Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bei der Gesamtheit der erwachsenen NF1-Patienten waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (alle Schweregrade zusammengenommen) akneiforme Dermatitis (83 %), Diarrhö (55 %), Übelkeit (55 %), Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (47 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (41 %), Erbrechen (37 %) und Ermüdung (36 %). Unerwünschte Wirkungen, die bei > 1 erwachsenen Patienten zum Absetzen der Behandlung führten, waren akneiforme Dermatitis, Diarrhö, Übelkeit, Ausschlag und Erbrechen. Folgende schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden gemeldet: Abdominalschmerzen (3 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1,3 %) und Netzhautvenenverschluss (1,3 %).
Bei der Gesamtheit der NF1-Patienten im Kindes- und Jugendalter waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (alle Schweregrade zusammengenommen) Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (59 %), Diarrhö (53 %), akneiforme Dermatitis (43 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (41 %), Abdominalschmerz (40 %), Erbrechen (40 %) und Kopfschmerzen (36 %). Folgende schwerwiegende unerwünschte Wirkung wurde gemeldet: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1,7 %).
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Das Sicherheitsprofil von Mirdametinib wurde durch Auswertung der Sicherheitsdaten einer gepoolten Population von 75 erwachsenen und 58 pädiatrischen Patienten erstellt, die an den ersten 21 Tagen jedes 28-tägigen Zyklus eine Dosis von 2 mg/m2 zweimal täglich erhielten. Dieser Patientenpool bestand aus 114 Patienten (58 erwachsene, 56 pädiatrische) aus der ReNeu-Studie (pivotale Studie) und 19 Patienten (17 erwachsene, 2 pädiatrische) aus der NF-106-Studie.
Bei der Gesamtheit der erwachsenen Patienten (N = 75) betrug die mediane Gesamtdauer der Mirdametinib-Behandlung 18,7 Monate (Bereich: 0,4 bis 45,6 Monate).
Bei der Gesamtheit der Patienten im Kindes- und Jugendalter (N = 58, darunter 32 im Alter von ≥2 bis 11 Jahren) betrug die mediane Gesamtdauer der Mirdametinib-Behandlung 21,9 Monate (Bereich: 1,6 bis 40,1 Monate).
In Tabelle 4 sind die bei der Sicherheitspopulation erfassten unerwünschten Wirkungen aufgeführt.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) klassifiziert. Innerhalb jeder SOC sind die bevorzugten Bezeichnungen nach abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad angeordnet. Die Häufigkeiten des Auftretens von unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000) und Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Tabelle 4: In der Sicherheitspopulation gemeldete unerwünschte Wirkungen
MedDRA-SOC MedDRA-Bezeichnung Gesamtheit der Gesamtheit der
erwachsenen Patiente pädiatrischen
n (N = 75) Patienten (N = 58)
Gesamt-Häufigkeit Häufigkeit von Gesamt-Häufigkeit Häufigkeit von
(alle CTCAE-Grade) CTCAE-Grad 3 und (alle CTCAE-Grade) CTCAE-Grad 3 und
höher höher
Infektionen und Paronychie Häufig - Sehr häufig (33 %) -
parasitäre Erkrankun
gen
Erkrankungen des Neutrophilenzahl Häufig Häufig Sehr häufig (30 %) Sehr häufig (11 %)
Blutes und des erniedrigt
Lymphsystems
Leukozytenzahl Häufig - Sehr häufig (39 %) -
erniedrigt
Erkrankungen des Kopfschmerzen Sehr häufig (16 %) Häufig (1 %) Sehr häufig (36 %) Häufig (2 %)
Nervensystems
Augenerkrankungen Verschwommenes Sehen Häufig - Häufig -
Netzhautvenenverschl Häufig Häufig - -
uss
Abhebung des retinal Häufig - - -
en Pigmentepithels
(RPED)
Herzerkrankungen Ejektionsfraktion Sehr häufig (12 %) - Sehr häufig (26 %) Häufig (2 %)
erniedrigt
Erkrankungen des Diarrhö Sehr häufig (55 %) - Sehr häufig (53 %) Häufig (5 %)
Gastrointestinaltrak
ts
Übelkeit Sehr häufig (55 %) - Sehr häufig (29 %) -
Erbrechen Sehr häufig (37 %) - Sehr häufig (40 %) -
Abdominalschmerza Sehr häufig (20 %) Häufig (4 %) Sehr häufig (40 %) Häufig (3 %)
