Zusammensetzung

Wirkstoffe
Blutgerinnungsfaktor XIII (FXIII), vom Menschen.
Hilfsstoffe
Pulver: Albumin vom Menschen, Glukose, Natriumchlorid (entsprechend ≤0,76 mmol oder 17,48 mg Natrium pro Fläschchen Fibrogammin 250 IE und entsprechend ≤3,8 mmol oder 87,4 mg Natrium pro Fläschchen Fibrogammin 1250 IE), Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung).
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Fibrogammin ist indiziert für
·die Prophylaxe bei kongenitalem Mangel an FXIII und
·die perioperative Behandlung von chirurgischen Blutungen bei kongenitalem FXIII Mangel
Fibrogammin ist zudem indiziert
·bei hämorrhagischen Diathesen, welche ganz oder teilweise durch erworbenen FXIII-Mangel bedingt sind
·zur unterstützenden Therapie bei Störungen der Wundheilung, speziell bei Ulcus cruris, nach grossen Operationen oder Verletzungen

Dosierung/Anwendung

Dosierung
1 ml entspricht 62.5 IE bzw. 100 IE entsprechen 1.6 ml.
Wichtig: Dosierung und Dauer der Therapie sollten sich stets an der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren.
Die Dosierung sollte individuell auf das Körpergewicht, die Laborwerte und das Krankheitsbild des Patienten ausgerichtet werden.
Dosierung zur Routineprophylaxe
Initiale Dosis
·40 internationale Einheiten (IE) pro kg Körpergewicht.
·Die Injektionsrate sollte 4 ml pro Minute nicht überschreiten.
Anschliessende Dosierung
·Die Dosierung sollte sich an dem letzten FXIII-Aktivität-Talspiegel orientieren. Das Intervall beträgt 28 Tage (4 Wochen), um einen FXIII-Aktivität-Talspiegel von ungefähr 5 bis 20% aufrecht zu erhalten.
·Empfohlene Dosisanpassungen von ± 5 IE pro kg sollten die in Tabelle 1 gezeigten FXIII-Aktivität-Talspiegel und das Krankheitsbild des Patienten berücksichtigen.
·Dosisanpassungen sollten auf der Grundlage einer speziellen sensitiven Untersuchung gemacht werden, die benutzt wird, um den FXIII-Spiegel zu bestimmen. Ein Beispiel der Dosisanpassung mit Hilfe der Standard Berichrom® FXIII Aktivitäts-Messung wird unten in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1: Dosisanpassung mit Hilfe der Berichrom® FXIII Aktivitäts-Messung

