Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Genotoxizität/Kanzerogenität
Mirdametinib war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames) und in einem in-vitro-Chromosomenaberrationstest in humanen Lymphozyten nicht genotoxisch, die Ergebnisse im in-vivo-Mikrokerntest und in-vivo-Chromosomenaberrationstest bei Ratten waren hingegen nicht eindeutig in Bezug auf das genotoxische Potenzial. Ein Genotoxizitätsrisiko beim Menschen konnte im klinischen Expositionsbereich nicht ausgeschlossen werden.
Mirdametinib zeigte keine Kanzerogenität bei transgenen Mäusen in einer Dosis von 5 mg/kg/Tag (entspricht dem 3-Fachen der humanen Exposition). Da ein genotoxisches Risiko für den Menschen bei einer klinischen Exposition nicht ausgeschlossen werden konnte und die 2-jährige Kanzerogenitätsstudie bei Ratten mit Dosen unterhalb der klinischen Exposition durchgeführt wurde, kann ein Kanzerogenitätsrisiko nicht ausgeschlossen werden.
Toxizität bei wiederholter Gabe
In bis zu 3 Monate laufenden Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Verabreichung von Dosen unterhalb der humanen Exposition an Ratten und Hunde traten die primären Toxizitäten aufgrund der MEK-Inhibition in der Haut und im Gastrointestinaltrakt auf. In einer 3-monatigen Studie an Ratten zeigten die Tiere bei Mirdametinib-Dosen, die in etwa der humanen Exposition entsprachen, Dysplasie in der Femur-Epiphysenfuge, metaphysäre Hypozellularität des Knochenmarks in Langknochen und metaphysäre Verdickung von Knochenbälkchen in Langknochen. Männliche Ratten waren für diese Wirkungen anfälliger. Diese Auswirkungen auf die Knochen wurden bei anderen Spezies (Hunde, Affen und Mäuse) nicht festgestellt. Die Reversibilität der Dysplasie der Epiphysenfuge wurde nicht untersucht. Bei Ratten wurden in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Dosen unterhalb der humanen Exposition systemische Mineralisierung und okuläre Befunde (Kornealopazitäten und Atrophie oder Verdünnung des Hornhautepithels) beobachtet.
Erhöhungen der Leberenzymwerte (Ratten) und hepatozelluläre Nekrose (Ratten, Mäuse und Hunde) wurden bei Expositionen ähnlich der klinischen Exposition beobachtet. In einer 2wöchigen Studie an Cynomolgus-Affen wurde Gallenblasen-Toxizität bei Expositionen von mehr als dem 2,5-Fachen der humanen Exposition beobachtet.
Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem wurden in der 3monatigen Studie bei Hunden bei Expositionen beobachtet, die in etwa dem 1,5-Fachen der humanen Exposition entsprachen. Diese Wirkungen bei Hunden, einschliesslich Gleichgewichtsstörungen und Tremor, waren reversibel, und es lag keine mikroskopische Entsprechung vor.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
In einer Fertilitätsstudie an männlichen und weiblichen Ratten wirkte sich Mirdametinib in einer Dosis von bis zu 1,0 mg/kg/Tag (ungefähr entsprechend der humanen Exposition unter der empfohlenen Dosis, basierend auf der AUC) nicht auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität beider Geschlechter aus. In einer 3monatigen Toxikologiestudie mit wiederholter Gabe an Ratten verursachte Mirdametinib eine Verringerung des Gewichts der Eierstöcke und eine Zunahme von Follikelzysten, einhergehend mit einem Rückgang der Gelbkörperanzahl, bei Dosen ≥0,3 mg/kg/Tag (0,5-fache humane Exposition) sowie testikuläre Hypozellularität und eine Verringerung des Gewichts der Nebenhoden bei Dosen von 1 mg/kg/Tag (2,1-fache humane Exposition).
In vorläufigen Studien zur embryofetalen Entwicklungstoxizität bei trächtigen Ratten und Kaninchen induzierte die orale Verabreichung von Mirdametinib Postimplantationsverlust (Früh- und Spätresorptionen) und verringertes fetales Körpergewicht bei Expositionen unterhalb der humanen Exposition bei der empfohlenen Dosis. In der vorläufigen Studie bei Ratten zeigten sich bei einem einzelnen Fetus Extremitätenfehlbildungen nach dem 3,6-Fachen der empfohlenen humanen Dosis. Es wurden keine abschliessenden Studien zu Mirdametinib in Bezug auf die embryofetale Entwicklung sowie die prä- und postnatale Entwicklung durchgeführt.
Phototoxizität
Die Ergebnisse einer in-vitro-Studie zur Phototoxizität an Maus-Fibroblasten bei Mirdametinib-Konzentrationen, die signifikant höher waren als die klinischen Expositionen, waren nicht eindeutig. Da Mirdametinib in der Haut oder den Augen von Ratten nicht eingelagert wurde, ist das Phototoxizitätsrisiko bei mit Mirdametinib behandelten Patienten gering.