AMZV 9.11.2001
Zusammensetzung
Wirkstoff
Torem Tabletten: Torasemidum.
Torem Ampullen: Torasemidum ut Torasemidum Natricum.
Hilfsstoffe
Torem Tabletten: Excip. pro compresso.
Torem Ampullen: Natrii hydroxidum, Trometamolum, Macrogolum 400, Aqua ad inject. pro 2, resp. 4 ml.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Torem 2,5 mg Tabletten Weisse Tabletten, Torasemidum 2,5 mg.Torem 5 mg TablettenWeisse Tabletten mit Bruchrillen, Torasemidum 5 mg.Torem 10 mg TablettenWeisse Tabletten mit Bruchrillen, Torasemidum 10 mg.Torem 10 AmpullenKlare Injektionslösung, Torasemidum Natricum 10,631 mg pro 2 ml.Torem 20 AmpullenKlare Injektionslösung, Torasemidum Natricum 21,262 mg pro 4 ml.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Torem 2,5 mg Tabletten
Leichte bis mässige essentielle Hypertonie.
Torem 5 mg Tabletten
Behandlung und Vorbeugung des Wiederauftretens kardialer Ödeme und/oder Ergüsse aufgrund einer Herzinsuffizienz. Als Zusatztherapie zu einer Spironolactonbehandlung bei Ödemen hepatischer Genese (Aszites).
Torem 10 mg Tabletten
Behandlung und Vorbeugung des Wiederauftretens kardialer Ödeme und/oder Ergüsse aufgrund einer Herzinsuffizienz. Als Zusatztherapie zu einer Spironolactonbehandlung bei Ödemen hepatischer Genese (Aszites).
Ödeme bei nephrotischem Syndrom, wobei die Therapie der Grunderkrankung im Vordergrund steht.
Torem 10 Ampullen, Torem 20 Ampullen
Behandlung kardialer Ödeme und/oder Ergüsse aufgrund einer Herzinsuffizienz, wenn eine intravenöse Therapie notwendig ist (z.B. Lungenödeme aufgrund akuter Herzmuskelschwäche). Als Zusatztherapie zu einer Spironolactonbehandlung über 1 Woche bei hepatischer Genese (Aszites). Ödeme bei nephrotischem Syndrom, wobei die Therapie der Grunderkrankung im Vordergrund steht.
Dosierung/Anwendung
Übliche Dosierung
Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahren
Orale Gabe
Torem 2,5 Tabletten
Die Behandlung wird eingeleitet mit einer Tablette Torem 2,5 (entsprechend 2,5 mg Torasemid) täglich, was auch der durchschnittlichen Erhaltungsdosis entspricht. Wenn diese Initialdosis keine ausreichende blutdrucksenkende Wirkung erzeugt, kann die tägliche Gabe gegebenenfalls auf 2× 1 Tablette Torem 2,5 morgens (als Einmaldosis) erhöht werden. Eine weitere Dosissteigerung bringt im allgemeinen keine Wirkungsverbesserung.
Torem 5/10 Tabletten
Ödemtherapie bei Herzinsuffizienz
Die Therapie wird mit täglich einer Tablette Torem 5 (entsprechend 5 mg Torasemid) begonnen. Diese Dosis stellt normalerweise auch die Erhaltungsdosis dar.
Bei unzureichender Wirksamkeit kann in Abhängigkeit von dem Schweregrad des Krankheitsbildes die Dosis bis auf 4 Tabletten Torem 5 bzw. 2 Tabletten Torem 10 (entsprechend 20 mg Torasemid) gesteigert werden.
Ödemtherapie bei Leberzirrhose mit Aszites
Die Therapie wird mit täglich 1 Tablette Torem 5 bzw. ½ Tablette Torem 10 (entsprechend 5 mg Torasemid) begonnen.
In Abhängigkeit vom Schweregrad des Krankheitsbildes kann die Dosis bis auf 4 Tabletten Torem 10 (entsprechend 40 mg Torasemid) gesteigert werden.
