monate) in der pädiatrischen Kohorte. Die mediane Dauer des Ansprechens wurde bei keiner der Kohorten erreicht.
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse in der ReNeu-Studie

                                                                  Erwachsene Patienten  Pädiatrische Patient
                                                           (N = 58)             en: (N = 56)
Bestätigte objektive Ansprechrate nach REiNS-Kriterien    24 (41 %)             29 (52 %)
laut verblindeter unabhängiger zentraler Prüfung,a,b n                          
(%)                                                                             
95%-KIc                                                   (29, 55)              (38, 65)
Bestätigtes vollständiges Ansprechen, n (%)               0                     0
Bestätigtes partielles Ansprechen, n (%)                  24 (41 %)             29 (52 %)
Dauer des Ansprechens                                                           
DoR ≥12 Monated                                           21 (88 %)             26 (90 %)
DoR ≥24 Monated                                           12 (50 %)             14 (48 %)

Abkürzungen: DoR = duration of response (Dauer des Ansprechens); KI = Konfidenzintervall; REiNS = Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis.
a Bestätigtes objektives Ansprechen war definiert als zwei aufeinanderfolgende Bewertungen des partiellen Ansprechens oder vollständigen Ansprechens, beurteilt durch eine BICR innerhalb von 2–6 Monaten während des 24 Zyklen andauernden Behandlungszeitraums.
b Patienten, bei denen nach der Aufnahme in die Studie keine MRT-Beurteilung erfolgte oder kein bestätigtes objektives Ansprechen eintrat, wurden als Non-Responder gewertet.
c Mittels Clopper-Pearson-Methode berechnet.
d Die Dauer des Ansprechens (Datenschnitt Juni 2024) wurde nach dem Kaplan-Meier-Verfahren ermittelt.