Die in Einheiten gemessene Stärke wird mit Hilfe der Berichrom® FXIII Aktivitäts-Messung bestimmt und bezieht sich auf den aktuellen internationalen Standard für Blutgerinnungsfaktor XIII, Plasma. Daher ist eine Einheit gleichzusetzen mit einer internationalen Einheit.
Präoperative Prophylaxe (diese Empfehlung basiert auf spärlichen klinischen Daten bei meist kleineren Eingriffen)
Nach der letzten Routineprophylaxe des Patienten, wenn eine Operation geplant ist:
·Zwischen 21 und 28 Tage danach – es wird eine volle Prophylaxe-Dosis direkt vor der Operation verabreicht. Die nächste Prophylaxe-Dosis sollte nach 28 Tagen gegeben werden.
·Zwischen 8 und 21 Tage danach – es kann eine zusätzliche Dosis (voll oder teilweise) vor der Operation verabreicht werden. Die Dosis sollte sich an dem FXIII-Aktivitäts-Spiegel und dem Krankheitsbild des Patienten orientieren und sollte an die Halbwertszeit von Fibrogammin angepasst werden.
·Innerhalb von 7 Tagen nach der letzten Dosis – zusätzliche Gabe wird möglicherweise nicht nötig sein.
Dosisanpassungen können von diesen Empfehlungen abweichen und sollten sich stets am FXIII-Spiegel und dem Krankheitsbild des Patienten orientieren. Alle Patienten sollten während und nach der Operation engmaschig überwacht werden.
Daher empfiehlt es sich, den Anstieg der FXIII-Aktivität mit einer FXIII-Bestimmung zu überwachen. Bei grösseren Eingriffen und schweren Blutungen sind annähernde Normalwerte anzustreben (gesunde Personen: 70%-140%).
Erworbener Faktor XIII Mangel
Zur Behandlung hämorrhagischer Diathesen sollten täglich mindestens 15-20 internationale Einheiten (IE) pro kg Körpergewicht bis zur Besserung der Symptome bzw. bis zur spontanen Normalisierung des FXIII-Spiegels verabreicht werden.
Supportive Therapie bei Wundheilungsstörungen
10 internationale Einheiten (IE) pro kg Körpergewicht am Tag der Operation und einmal täglich an den folgenden 3 Tagen. Bei Risikopatienten kann die individuelle Dosis auf bis zu 15-20 IE/kg KG erhöht werden.
Ältere Patienten
Dosierung und Anwendung bei älteren Patienten (>65 Jahre) wurde nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Dosierung und Anwendung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf dem Körpergewicht und folgt daher den gleichen Richtlinien wie bei Erwachsenen. Dosis und Häufigkeit der Anwendung sollten sich individuell nach der klinischen Wirkung und dem Faktor XIII Spiegel richten (siehe auf «Eigenschaften/Wirkungen»).
Art der Anwendung
Die rekonstituierte Lösung sollte klar oder leicht opaleszent sein. Das Präparat soll vor der Anwendung auf Raum- oder Körpertemperatur angewärmt und langsam intravenös über einen separaten Zugang mit einer für den Patienten angenehmen Geschwindigkeit injiziert oder infundiert werden. Die Injektions- oder Infusionsgeschwindigkeit soll ca. 4 ml pro Minute nicht überschreiten.
Der Patient soll auf sofortige Reaktionen beobachtet werden. Wenn eine Reaktion erfolgt, die mit der Verabreichung von Fibrogammin in Zusammenhang gebracht werden könnte, soll – in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten – die Infusionsgeschwindigkeit gesenkt bzw. die Infusion abgebrochen werden.
Das Auflösen von Fibrogammin erfolgt wie im Kapitel «Sonstige Hinweise», unter «Hinweise für die Handhabung» beschrieben.
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Relative Kontraindikationen
Bei Patienten mit bekannten allergischen Reaktionen auf das Präparat (mit Symptomen wie generalisierter Nesselsucht, Hautrötung, Blutdruckabfall, Atembeschwerden), können Antihistaminika und Kortikosteroide vorbeugend verabreicht werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen sind möglich. Bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen (wie quaddelartiger Hautausschlag, generalisierte Nesselsucht, Angina Pectoris, Stridor, Hypotension und Anaphylaxie) ist Fibrogammin sofort abzusetzen (z.B. durch Unterbrechung der Infusion) und eine situationsgerechte Behandlung einzuleiten. Die aktuellen medizinischen Richtlinien zur Schockbehandlung sind zu beachten.
Bei Patienten mit venösen und arteriellen thrombotischen Ereignissen und Embolien in der Vorgeschichte ist aufgrund der fibrinstabilisierenden Wirkung von Faktor XIII Vorsicht geboten. Es kann eine Thrombus-Stabilisierung auftreten, die das Risiko eines Gefässverschlusses erhöht. In diesen Patienten kann das Risiko eines thromboembolischen Ereignisses erhöht sein.
Immunogenität
Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen FXIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung mit Fibrogammin. Daher sollten Patienten auf mögliche Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Das Vorhandensein von Inhibitoren kann sich als nicht ausreichendes Ansprechen auf die Therapie darstellen. Bei Verdacht auf Inhibitoren, bei nicht erreichten Plasma FXIII-Spiegeln, oder bei Blutungen während der Prophylaxebehandlung sollte die FXIII-Inhibitor Konzentration gemessen werden.
Hinweis für Patienten mit salzarmer Diät
