Zusammensetzung

Wirkstoffe
Verapamili hydrochloridum, Trandolaprilum.
Hilfsstoffe
Maydis amylum, lactosum monohydricum (107 mg), povidonum K 25 et K 30, hypromellosum, natrii stearylis fumaras, cellulosum microcristallinum, natrii alginas, magnesii stearas, hydroxypropylcellulosum, macrogolum 400, macrogolum 6000, talcum, silica colloidalis anhydrica, docusatum natricum, titanii dioxidum (E171), ferrum oxydatum rubrum (E172), ferrum oxydatum flavum (E172), ferrum oxidatum nigrum (E172).
Eine Tablette enthält 1,2 mmol (oder 28,0 mg) Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten: 180 mg Verapamili hydrochloridum und 2,0 mg Trandolaprilum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Essentielle Hypertonie, wenn eine Kombinationstherapie indiziert ist.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die übliche Tagesdosis beträgt: 1 Filmtablette Tarka morgens vor, zum oder nach dem Frühstück.
Falls die Einnahme am Morgen vergessen wird, kann diese bis zum Mittag nachgeholt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Im Prinzip kann die übliche Tagesdosis verwendet werden; es soll jedoch in Betracht gezogen werden, dass ältere Patienten stärker reagieren könnten (siehe auch "Pharmakokinetik" ).
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Tarka bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei dieser Altersgruppe nicht empfohlen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance zwischen 10-30 ml/Min.) kann eine freie Kombination aus Gopten 0,5 mg und Isoptin retard (120 mg) eingesetzt werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann eine freie Kombination aus Gopten 0,5 mg und Isoptin retard (120 mg) eingesetzt werden.

Kontraindikationen

Tarka darf nicht angewendet werden:
bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirk- oder Hilfsstoffe;
bei kardiogenem Herz-Kreislauf-Schock;
bei kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt mit Komplikationen wie Bradykardie, ausgeprägte Hypotonie, Linksherzinsuffizienz;
bei schweren Erregungsleitungsstörungen wie sinuatrialer Block, AV Block II. und III. Grades bei Patienten ohne funktionierenden Herzschrittmacher;
bei Sinusknoten-Syndrom (Bradykardie-Tachykardie-Syndrom) bei Patienten ohne funktionierenden Herzschrittmacher;
bei Vorhofflimmern/-flattern bei Patienten mit akzessorischem Leitungsbündel (z.B. Wolff-Parkinson-White-, Lown-Ganong-Levine-Syndrom). Bei diesen Patienten ist die Behandlung mit Verapamilhydrochlorid mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten einer ventrikulären Tachyarrhythmie einschliesslich Kammerflimmern verbunden;
bei schwerer Herzinsuffizienz;
bei Herzinsuffizienz mit verringerter linksventrikulärer Auswurffraktion LVEF ≤35% und/oder pulmonalkapillärem Verschlussdruck über 20 mm Hg;
wenn sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer ein angioneurotisches Ödem entwickelt hatte;
bei hereditärem/idiopathischem Angioödem;
-ACE-Inhibitoren, inkl. Tarka, sind in Kombination mit Sacubitril/Valsartan aufgrund eines erhöhten Risikos für Angioödeme kontraindiziert (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
-In der Schwangerschaft und Stillzeit
bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre);
während der Desensibilisierungstherapie mit Bienen- oder Wespengift (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" );
bei schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance <30 ml/Min);
bei Dialyse;
bei Leberzirrhose mit Aszites.
bei Aorten- oder Mitralklappenstenose, obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie;
bei primärem Aldosteronismus;
bei Patienten, die mit Beta-Rezeptorenblockern i.v. behandelt werden (Ausnahme: Intensivstation);
bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2), sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m2 ist die Kombination von Tarka mit Aliskiren kontraindiziert (siehe Rubrik "Interaktionen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
-Gleichzeitige Anwendung mit ACE-Hemmern – einschliesslich Tarka – oder von Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) bei Patienten mit diabetischer Nephropathie.