Ödemtherapie bei nephrotischem Syndrom
Die Therapie wird mit täglich 2 Tabletten Torem 10 (entsprechend 20 mg Torasemid) begonnen.
In Abhängigkeit vom Schweregrad des Krankheitsbildes kann die Tagesdosis bis auf 100 mg Torasemid gesteigert werden. In Einzelfälllen wurden bis zu 200 mg Torasemid pro Tag verabreicht.
Werden 50 mg Torasemid oder mehr pro Tag benötigt, steht auch eine teilbare Dosierungsform mit 200 mg (Torem 200) zur Verfügung (¼ Tablette entspricht 50 mg, ½ Tablette entspricht 100 mg Torasemid).
Intravenöse Gabe
Torem 10/20 Ampullen
(2/4 ml Injektionslösung entsprechen 10/20 mg Torasemid).
Ödemtherapie bei Herzinsuffizienz oder bei Leberzirrhose mit Aszites
Die Therapie sollte mit einer Einzeldosis von 2 ml Torem 10/20 Ampullen pro Tag (entsprechend 10 mg Torasemid) begonnen werden. Bei unzureichender Wirkung kann die Dosis auf 4 ml Torem 10/20 Ampullen als Einzeldosis (entsprechend 20 mg Torasemid) gesteigert werden.
Bei weiterhin unzureichender Wirkung kann ein befristeter Therapieversuch (max. 3 Tage) mit bis zu 8 ml Torem 10/20 Ampullen pro Tag (entsprechend 40 mg Torasemid) erfolgen.
Akutes Lungenödem
Bei akutem Lungenödem sollten anfänglich 4 ml Torem 10/20 Ampullen intravenös als Einzelgabe gegeben werden (entsprechend 20 mg Torasemid). In Abhängigkeit vom Therapieerfolg kann diese Dosis jeweils nach einer halben Stunde wiederholt werden, max. sollten nicht mehr als 20 ml Torem 10/20 Ampullen (entsprechend 100 mg Torasemid) innerhalb von 24 Stunden gegeben werden.
Ödemtherapie bei nephrotischem Syndrom
Die Therapie wird mit einer Einzeldosis von 4 ml Torem 10/20 Ampullen pro Tag (entsprechend 20 mg Torasemid) begonnen. Bei unzureichender Wirksamkeit kann in Abhängigkeit vom Schweregrad des Krankheitsbildes die Tagesdosis bis auf 100mg Torasemid (entsprechend 20 ml Torem 10/20 Ampullen) gesteigert werden. In Einzelfällen wurden bis zu 200 mg Torasemid pro Tag verabreicht.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Da die Eliminationshalbwertszeit von Torasemid bzw. dessen Metaboliten bei Patienten mit Herzinsuffizienz und eingeschränkter Leberfunktion nur geringfügig verlängert ist, muss in solchen Fällen die Dosis nicht angepasst werden, ebensowenig bei älteren Patienten.
Art und Dauer der Anwendung
Therapiedauer
Eine Behandlung mit Torem ist im allgemeinen unbefristet.
Korrekte Art der Einnahme von Torem 2,5 Tabletten
Die Tabletten sollten morgens vor dem Frühstück mit wenig Flüssigkeit eingenommen werden.
Korrekte Art der Einnahme von Torem 5/10 Tabletten
Die Tabletten sollen unzerkaut mit etwas Flüssigkeit morgens zum Frühstück oder zu den Mahlzeiten eingenommen werden.
Korrekte Art der Anwendung von Torem 10/20 Ampullen
Torem 10/20 Ampullen sind intravenös zu verabreichen, die intravenöse Injektion soll über 2 Minuten durchgeführt werden.
Da die versehentliche intraarterielle Anwendung von Präparaten, die nicht ausdrücklich zur intraarteriellen Therapie empfohlen werden, zu Schäden führen kann, wird vorsorglich darauf hingewiesen, dass die intravenöse Applikation von Torem 10/20 Ampullen gewährleistet sein muss.