Obstipation Sehr häufig (19 %) - Sehr häufig (10 %) -
Mundtrockenheit Häufig - - -
Stomatitisb Häufig - Sehr häufig (19 %) -
Leber- und Gallenerk Alkalische Phosphata Sehr häufig (14 %) - Sehr häufig (24 %) -
rankungen se im Blut erhöht
AST erhöht Sehr häufig (16 %) - Häufig -
ALT erhöht Häufig - Sehr häufig (21 %) -
Erkrankungen der Dermatitis akneiform Sehr häufig (83 %) Häufig (7 %) Sehr häufig (43 %) Häufig (2 %)
Haut und des Unterha
utgewebes
Ausschlagc Sehr häufig (17 %) Häufig (1 %) Sehr häufig (33 %) Häufig (2 %)
Trockene Haut Sehr häufig (13 %) - Sehr häufig (17 %) -
Alopezie Sehr häufig (12 %) - Sehr häufig (14 %) -
Pruritus Sehr häufig (13 %) - Sehr häufig (12 %) -
Ekzem Häufig - Sehr häufig (14 %) -
Änderungen der Häufig - Sehr häufig (12 %) -
Haarfarbe
Haarstrukturveränder Häufig - Häufig -
ung
Skelettmuskulatur-, Schmerzen des Sehr häufig (41 %) Häufig (7 %) Sehr häufig (41 %) Häufig (2 %)
Bindegewebs- und Muskel- und Skeletts
Knochenerkrankungen ystemsd
Allgemeine Erkrankun Ermüdung Sehr häufig (36 %) Häufig (1 %) Sehr häufig (12 %) -
gen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Ödem periphere Sehr häufig (12 %) - Häufig (5 %) -
Untersuchungen Kreatinphosphokinase Sehr häufig (47 %) Häufig (3 %) Sehr häufig (59 %) Häufig (5 %)
im Blut erhöht
a Die Bezeichnung "Abdominalschmerz" umfasst Abdominalschmerz und Schmerzen Oberbauch.
b Die Bezeichnung "Stomatitis" umfasst Stomatitis, Mundulzeration und aphthöses Ulkus.
c Die Bezeichnung "Ausschlag" umfasst Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag pustulös, erythematösen Hautausschlag, Ausschlag papulös, Exfoliation der Haut, Papeln, makulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz.
d Die Bezeichnung "Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems" umfasst Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Schmerz in einer Extremität, Rückenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Nackenschmerzen, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Arthralgie und Knochenschmerzen.
e Die Bezeichnung "Ödem peripher" umfasst Ödem peripher und periphere Schwellung.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Augentoxizität
In der ReNeu-Studie trat ein Netzhautvenenverschluss (RVO) bei 3 % der erwachsenen Patienten auf, und bei 1,7 % wurde die Behandlung wegen RVO vom Schweregrad 3 dauerhaft abgesetzt. Eine asymptomatische Abhebung des retinalen Pigmentepithels vom Schweregrad 1 trat bei 1,7 % der Patienten auf und wurde ohne Dosismodifikation behandelt. Verschwommenes Sehen wurde von 12 % der erwachsenen Patienten gemeldet. Die mediane Zeit bis zum ersten Einsetzen von Augentoxizität bei den Erwachsenen betrug 147 Tage. Die mediane Dauer bis zum Abklingen betrug 267 Tage. Unter diesen Erwachsenen berichteten 38 % der Patienten über das vollständige Abklingen der Augentoxizität und 25 % über ein Abklingen mit Folgen.
Verschwommenes Sehen wurde von 7 % der pädiatrischen Patienten gemeldet. Die mediane Zeit bis zum ersten Einsetzen von verschwommenem Sehen betrug bei den pädiatrischen Patienten 161 Tage. Die mediane Dauer bis zum Abklingen betrug 29 Tage. Alle pädiatrischen Patienten berichteten über das vollständige Abklingen der Ereignisse von verschwommenem Sehen (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)
In der ReNeu-Studie wurde asymptomatisch erniedrigte LVEF bei 16 % der erwachsenen Patienten festgestellt. Von diesen Patienten wurde bei einem einzelnen eine LVEF < 50 % gemessen und die Behandlung daraufhin abgesetzt; danach normalisierte sich der Wert wieder. Von den restlichen erwachsenen Patienten mit erniedrigter LVEF wurde in 5 Fällen die Behandlung unterbrochen und bei einem Patienten die Dosis reduziert. Die mediane Zeit bis zum ersten Einsetzen von erniedrigter LVEF bei den Erwachsenen betrug 70 Tage. Die erniedrigte LVEF klang bei 89 % der erwachsenen Patienten wieder ab.