-Gleichzeitige Anwendung mit Ivabradin (siehe "Interaktionen" .)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Symptomatische Hypotonie
Namentlich nach der ersten Dosis von Tarka kann es gelegentlich zu einer Hypotonie kommen, insbesondere bei Patienten mit einem aktivierten RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System) z.B. infolge Volumenmangels oder Salzverlustes nach Diuretikaeinnahme (insbesondere wenn diese Behandlung erst vor Kurzem eingeleitet wurde; der Blutdruckabfall kann übermässig stark sein), natriumarmer Diät, Diarrhö, Erbrechen, Herzinsuffizienz, renovaskulärer Hypertonie.
Bei diesen Patienten sollte vorab der Volumen- und Salzhaushalt reguliert werden. Falls eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient flach gelagert werden. Der Volumenmangel oder das Salzdefizit sollten oral oder parenteral behoben werden. Bei vorangehender Diuretikatherapie soll das Diuretikum 3 Tage vor Behandlungsbeginn mit Tarka abgesetzt werden.
Bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Erkrankung, bei denen ein übermässiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder einem zerebrovaskulären Ereignis führen kann, ist eine engmaschige Kontrolle während Behandlungsbeginn und bei Dosisanpassung erforderlich.
Nierenfunktionsstörungen
Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance 10-30 ml/Min.) kann eine freie Kombination aus Gopten 0,5 mg und Isoptin retard (120 mg) eingesetzt werden.
Tarka kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Hyperkaliämie verursachen.
Bei bestehender Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz, renovaskulärer Hypertonie kann unter Tarka ein akutes Nierenversagen auftreten. Gleichzeitige Diuretikatherapie kann dazu beitragen. Gewöhnlich ist die Verminderung der Nierenfunktion nach Absetzen von Tarka reversibel. Die Nierenfunktion ist deswegen regelmässig - auch nach Einstellung der individuellen Dosis - zu überprüfen. Es ist auch zu bedenken, dass bei Patienten mit zwei funktionierenden Nieren eine einseitige renale Arterienstenose mit reversiblem Funktionsverlust auftreten kann, ohne dass eine Verschlechterung der Nierenfunktion bemerkt wird. In diesem Fall ist eine Renographie angezeigt, sofern nicht ein chirurgischer Eingriff innerhalb eines Monats vorgesehen ist.
Die Anwendung von Tarka bei Patienten mit einer mässig eingeschränkten Nierenfunktion sollte sehr vorsichtig erfolgen und die Nierenfunktion muss regelmässig kontrolliert werden (siehe auch "Kontraindikationen" ). Verapamil kann durch eine Hämodialyse nicht entfernt werden (siehe auch "Kontraindikationen" ).
Renovaskuläre Hypertonie
ACE-Hemmer können von Nutzen sein bis eine kurative Behandlung der renovaskulären Hypertonie durchgeführt werden kann. Das Risiko einer schweren arteriellen Hypotonie und Niereninsuffizienz ist erhöht, wenn Patienten mit früherer unilateraler oder bilateraler Nierenarterienstenose mit ACE-Hemmern behandelt werden. Diuretika können das Risiko weiter erhöhen. Der Verlust der Nierenfunktion kann bei lediglich kleinen Änderungen des Serum-Creatinins auftreten, selbst bei Patienten mit unilateraler Nierenarterienstenose. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung im Spital unter strenger medizinischer Überwachung initiiert werden, mit tiefen Dosen und vorsichtiger Dosisanpassung. Die Behandlung mit dem Diuretikum sollte gestoppt werden. Die Nierenfunktion sowie das Serum-Kalium sollten während den ersten Behandlungswochen überwacht werden.