Zur Dauerbehandlung empfiehlt sich die frühzeitige Umstellung von der intravenösen auf die orale Therapie, intravenös sollte Torasemid nicht länger als eine Woche gegeben werden.
Ödeme/Aszites bei Leberzirrhose
Bei der Therapie von Ödemen/Aszites bei Leberzirrhose ist ein besonders vorsichtiger Therapiebeginn angezeigt, und zwar möglichst unter stationären Bedingungen, um gefährliche Elektrolytentgleisungen und die Auslösung eines Coma hepaticum zu vermeiden.
Kontraindikationen
Torasemid darf nicht angewendet werden bei:
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
Kindern unter 12 Jahren (fehlende klinische Erfahrung);
bekannter Überempfindlichkeit gegen Torasemid bzw. strukturverwandte Stoffe (Sulfonylharnstoffe);
Hypotonie;
Nierenversagen mit Anurie;
schweren Leberfunktionsstörungen mit Bewusstseinseintrübung (Coma oder Praecoma hepaticum);
Schwangerschaft, Stillzeit;
Hypovolämie;
Hyponatriämie, Hypokaliämie;
erheblichen Miktionsstörungen (z.B. aufgrund von Prostatahypertrophie).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Relative Kontraindikationen
Da bisher keine hinreichenden Therapieerfahrungen bestehen, sollte Torasemid nicht angewendet werden bei:
Gicht;
höhergradigen Erregungsbildungs- und Leitungsstörungen des Herzens (z.B. SA-Block, AV-Block II. oder III. Grades);
krankhaften Veränderungen des Säure-/Basen-Haushaltes;
gleichzeitiger Lithium-, Aminoglykosid- oder Cephalosporintherapie;
Nierenfunktionsstörungen aufgrund nierenschädigender Substanzen;
krankhaften Veränderungen des Blutbildes (z.B. Thrombozytopenie oder Anämie bei Patienten ohne Niereninsuffizienz).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Es soll darauf geachtet werden, dass die Nahrung genügend Kalium enthält.
Laborkontrollen
Bei längerer Therapie mit Torem ist eine regelmässige Kontrolle des Elektrolythaushaltes, insbesondere des Serum-Kaliums, durchzuführen.
Ebenfalls sind Glukose, Harnsäure, Kreatinin und Lipide im Blut in regelmässigen Abständen zu kontrollieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten mit Neigung zur Hyperurikämie und bei Gicht ist eine sorgfältige Überwachung geboten.
Da ein Anstieg der Blutglukose in Einzelfällen nicht auszuschliessen ist, wird eine sorgfältige Kontrolle des Kohlenhydratstoffwechsels bei Patienten mit latentem bzw. manifestem Diabetes mellitus empfohlen.
Ebenfalls ist das Blutbild (Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten) in regelmässigen Abständen zu kontrollieren.
Während der Therapie mit Torasemid sind in regelmässigen Abständen die Serumkonzentrationen von Natrium, Kalium, Kreatinin und Harnsäure sowie Blutglukose und das Blutbild zu kontrollieren. Der Kaliumspiegel bei gleichzeitiger kaliumarmen Ernährung, bei Erbrechen, Durchfall, nach übermässigem Gebrauch von Abführmitteln sowie bei Patienten mit chronischer Leberfunktionsstörung erniedrigt sein.
Insbesondere bei Patienten mit erhöhten Blutfettwerten sollten auch regelmässig die Cholesterin- und Triglyceridkonzentrationen kontrolliert werden.
Interaktionen
Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Interaktionen
Torasemid verstärkt die Wirkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel, insbesondere die von ACE-Hemmern. Wenn ACE-Hemmer zusätzlich oder unmittelbar im Anschluss an eine Therapie mit Torasemid gegeben werden, kann ein übermässiger Blutdruckabfall erfolgen.
