Pharmakokinetik

Absorption
Nach mehreren oralen Dosen von 2 mg/m2 zweimal täglich betrug das geometrische Mittel [geometrischer Variationskoeffizient (CV, coefficient of variation) in %] der Spitzenkonzentration im Plasma (Cmax) und der Fläche unter der Kurve bei der letzten quantifizierbaren Konzentration (AUClast) bei erwachsenen Patienten mit NF1-PN 188 (52 %) ng/ml bzw. 431 (43 %) ng × h/ml. Die Zeit bis zum Erreichen der Steady-State-Spitzenkonzentration im Plasma (Tmax) nach oraler Verabreichung von Mirdametinib betrug etwa eine Stunde.
Wirkung von Nahrung
Bei gesunden erwachsenen Probanden, die eine Einzeldosis von 20 mg erhielten, führte die Einnahme von Mirdametinib zusammen mit einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit zu einer um 43 % geringeren Cmax, während die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC; area under the concentration-time curve) sich nicht signifikant veränderte (AUCinf um 7 % verringert). Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration (Tmax) wurde um etwa 3 Stunden verzögert. Die Wirkung auf die Cmax wird aufgrund der fehlenden Wirkung auf die Gesamtexposition nicht als klinisch relevant erachtet.
Distribution
Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 4 mg [14C]Mirdametinib an gesunde Probanden betrug das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Mirdametinib 255 l. Die Proteinbindung im humanen Plasma beträgt > 99 %. Mirdametinib bindet vorwiegend an humanes Serumalbumin (> 99 %). Die Bindung an saures α-1-Glykoprotein (AAG) lag im Bereich von 17,2 % bis 54,3 %. Der Blut-/Plasma-Quotient für Mirdametinib beträgt 0,61.
Metabolismus
Mirdametinib wird in hohem Masse per Glucuronidierung, Hydrolyse und Oxidation über Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase(UGT)- und Carboxylesterase(CES)-Enzyme verstoffwechselt, wobei M22 (ein sekundärer O-Glucuronid-Metabolit) bzw. M15 (ein Carbonsäure-Metabolit) entsteht. Weniger als 10 % werden unverändert ausgeschieden.
Elimination
Bei gesunden erwachsenen Probanden wurden nach einer Einzeldosis von 4 mg radiomarkiertem Mirdametinib 68 % der Dosis im Urin wiedergefunden (0,7 % unverändert), während 27 % sich in den Fäzes wiederfanden (8,7 % unverändert im Urin und in den Fäzes). Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt 28 Stunden. Die scheinbare systemische Clearance (Cl/F) beträgt 6,34 l/h.
Linearität
Die Mirdametinib-Expositionen, gemessen anhand von Cmax und AUCtau, erhöhten sich generell dosisproportional von 1 mg ein- oder zweimal täglich bis 30 mg zweimal täglich.
Die Existenz einer linearen Beziehung zwischen Dosis und Exposition wurde durch populationspharmakokinetische Analysen über den Dosisbereich von 1 mg bis 20 mg Mirdametinib zweimal täglich verifiziert. Das mittlere Akkumulationsverhältnis reichte bei Dosisstufen von 1 bis 30 mg von 1,1 bis 1,9. Steady-State-Konzentrationen werden bei Patienten mit NF1-PN bei wiederholter Gabe im Durchschnitt nach etwa 6 Tagen erreicht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Basierend auf einer Analyse der populationsbezogenen Pharmakokinetik haben das Alter (2 bis 86 Jahre), das Geschlecht und die ethnische Abstammung (72 % kaukasisch, 11 % schwarz oder afroamerikanisch und 12 % asiatisch) keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mirdametinib.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine speziellen Pharmakokinetikstudien an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Nierenerkrankung (ESRD; end stage renal disease) liegen keine Daten vor.
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance, die auf eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung hinweist, nahmen an klinischen Studien mit Mirdametinib teil. Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung (beurteilt anhand der Kreatinin-Clearance) sich nicht auf die Mirdametinib-Exposition auswirkt.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine speziellen Pharmakokinetikstudien an Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ergaben keine Hinweise auf relevante Auswirkungen auf die Exposition.
Kinder und Jugendliche
Das pharmakokinetische Profil bei Kindern ist vergleichbar mit dem bei Erwachsenen.