Serumkalium
ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion und/oder bei Patienten, die Kalium-Ergänzungsmittel (einschliesslich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika, Trimethoprim oder Cotrimoxazol (auch als Trimethoprim/Sulfamethoxazol bekannt) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker einnehmen, zu einer Hyperkaliämie kommen. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe "Interaktionen" ).
Proteinurie
Proteinurie kann besonders bei bestehender Einschränkung der Nierenfunktion oder bei Patienten auftreten, die mit relativ hohen Dosen eines ACE-Hemmers behandelt werden.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann eine freie Kombination aus Gopten 0,5 mg und Isoptin retard (120 mg) eingesetzt werden. Tarka sollte mit Vorsicht bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung, Patienten mit Leberfunktionsstörungen" ).
Tarka ist kontraindiziert bei Leberzirrhose mit Aszites (siehe "Kontraindikationen" ).
Sehr selten ist eine Behandlung mit einem ACE-Hemmer mit einem Syndrom verbunden, das mit cholestatischer Gelbsucht oder Hepatitis beginnt, zu einer fulminanten Nekrose fortschreitet und manchmal zum Tode führt. Der Mechanismus dieses Syndroms ist unbekannt. Bei Patienten, die Tarka einnehmen und eine Gelbsucht oder eine deutliche Erhöhung der Leberenzyme entwickeln, sollte Tarka abgesetzt werden und eine medizinische Nachbeobachtung erfolgen.
Diabetiker
In seltenen Fällen kann bei Diabetikern, die mit Insulin oder oralen Antidiabetika behandelt werden, eine Hypoglykämie bei gleichzeitiger ACE-Hemmer-Behandlung auftreten. Diabetiker sollten daher auf das Auftreten hypoglykämischer Reaktionen hingewiesen und entsprechend überwacht werden.
Neutropenie
Es liegen vereinzelte Berichte von Neutropenien vor, wobei ein kausaler Zusammenhang nicht aufgezeigt werden konnte. Das Risiko einer Neutropenie scheint dosis- und typ-bezogen zu sein und hängt vom klinischen Status des Patienten ab. Trotzdem wird wie bei allen ACE-Hemmern empfohlen, das Blutbild regelmässig zu untersuchen. Dies gilt insbesondere für Patienten mit einer Kollagenose mit oder ohne Nierenbeteiligung. Die Neutropenie ist nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel.
Chirurgische Eingriffe
Patienten, die eine Anästhesie erhalten, können unter Tarka eine Hypotonie entwickeln. Diese kann durch Gabe eines Plasmaexpanders korrigiert werden.
Ältere Patienten
Tarka ist nur an einer begrenzten Anzahl älterer Hypertoniker geprüft worden. Die vorliegenden pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die systemische Verfügbarkeit von Tarka bei älteren Hypertonikern höher ist als bei jüngeren. Bei einigen älteren Patienten kann die blutdrucksenkende Wirkung ausgeprägter sein als bei anderen. Zu Beginn der Behandlung wird eine Überprüfung der Nierenfunktion empfohlen.
Husten
Während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer kann ein trockener und unproduktiver Husten auftreten, der nach Absetzen des Arzneimittels verschwindet.
ACE-Hemmer und Hämodialyse-Membranen
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und bestimmten Hämodialyse-Membranen (z.B. Polyacrylnitrat-methallylsulfonat-Membranen) wurden im Rahmen der Dialyse Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen) beschrieben.
LDL-Apherese
Lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten bei gleichzeitiger LDL-Apherese und Behandlung mit ACE-Hemmern beobachtet.
Die Untersuchung der Patienten sollte eine Überprüfung der Nierenfunktion vor und eine engmaschige Kontrolle während der Behandlung beinhalten.
Akuter Myokardinfarkt
Wegen der Verapamil-Komponente in Tarka ist grosse Vorsicht geboten bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt und begleitenden Komplikationen, wie Bradykardie, ausgeprägter Hypotonie oder linksventrikulärer Dysfunktion (siehe auch "Kontraindikationen" ).