Ein durch Torasemid verursachter Kalium- und/oder Magnesiummangel kann zu vermehrten und verstärkten Nebenwirkungen von gleichzeitig gegebenen Digitalispräparaten führen.
Torasemid kann die Wirkung von Antidiabetika vermindern.
Probenecid und nicht-steroidale Antiphlogistika können die diuretische und blutdrucksenkende Wirkung von Torasemid abschwächen.
Bei hochdosierter Salicylattherapie kann dessen toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem durch Torasemid verstärkt werden.
Torasemid kann, insbesondere bei hochdosierter Therapie, die gehör- und nierenschädigenden Wirkungen von Aminoglykosid-Antibiotika und Cisplatin verstärken.
Torasemid kann die Wirkungen von Theophyllin sowie die muskelerschlaffende Wirkung von curareartigen Arzneimitteln verstärken.
Laxantien sowie Mineralo- und Glucokortikoide können einen durch Torasemid bedingten Kaliumverlust verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Torasemid und Lithium kann es zu einem Anstieg der Lithium-Serumkonzentration und somit zu verstärkten Wirkungen und Nebenwirkungen des Lithiums kommen.
Torasemid kann die gefässverengende Wirkung von Katecholaminen vermindern.
Eine gleichzeitige Colestyramin-Behandlung kann die Resorption von Torasemid p.o. und somit dessen Wirkung vermindern.
Schwangerschaft/Stillzeit
Torem sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig: Es liegen keine ausreichenden klinischen Erfahrungen zur Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit vor.
Im Tierversuchen zeigten sich embryotoxische, aber keine teratogenen Effekte (siehe «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Das Präparat hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen: Torasemid kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse bei Behandlungsbeginn, Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.
Unerwünschte Wirkungen
Folgende Nebenwirkungen wurden beobachtet:
Blut, lymphatisches System
Gelegentlich sind Hyperurikämien, Hyperglykämien und Hyperlipidämien festzustellen.
Selten wurden Thrombopenien, Anämien und Leukopenien oder eine Verstärkung einer metabolischen Alkalose festgestellt.
Immunsystem
Akute, eventuell lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktischer Schock) können in Einzelfällen bei intravenöser Gabe auftreten und erfordern entsprechende Notfallmassnahmen.
Metabolismus, Ernährungsstörungen
Selten wurden eine Verstärkung einer metabolischen Alkalose festgestellt.
Augen/Sehstörungen
In Einzelfällen treten Sehstörungen auf.
Ohren und Gleichgewichtsorgan
Gelegentlich, insbesondere zu Behandlungsbeginn tritt Schwindel auf. Tinnitus und Hörverlust können auftreten.
Herz/Kreislauf (und Elektrolythaushalt)
In Abhängigkeit von der Dosierung und der Behandlungsdauer kann es zu Störungen des Wasser- und Elektrolythaushaltes kommen (Natrium, Kalium, Chlorid, Hypovolämie).
Gelegentlich treten folgende unerwünschten Wirkungen auf:
Insbesondere zu Behandlungsbeginn können Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Schwäche und Muskelkrämpfe, Hypokaliämie auftreten.
Selten treten Hypotonie, Verwirrtheitszustände, Thrombosen, cardiale oder cerebrale Ischämien mit möglichen Folgen wie Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, akuter Herzinfarkt oder Synkopen auf. Diese Symptome treten insbesondere auf, bei grossen Flüssigkeits- und Elektrolytverlusten infolge einer stark vermehrten Harnausscheidung.
Respiration, thorakale- und/oder sternale Störungen
Selten tritt Mundtrockenheit auf.
Gastrointestinal-Trakt
Gelegentlich treten gastrointestinale Störungen (z.B: Appetitverlust, Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Verstopfung) auf, besonders zu Beginn der Behandlung. Vereinzelt treten Pankreatitiden auf.