Fibrogammin 250 IE enthält ≤0,76 mmol (17,48 mg) Natrium pro Fläschchen, was 0,87 % der von der WHO empfohlenen Tagesdosis von 2 g entspricht.
Fibrogammin 1250 IE enthält ≤3,8 mmol (87,4 mg) Natrium pro Fläschchen, was 4,37 % der von der WHO empfohlenen Tagesdosis von 2 g entspricht.
Virale Sicherheit
Fibrogammin wird aus humanem Plasma hergestellt. Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen durch den Einsatz von aus Blut oder Blutplasma hergestellten Arzneimitteln schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren im Herstellverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch für bislang unbekannte Viren oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene. Die getroffenen Massnahmen werden als wirksam angesehen für umhüllte Viren, wie z.B. das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis B-Virus (HBV) und das Hepatitis C-Virus (HCV) sowie für die nicht-umhüllten Viren Hepatitis A-Virus und Parvovirus B19.
Für Patienten, die regelmässig Präparate aus menschlichem Blut oder Plasma (einschliesslich Fibrogammin) erhalten, wird grundsätzlich eine Impfung gegen Hepatitis A und Hepatitis B empfohlen.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es wurden keine reproduktionstoxikologischen Studien durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»).
Eingeschränkte Daten zur klinischen Anwendung von Fibrogammin in der Schwangerschaft zeigten keine negativen Auswirkungen auf den Schwangerschaftsverlauf oder die Entwicklungsphase während oder nach der Geburt. Daher kann Fibrogammin in der Schwangerschaft und Stillzeit nach sorgfältiger Abwägung angewendet werden.
Stillzeit
Es gibt keine Daten über die Ausscheidung von Fibrogammin in die Muttermilch. Aufgrund seiner Molekülgrösse ist die Ausscheidung in die Milch jedoch nicht anzunehmen und - aufgrund seiner proteinartigen Struktur - die Absorption funktionstüchtiger Molekülen nach oraler Aufnahme durch den Säugling auch unwahrscheinlich. Daher kann Fibrogammin während der Stillzeit verabreicht werden.
Fertilität
Es gibt keine Daten über die Auswirkungen von Fibrogammin auf die Fortpflanzungsfähigkeit.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die im Folgenden genannten Nebenwirkungen beruhen auf Analysen von Post-Marketing-Daten und sind nach MedDRA-Systemorganklassen und der Häufigkeit des Auftretens angeordnet.
Die folgenden Standard-Kategorien von Häufigkeiten werden verwendet:
Sehr häufig: ≥1/10
Häufig: ≥1/100 und <1/10
Gelegentlich: ≥1/1'000 und <1/100
Selten: ≥1/10'000 und <1/1'000
Sehr selten: <1/10'000
Erkrankungen des Immunsystems:
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (wie generalisierte Nesselsucht, Hautrötung, Blutdruckabfall, Atembeschwerden).
Sehr selten: Entstehung von Inhibitoren gegen FXIII.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Selten: Temperaturanstieg.
Informationen zur Virussicherheit siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Pädiatrische Population
Das Sicherheitsprofil für Kinder und Jugendliche in klinischen Studien entspricht dem von Erwachsenen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Folgen einer Überdosierung mit Fibrogammin sind bisher nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BD07
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Fibrogammin ist ein gereinigtes Konzentrat des Blutgerinnungsfaktors XIII. Es wird aus gepooltem, humanem Plasma gesunder Spenden gewonnen. Information über die Testung der Spenden und Plasmapools sind unter Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
Der Herstellungsprozess von Fibrogammin beinhaltet verschiedene Schritte, die zur Eliminierung/Inaktivierung von Viren beitragen. Dazu gehören u.a. die Ionenaustauschchromatographie und die Hitzebehandlung/Pasteurisation des Präparates sowie die Virusfiltration.
Da Faktor XIII enzymatisch Aminogruppen des Lysins mit Glutamin verbindet, ist er in der Lage, Fibrinmoleküle miteinander zu vernetzen (Transamidase-Wirkung). Dies hat zur Folge, dass Gerinnsel stabilisiert werden und Fibroblasten beschleunigt in die Gerinnsel einsprossen, so dass die Wundheilung gefördert wird.
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit wurde in Studie 3001 untersucht, einer prospektiven, unverblindeten multizentrischen Studie, durchgeführt an 25 männlichen und 16 weiblichen Patienten im Alter von einem Jahr bis zu 42 Jahren. 18 Patienten (44%) waren unter 18 Jahren, davon waren 2 Kleinkinder (5%), 8 Kinder und 8 Jugendliche. Im Rahmen der Studie erhielten die 41 Patienten insgesamt 533 Infusionen, wobei alle Patienten (100%) mindestens 13 Infusionen erhielten. Pro Dosis betrugen die mittlere Einzeldosis 41.2 U/kg und das mittlere Volumen 35.9 ml. Insgesamt wurden im Mittel 33584 U verabreicht. Unter dieser Dosierung traten keine therapiebedürftigen Spontanblutungen auf.
Pädiatrie
In klinischen Studien, an denen auch Kinder und Jugendliche <18 Jahre mit kongenitalem FXIII Mangel teilnahmen, wurde gezeigt, dass bei prophylaktischer Anwendung von Fibrogammin alle 28 Tage ein FXIII-Aktivität-Talspiegel von ca. 5% bis 20% erreicht werden kann.