In der ReNeu-Studie wurde asymptomatische erniedrigte LVEF bei 27 % der Kinder und Jugendlichen festgestellt. Von diesen Patienten wurde bei einem eine LVEF < 50 % gemessen, die sich ohne Dosismodifikation wieder normalisierte. Ein Patient hatte eine erniedrigte LVEF Grad 3, die ohne Dosismodifikation abklang, und bei einem weiteren Patienten machte eine erniedrigte LVEF Grad 2 eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Die 12 weiteren Fälle von erniedrigter LVEF entsprachen Grad 2 und machten keine Änderung der Studienbehandlung erforderlich. Die mediane Zeit bis zum ersten Einsetzen von erniedrigter LVEF bei den Kindern und Jugendlichen betrug 132 Tage. Die erniedrigte LVEF klang bei 67 % der pädiatrischen Patienten wieder ab (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Hauttoxizität
In der ReNeu-Studie traten akneiforme Dermatitis und nicht-akneiformer Ausschlag bei 90 % der erwachsenen Patienten auf. Akneiforme Dermatitis Grad 3 und andere Formen von Ausschlägen traten bei 9 % bzw. 1,7 % der erwachsenen Patienten auf. Ausschläge führten bei 10 % der erwachsenen Patienten zum Absetzen der Behandlung und bei 10 % zu Dosisreduktionen. Die mediane Zeit bis zum ersten Einsetzen von Ausschlägen betrug bei den erwachsenen Patienten 9 Tage. Die mediane Dauer bis zum Abklingen betrug 115 Tage. Von diesen erwachsenen Patienten berichteten 33 (64 %) über ein vollständiges Abklingen ihres Ausschlags, 3 (6 %) über ein Abklingen mit Folgen, und 8 (15 %) gaben an, dass ihr Ausschlag im Abklingen begriffen war.
In der ReNeu-Studie traten akneiforme Dermatitis und nicht-akneiformer Ausschlag bei 70 % der Kinder und Jugendlichen auf. Akneiforme Dermatitis und nicht-akneiformer Ausschlag vom Grad 3 traten jeweils bei 1,8 % der Patienten auf. Ausschläge führten bei 4 % der pädiatrischen Patienten zum Absetzen der Behandlung und bei 4 % zu Dosisreduktionen. Akneiforme Dermatitis kam bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren häufiger vor, während andere Formen von Ausschlägen bei Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren häufiger vorkamen. Die mediane Zeit bis zum ersten Einsetzen von Ausschlag bei den pädiatrischen Patienten betrug 15 Tage. Die mediane Dauer bis zum Abklingen betrug 155 Tage. Von diesen pädiatrischen Patienten berichteten 27 (69 %) über ein vollständiges Abklingen ihres Ausschlags, und 3 (8 %) gaben an, dass ihr Ausschlag im Abklingen begriffen war (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
In der ReNeu-Studie wurden Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (der Begriff umfasst Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Schmerz in einer Extremität, Rückenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Nackenschmerzen, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Arthralgie und Knochenschmerzen) bei 41 % der erwachsenen und 41 % der pädiatrischen Patienten gemeldet. Die zur Behandlung von Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems angewendeten Begleitmedikationen umfassten nichtsteroidale Entzündungshemmer, Nicht-Opioid-Analgetika und Glucocorticoide. Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems sind gemäss klinischer Indikation zu behandeln.
AST und ALT erhöht
In der ReNeu-Studie wurden bei 9 % der erwachsenen und 21 % der pädiatrischen Patienten erhöhte ALT-Laborwerte gemessen. Erhöhte AST-Laborwerte wurden bei 18 % der erwachsenen und 9 % der pädiatrischen Patienten gemessen. Alle Ereignisse waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt; Ereignisse vom Schweregrad 3 wurden keine gemeldet. Die ALT- und AST-Erhöhungen führten nicht zur Dosisreduktion oder zum Aus- oder Absetzen der Behandlung. Erhöhungen der ALT- und AST-Werte sind gemäss klinischer Indikation zu überwachen und zu behandeln.
Meldung des Verdachts auf unerwünschte Wirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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