Desensibilisierung
Zu anaphylaktischen Reaktionen (in einzelnen Fällen lebensbedrohlich) kann es bei Patienten kommen, die während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer eine Therapie zur Desensibilisierung gegen Tiergifte (z.B. Wespen- oder Bienengift) erhalten. Tarka muss daher abgesetzt werden, bevor mit der Desensibilisierungstherapie begonnen wird. In solchen Fällen darf Tarka überdies nicht durch einen Betablocker ersetzt werden. Selten kann es auch nach Insektenstichen zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.
Angioneurotisches (Quincke-)Ödem
In seltenen Fällen wurden bei Patienten unter ACE-Hemmern, inkl. Trandolapril, Schwellungen im Bereich von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf beobachtet. In einem solchen Fall ist Tarka abzusetzen und der Patient ist bis zum Abklingen des Ödems zu überwachen. Beschränken sich die Ödeme auf das Gesicht, heilen sie in der Regel ohne Behandlung ab. Ein angioneurotisches Ödem mit Beteiligung des Kehlkopfes kann lebensbedrohlich sein, wegen des Risikos einer Atemwegsobstruktion. Erstreckt sich das Ödem auf Zunge, Glottis oder Kehlkopf, wird eine sofortige subkutane Gabe von 0,3-0,5 ml Adrenalin-Lösung 1:1000 empfohlen. Weitere geeignete Therapiemassnahmen sind einzuleiten.
Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe wurde im Vergleich zu Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe unter der Behandlung mit ACE-Hemmern eine höhere Inzidenz von Angioödemen beobachtet.
Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe "Interaktionen" ). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit idiopathischem angioneurotischem Ödem in der Anamnese. Tarka ist kontraindiziert, wenn ein angioneurotisches Ödem bereits als Nebenwirkung eines ACE-Hemmers aufgetreten ist (siehe auch "Kontraindikationen" ).
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Tarka darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan begonnen werden. Eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis Tarka begonnen werden. (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
Intestinale Angioödeme
Bei Patienten unter Behandlung mit ACE-Hemmern wurden auch intestinale Angioödeme berichtet. Dies sollte beachtet werden, wenn sich Patienten unter Trandolapril mit abdominalen Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen) melden.
Erkrankungen mit Störung der neuromuskulären Übertragung
Bei Krankheiten mit Störung der neuromuskulären Übertragung (Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom, fortgeschrittene Muskeldystrophie vom Duchenne-Typ) ist Tarka wegen des Wirkstoffes Verapamil mit Vorsicht anzuwenden.
Überleitungsstörungen/Bradykardie/Asystolie
Bei AV-Block I. Grades, Bradykardie (<50/Min.), Hypotonie (<90 mm Hg syst.), Vorhofflattern bei gleichzeitigem Vorliegen eines Präexzitationssyndroms, wie z.B. Wolff-Parkinson-White-(WPW)-Syndrom, besteht das Risiko, eine Kammertachykardie auszulösen. Bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz muss diese vor der Gabe von Tarka mit Herzglykosiden kompensiert werden.
Verapamil beeinflusst den AV- und den Sinusknoten und verlängert die AV-Überleitungszeit. Es ist bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht anzuwenden, da bei Entwicklung eines AV-Blocks II. oder III. Grades (Kontraindikation) oder eines uni-, bi- oder trifaszikulären Schenkelblocks nachfolgende Dosen oder die Behandlung mit Verapamilhydrochlorid abgesetzt werden müssen und bei Bedarf eine geeignete Therapie eingeleitet werden muss.
Verapamilhydrochlorid beeinflusst den AV- und den Sinusknoten und kann in seltenen Fällen einen AV-Block II. oder III. Grades, Bradykardie oder, in extremen Fällen, Asystolie hervorrufen. Dies tritt mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom (Sinusknotenerkrankung) auf, die bei älteren Patienten häufiger vorkommt. Bei Patienten mit Bradykardie sollte Tarka mit Vorsicht eingesetzt werden.