Pharmakokinetik

Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Das Präparat wird intravenös appliziert und ist sofort in einer der Dosierung entsprechenden Plasmakonzentration verfügbar.
Metabolismus
Keine Angaben.
Elimination
Die biologische Halbwertszeit wurde bei Patienten mit kongenitalem Faktor XIII-Mangel mit 6.6 ± 2,29 Tagen (Median ± SD) bestimmt. Fibrogammin wird wie der körpereigene Gerinnungsfaktor XIII abgebaut.
Kinder und Jugendliche
Das Produkt hat bei Kindern eine kürzere Halbwertszeit und schnellere Clearance als bei Erwachsenen. Da jedoch die Dosierung unabhängig von der Altersgruppe individuell nach dem Körpergewicht berechnet und dem FXIII-Aktivität-Talspiegel angepasst wird, ist keine altersgemässe Dosierung nötig.

Präklinische Daten

Die Proteine, welche in Fibrogammin enthalten sind, stammen aus humanem Plasma und zeigen nach parenteraler Gabe im Tierversuch daher eine hohe Antigenität. Untersuchungen an Labortieren mit einmaliger und wiederholter Dosierung ergaben keinen Hinweis auf ein toxikologisches Potential von Fibrogammin. Reproduktionsstudien und Studien zur embryofötalen Entwicklung wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Hinweis für Diabetiker: Fibrogammin enthält Glucose (96 mg pro 1000 IE). Bei einer Dosierung von 10 IE/kg KG werden dem Körper eines 75 kg schweren Patienten 72 mg Glukose zugeführt, bei der Tagesmaximaldosis von 35 IE/kg KG und gleichem Körpergewicht sind es 252 mg Glukose.
Inkompatibilitäten
Fibrogammin darf nicht mit anderen Arzneimitteln, Lösungs- oder Verdünnungsmitteln vermischt und soll über einen separaten Zugang verabreicht werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Wenn das gelöste Produkt nicht sofort verbraucht wird, darf es nicht länger als 4 Stunden bei Raumtemperatur (≤25 °C) gelagert werden.
Die physikalisch-chemische Stabilität wurde für diesen Zeitraum belegt. Allerdings sollte das Präparat aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Das gelöste Produkt darf nicht im Kühlschrank aufbewahrt oder eingefroren werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8 °C) in der geschlossenen Faltschachtel lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren!
Hinweise für die Handhabung
Das Präparat ist wie unter «Zubereitung» beschrieben zu lösen.
Allgemeine Hinweise
·Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent sein. Rekonstituiertes Produkt sollte nach der Filtration/dem Aufziehen der Lösung in die Spritze (siehe «Zubereitung» unten) und vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen visuell überprüft werden.
·Zubereitung und Verabreichung müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
·Deutlich trübe Lösungen oder Lösungen mit Rückständen (Niederschlägen/Partikeln) sind nicht zu verwenden.
·Es ist darauf zu achten, dass kein Blut in die gefüllte Spritze gelangt, da die Gefahr besteht, dass es dort gerinnt und dadurch dem Patienten Fibringerinnsel verabreicht werden.
·Die Lösung soll über einen separaten Zugang verabreicht werden.
Zubereitung
Vor dem Öffnen der Mix2Vial Packung die Flip-Off-Kappen der Lösungsmittel- und Produktflaschen entfernen und die Stopfen mit einer antiseptischen Lösung behandeln und anschliessend trocknen lassen.

Aufziehen der Lösung in die Spritze und Anwendung

Wenn mehr als ein Fläschchen Fibrogammin für eine einmalige Infusionsapplikation benötigt wird, kann man die Inhalte mehrerer Fläschchen in einem handelsüblichen Infusionszubehör zusammenführen.
Die Angaben im Kapitel «Dosierung/Anwendung – Art der Anwendung» beachten.
Nicht verbrauchte Lösungen müssen fachgerecht entsorgt werden.

Zulassungsnummer

00671 (Swissmedic)

Packungen

Packung mit 250 IE (B)
1 Durchstechflasche mit Pulver
1 Durchstechflasche mit 4 ml Wasser für Injektionszwecke
1 Filter Transfer Set 20/20
Packung mit 1250 IE (B)
1 Durchstechflasche mit Pulver
1 Durchstechflasche mit 20 ml Wasser für Injektionszwecke
1 Filter Transfer Set 20/20

Zulassungsinhaberin

CSL Behring AG, Bern.

Stand der Information

Januar 2024