Données précliniques

Toxicité en administration répétée
Dans le cadre d'une étude de toxicité de 6 mois menée chez des porcs nains, une dose de 2,3 mg de ranibizumab par œil, administrée via l'implant Susvimo avec un remplissage unique ou avec des procédures mensuelles de recharge/échange comportant au total sept doses (premier remplissage de l'implant lors de l'opération plus six procédures de recharge/échange), a été bien tolérée par la majorité des animaux. Après l'administration de doses uniques ou multiples via l'implant, des modifications ophtalmologiques et histologiques liées au ranibizumab ont été observées, celles-ci se limitant à une inflammation oculaire dose-dépendante. Chez un animal, cela a conduit à une euthanasie non programmée après la cinquième procédure de recharge/échange.
Aucune toxicité systémique n'a été constatée.
Chez le lapin, le ranibizumab a été bien toléré après une injection intravitréenne unique à des doses allant jusqu'à 2,5 mg par œil. Chez le singe cynomolgus, une inflammation oculaire réversible et dose-dépendante est apparue après des injections intravitréennes multiples de ranibizumab à des doses allant jusqu'à 2,0 mg par œil.
La présence microscopique d'infiltrats cellulaires inflammatoires, observée dans l'étude sur l'implant Susvimo menée chez des porcs nains et dans les études sur l'injection intravitréenne menées chez des singes, correspondait à une réaction à médiation immunitaire au ranibizumab (une protéine humanisée, étrangère aux animaux). Ce résultat a été corroboré par la présence d'anticorps anti-ranibizumab chez les animaux traités. Chez les patients, en revanche, ce phénomène n'a pas été observé.
Génotoxicité
Aucune étude n'a été réalisée pour établir le potentiel mutagène de Susvimo.
Carcinogénicité
Aucune étude n'a été réalisée pour établir le potentiel carcinogène de Susvimo.
Fertilité
Aucune étude de fertilité n'a été menée chez l'animal pour évaluer l'effet du ranibizumab libéré via l'implant Contivue.
Bien que les études menées chez des singes et portant sur l'administration intravitréenne répétée de ranibizumab n'aient révélé aucun effet sur les tissus de l'appareil reproducteur, l'inhibition du VEGF dans les tissus de l'appareil reproducteur de la femme pourrait altérer la fertilité.
Toxicité pour la reproduction
Aucune étude sur la toxicité pour la reproduction et la toxicité pour le développement n'a été menée avec le ranibizumab libéré via l'implant Contivue.
Une étude sur la toxicité embryofœtale du ranibizumab administré par voie intravitréenne a été menée chez des femelles singes cynomolgus gravides. Celles-ci ont reçu des injections intravitréennes de ranibizumab tous les 14 jours du 20e au 62e jour de gestation, à des doses de 0, 0,125 et 1 mg par œil. Des anomalies squelettiques, notamment une ossification incomplète et/ou irrégulière des os du crâne, de la colonne vertébrale et des pattes arrière, ainsi que des côtes surnuméraires raccourcies, ont été observées avec une faible incidence chez les fœtus des animaux ayant reçu 1 mg de ranibizumab par œil. La dose de 1 mg/œil a entraîné des concentrations sériques minimales de ranibizumab jusqu'à 18 fois supérieures à la Cmax mesurée chez l'homme après le traitement d'un seul œil par Susvimo.
Aucune anomalie squelettique n'a été observée à la plus faible dose de 0,125 mg/œil qui a entraîné des concentrations minimales équivalentes à celles observées chez l'homme lors du traitement d'un œil par Susvimo. Aucun effet sur le poids ou la structure du placenta, aucune toxicité maternelle et aucune embryotoxicité n'ont été constatés.
L'exposition systémique à Susvimo est faible après sa libération via l'implant Contivue, mais, compte tenu de son mécanisme d'action, Susvimo doit être considéré comme potentiellement tératogène et embryotoxique/fœtotoxique.