Leber und/oder Galle
Gelegentlich sind Anstiege bestimmter Leberenzymkonzentrationen (Gamma-GT) zu beobachten.
Haut und subcutanes Gewebe
In seltenen Fällen treten allergische Reaktionen wie Pruritus, Exantheme, schwere Hautreaktionen oder Fotosensibilität auf.
Skelettmuskeln, Bindegewebe, Knochen
Selten treten Missempfindungen in den Extremitäten (Parästhesien) auf.
Nieren und Harnwege
Bei Patienten mit Miktionsstörungen (z.B. aufgrund von Prostatahypertopie) kann die vermehrte Harnproduktion gelegentlich zu Harnverhaltung und Überdehnung der Blase führen. Selten kommt es zu Harnstoff- und Kreatininanstieg.
Überdosierung
a) Symptome der Intoxikation
Bei Überdosierung kann es zu einer starken Diurese mit der Gefahr von Flüssigkeits- und Elektrolytverlusten, eventuell zu Somnolenz, Verwirrtheitssyndrom, symptomatischer Hypotension, Kreislaufkollaps und gastrointestinalen Symptomen kommen.
b) Therapie von Intoxikationen
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Symptome der Intoxikation verschwinden in der Regel durch Dosisreduktion oder Absetzen des Medikamentes und gleichzeitige Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution (Kontrolle!).
Ausgleich der Elektrolytstörungen
1. Bei Hypokaliämie
Kaliumchlorid-Lösung, z.B. Kaliumchlorid-Lösung 7,4% (1 molar) bei Alkalose, bei Azidose Kaliumhydrogencarbonat-Lösung 10,01% (1 molar); jeweils als Zusatz zu einer Trägerlösung.
Orale Substitution: z.B. Kaliumchlorid-Granulat-Briefchen bei Alkalose, Kaliumhydrogencarbonat/- citrat-Brausetabletten bei Azidose.
Cave: Entwicklung einer Hyperkaliämie bei Kaliumsubstitution von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz!
2. Bei Hyponatriämie
Natriumchlorid-Lösung, z.B. Natriumchlorid-Lösung 5,8% (1 molar) oder bei gleichzeitiger Azidose Natriumhydrogencarbonat-Lösung, z.B. Natrium-bicarbonat-Lösung 8,4% (1 molar) jeweils als Zusatz zu einer Trägerlösung.
Eine Verdünnungsnatriämie ist zu vermeiden. In diesem Fall ist die Wassereinschränkung die wichtigste Massnahme.
c) Therapie des anaphylaktischen Schocks
Es wird im allgemeinen folgendes Vorgehen empfohlen: Bei den ersten Anzeichen (Schweissausbruch, Übelkeit, Zyanose):
- Injektion/Infusion unterbrechen, Kanüle in der Vene belassen;
- respektive einen venösen Zugang schaffen;
Neben anderen gebräuchlichen Notfallmassnahmen:
- Kopf-/Oberkörper-Tieflage;
- Atemwege freihalten.
Medikamentöse Sofortmassnahmen
Sofort: Epinephrin (Adrenalin) i.v.
Nach Verdünnen von 1 ml der handelsüblichen Epinephrin-Lösung (1:1000) auf 10 ml wird zunächst davon 1 ml (= 0,1 mg Epinephrin) unter Puls- und Blutdruckkontrolle langsam injiziert (Cave: Herzrhythmusstörungen).
Die Epinephrin-Gabe kann wiederholt werden.
Danach: Volumensubstitution i.v.
z.B. Plasmaexpander, Humanalbumin, Vollelektrolytlösung.
Anschliessend: Glukocorticoide i.v.
z.B. 250-1000 mg Prednisolon (oder äquivalente Menge eines Derivates).
Die Glukocorticoid-Gabe kann wiederholt werden.
Adrenalin- und Glukocorticoiddosen bei Kindern entsprechend Alter und Gewicht reduzieren.
