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Kurz-Fachinformation für Tyverb, Novartis Pharma Schweiz AG

Am 23. Mai 2007 wurde Tyverb (Wirkstoff Lapatinib) zugelassen.

Die Indikation lautet:
"In Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs, bei Überexpression von ErbB2 (HER2) mit Rezidiv nach oder Nichtansprechen auf eine Trastuzumab-Therapie."

Dosierung:
Tyverb wird in Kombination mit Capecitabin eingenommen. Die Kombination mit anderen Zytostatika wurde nicht untersucht. Die Dosis von Tyverb beträgt 1250 mg (5 Tabletten) einmal täglich als Dauereinnahme. Die Dosis darf dabei nicht geteilt werden.

Eigenschaften und Wirkungen:
Lapatinib ist ein Hemmer der Tyrosinkinase von EGF- (ErbB1-) und ErbB2- (HER2-) Rezeptoren. Es hemmt das Wachstum ErbB - positiver Tumoren sowohl unter In-vitro-Bedingungen als auch in verschiedenen Tiermodellen. In vitro wurde in Kombination mit 5-FU ein additiver Effekt bei vier ErbB - positiven Tumorzelllinien festgestellt. Lapatinib zeigte in-vitro keine Kreuzresistenz mit Trastuzumab.
Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde in einer offenen, vergleichenden Studie bei 399 Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom untersucht, welche zuvor Trastuzumab und weitere Chemotherapien (Anthrazykline und Taxane) erhalten hatten und entweder unter Therapie oder nach Ende der Therapie progredient waren. Die Patientinnen wurden entweder mit Lapatinib 1250 mg täglich plus Capecitabin 2000 mg/m2 täglich oder mit Capecitabin alleine 2500 mg/m2 täglich behandelt. Lapatinib wurde jeden Tag, Capecitabin an Tag 1-14 der 21tägigen Zyklen verabreicht.
In einer unabhängigen Interimanalyse war TTP unter der Kombinationstherapie Lapatinib und Capecitabin der Monotherapie mit Capecitabin signifikant überlegen (36.7 vs. 19.1 Wochen, Hazard ratio 0.49 [CI 0.34, 0.71], p=0.00008). Bei der Beurteilung der TTP durch die Prüfärzte waren die Unterschiede etwas geringer (25.3 vs. 18.9 Wochen, Hazard ratio 0.63 [CI 0.44, 0.89], p=0.007). In der aktualisierten Analyse (zum Zeitpunkt, da der Einschluss von Patientinnen gestoppt worden war) betrug in der unabhängigen Analyse die TTP bei Kombinationstherapie
vs. Capecitabin 27.1 vs. 18.6 Wochen (HR 0.57 [CI 0.43, 0.77], p=0.0001). Die Ansprechrate lag bei 23.7% vs. 13.9% p=0.017. ZNS Rezidive waren unter Kombinationstherapie mit 2% niedriger als unter Capecitabin 7%. Im Gesamtüberleben fand sich mit 67.7 vs. 66.6 Wochen (HR 0.78 [CI 0.55, 1.12], p=0.177) kein signifikanter Vorteil. In zwei weiteren Studien mit Lapatinib Monotherapie mit 78 bzw. 150 Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom nach Versagen einer Trastuzumab Therapie fand sich in den verabreichten Dosierungen von Lapatinib 1250mg oder 1500mg im Primärendpunkt Ansprechrate mit 5% bzw. 1.4% kein Vorteil für eine Behandlung mit Lapatinib.

Kontraindikationen bzw. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen:
Unter Behandlung mit Tyverb wurde ein Absinken der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF), meist in den ersten 9 Behandlungswochen bei ungefähr 1% der Patientinnen beobachtet. Dies war meist ohne klinische Symptomatik und besserte sich in 60% der Fälle nach Absetzen der Behandlung mit Tyverb. Vor Beginn und während einer Tyverb-Behandlung ist bei allen Patientinnen die LVEF zu bestimmen. Bei der Verabreichung von Tyverb an Patientinnen mit Zuständen, die die Funktion der linken Herzkammer beeinträchtigen könnten, ist Vorsicht geboten.
Weiterhin wurde Durchfall, mit zum Teil schwerer Ausprägung beobachtet und es liegen Berichte über Interstitielle Lungenerkrankungen und Pneumonitis vor.

Interaktionen:
Lapatinib hemmt in vitro CYP3A4 und CYP2C8. Besondere Vorsicht ist daher bei der gleichzeitigen Verabreichung von Tyverb und Substraten von CYP3A4 oder CYP2C8 mit einer schmalen therapeutischen Breite geboten.

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