Weitere Therapiemassnahmen erwägen: z.B. künstliche Beatmung, Sauerstoffinhalation, Antihistaminika.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: C03CA04
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Torasemid, der Wirkstoff von Torem 2,5/5/10 Tabletten und Torem 10/20 Injektionslösung, wirkt saluretisch aufgrund einer Hemmung der renalen Natrium- und Chloridrückresorption im aufsteigenden Schenkel der Henleschen Schleife.
Beim Menschen setzt die diuretische Wirkung nach i.v. und oraler Gabe schnell ein mit einem Wirkungsmaximum innerhalb der ersten Stunde, bzw. nach 2-3 Stunden und hält bis zu 12 Stunden an. Bei gesunden Probanden wurde im Dosisbereich von 5-100 mg eine zum Logarithmus der Dosis proportionale Diuresesteigerung («High-ceiling-Aktivität») beobachtet. Eine Diuresesteigerung kann auch dann erfolgen, wenn andere harntreibende Medikamente (z.B. distal wirkende Thiazide) nicht mehr genügend wirksam sind, z.B. bei eingeschränkter Nierenfunktion.
Aufgrund dieser Eigenschaften führt Torasemid zu einer Ausschwemmung von Ödemen. Bei Herzinsuffizienz bewirkt Torasemid eine Verbesserung der Symptomatik und durch Senkung der Vor- und Nachlast eine Verbesserung der Arbeitsbedingungen des Myokards.
Bei Patienten mit Hypertonie bewirkt Torasemid eine schonende Senkung des Blutdruckes.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Torasemid setzt nach oraler Gabe ohne ausgeprägte Diurese innerhalb der ersten Behandlungswoche ein, der maximale blutdrucksenkende Effekt wird nach ungefähr 12 Wochen erreicht.
Die dadurch ausgelöste Wirkung ist einerseits einer verminderten Ansprechbarkeit der Gefässe auf Angiotensin II und Noradrenalin (Norepinephrin), andererseits einer Verminderung des intrazellulären Kalziums zuzuschreiben, was insgesamt eine Herabsetzung des peripheren Gefässwiderstandes hervorruft. Der genaue Wirkungsmechanismus einer antihypertensiven Behandlung mit Diuretika bzw. der in Torem 2,5 enthaltenen «subdiuretischen» Dosis von 2,5 mg Torasemid ist jedoch noch nicht im Detail aufgeklärt.
Klinische Wirksamkeit
Mehrere klinische Studien mit den Indikationen Hypertonie, Herzinsuffizienz, chronisches Nierenversagen, nephrotisches Sydrom und Leberzhirrose mit oraler oder intravenöser Torasemidadministration im Dosierungsbereich von 2,5 mg bis 200 mg pro Tag belegen die unter «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» aufgeführten Indikationen.
Pharmakokinetik
Absorption
Torasemid wird nach oraler Gabe schnell und nahezu vollständig resorbiert, der maximale Serumspiegel nach 1-2 Stunden erreicht (20 mg oral, Cmax 2700 µg/l).
Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 80-90%, ein First-pass-Effekt liegt unter der Annahme einer vollständigen Resorption bei maximal 10-20%.
Nahrung beeinflusst die AUC nicht.
Distribution
Torasemid ist zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden, die Metabolite M1, M3 und M5 zu 86%, 95% und 97%. Das scheinbare Verteilungsvolumen VZ liegt bei 16 l.
Es wurden keine Studien zur Plazentagängigkeit durchgeführt, ebensowenig wurde der Übergang in die Muttermilch überprüft.
Metabolismus
Torasemid wird beim Menschen zu den drei Metaboliten M1, M3 und M5 metabolisiert. Für das Auftreten weiterer Metabolite gibt es keine Hinweise. Metabolit M1 und M5 entstehen durch stufenweise Oxidation der Methylgruppe am Phenylring bis zur Carbonsäure, Metabolit M3 durch Ringhydroxilierung.
Torasemid und seine Metabolite sind durch eine dosislineare Kinetik gekennzeichnet, d.h. maximale Serumkonzentrationen und Flächen unter den Serumspiegelkurven nehmen proportional zur Dosis zu.
Elimination
Die terminale Eliminations-Halbwertszeit (t½β) von Torasemid und seinen Metaboliten beträgt bei Gesunden 3-4 Stunden. Die totale Clearance (Cltot) von Torasemid liegt bei 40 ml/min, die renale Clearance (Clr) bei ca. 10 ml/min.
Ca. 80% der verabreichten Dosis werden beim gesunden Probanden als Torasemid und Metabolite im Urin wiedergefunden mit folgender mittlerer prozentualer Verteilung: Torasemid ca. 24%, Metabolit M1 ca. 12%, Metabolit M3 ca. 11%, Metabolit M5 ca. 41%. Der Hauptmetabolit M5 ist diuretisch unwirksam, den wirksamen Metaboliten M1 und M3 sind zusammen ca. 10% der pharmakodynamischen Wirkung zuzuschreiben.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Niereninsuffizienz sind die totale Clearance und die Eliminationshalbwertszeit von Torasemid unverändert, die Halbwertszeit von M3 bzw. M5 verlängert. Die Wirkdauer wird vom Schweregrad der Niereninsuffizienz nicht beeinflusst. Torasemid und seine Metabolite werden nicht nennenswert mittels Hämodialyse oder Hämofiltration eliminiert.
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung bzw. Herzinsuffizienz sind die Eliminationshalbwertszeiten von Torasemid und Metabolit M5 geringfügig verlängert, die im Urin ausgeschiedenen Substanzmengen entsprechen weitgehend denen bei Gesunden.
Eine Kumulation von Torasemid und Torasemid-Metaboliten ist daher nicht zu erwarten.
Präklinische Daten
Kanzerogenität
Bei Mäusen und männlichen Ratten wurden in der Kanzerogenitätsstudie keine neoplastischen Veränderungen beobachtet. Bei weiblichen Ratten kam es dosisabhängig ab 6 mg/kg KG/Tag bei oraler Applikation über 139 Wochen zum Auftreten von Nierentumoren (tubulopapillären Adenomen und Karzinomen). Diese Veränderungen sind auf die starke diuretische Wirkung von Torasemid bei weiblichen Ratten zurückzuführen.
Bei humantherapeutischer Anwendung ist mit dem Auftreten von Nierentumoren nicht zu rechnen, da die diuretische Wirkung bei den für den Menschen angegebenen Dosierungen wesentlich geringer ist als bei den pharmakologisch übersteigert wirkenden Dosen, die bei den weiblichen Ratten in der Kanzerogenitätsstudie eingesetzt wurden. Dies trifft auch für die bei schwerer Niereninsuffizienz zu verabreichenden hohen Dosen zu, da hier nur ca. 1-2% der Dosis in das Tubuluslumen gelangen, bei nierengesunden Patienten dagegen 20-25%.
Mutagenität
In-vitro- und In-vivo-Tests erbrachten keine Hinweise auf ein mutagenes Potential von Torasemid.
Reproduktionstoxizität
Untersuchungen an Ratten und Kaninchen haben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen ergeben. Embryotoxische Effekte traten bei beiden Spezies im niedrigen Dosisbereich (2-5 mg/kg KG/Tag) auf.
Peri- oder postnatal auftretende toxische Wirkungen oder ein Einfluss auf die Fertilität wurden nicht beobachtet.
Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung in der Schwangerschaft und in der Stillzeit vor. Der Übergang des Wirkstoffs in die Muttermilch ist nicht auszuschliessen.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden darf Torem 10/20 Injektionslösung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden und nicht als Mischspritze bzw. Mischinfusion verwendet werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
Hinweise für die Handhabung
Keine.
Zulassungsvermerk
48578, 48576 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.
Stand der Information
März 2003.