Asystolie ist bei Patienten ohne Sick-Sinus-Syndrom in der Regel von kurzer Dauer (einige Sekunden oder weniger), mit spontaner Rückkehr zum AV-Knoten- oder normalen Sinusrhythmus. Wenn dies nicht sofort eintritt, ist unverzüglich eine entsprechende Behandlung einzuleiten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz (LVEF ≤35%) ist Tarka kontraindiziert (siehe auch "Kontraindikationen" ).
Wegen der Verapamil-Komponente ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz und eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (LVEF > 35%) eine sorgfältige Nutzen-Risiko Abwägung vor Beginn der Behandlung mit Tarka erforderlich. Wenn der medikamentöse Einsatz von Tarka erforderlich ist, muss eine adäquate Therapie der Herzinsuffizienz vor dem Einsatz und für die gesamte Dauer der Tarka Behandlung gewährleistet sein.
Digoxin und Digitoxin
Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin und Verapamil wurde über eine 50-75-prozentige Erhöhung der Digoxinkonzentration im Plasma berichtet, die dann eine Reduzierung der Digoxin- und Digitoxindosis erforderlich machen. Verapamil führt ausserdem zu einer Reduzierung der Gesamtkörperclearance und extrarenalen Clearance von Digitoxin um 27% bzw. 29% (siehe "Interaktionen" ).
HMG-CoA-Reduktasehemmer ( "Statine" )
Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil wurde über eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Simvastatin (metabolisiert über CYP3A4) berichtet.
Über ein erhöhtes Myopathie-/Rhabdomyolyse-Risiko wurde bei der gleichzeitigen Anwendung von Verapamil und hohen Dosen von Simvastatin berichtet. Die Simvastatindosis (und anderer Statine, wie Atorvastatin und Lovastatin, die über CYP3A4 metabolisiert werden) sollte entsprechend angepasst werden (siehe "Interaktionen" ).
Lactose
Patienten mit der seltenen, hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält 28 mg Natrium pro Tablette, entsprechend 1,4% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Lithium
Die Kombination von Lithium und Tarka wird nicht empfohlen (siehe "Interaktionen" ).
"Duale Blockade" des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
Siehe Rubrik "Interaktionen" .

Interaktionen

Potentielle Interaktionen im Zusammenhang mit Verapamil
In vitro Studien zeigen, dass Verapamilhydrochlorid durch die folgenden Cytochrom P450 Isoenzyme metabolisiert wird: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C18.
Verapamil ist ein Inhibitor des Cytochrom P450 Isoenzyms 3A4 sowie ein Inhibitor (kurzfristig) als auch Induktor (langfristig) von P-Gykoprotein (P-gp).
Die gleichzeitige Verabreichung von Verapamil und einem primär durch CYP3A4 metabolisierten Arzneimittel oder einem P-gp-Substrat kann mit einer Erhöhung der Arzneimittelkonzentration einhergehen, die sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen der Begleitmedikation verstärken oder verlängern kann.
Bei gleichzeitiger Gabe von Verapamil mit den nachfolgenden Arzneimitteln sind folgende Interaktionen möglich:
Alphablocker: Erhöhung der Cmax von Prazosin (ca. 40%) ohne Beeinflussung der Halbwertszeit.
Erhöhung der AUC und der Cmax von Terazosin (ca. 24% bzw. 25%).
Eine Verstärkung des antihypertensiven Effekts ist möglich.
Antiarrhythmika: Die Wirkung auf die Plasma-Clearance von Flecainid ist gering (ca. <10%), die Plasma-Clearance von Verapamil bleibt unverändert.
Die orale Clearance von Chinidin wird um etwa 35% vermindert.
Die gleichzeitige Gabe von Chinidin und Verapamil kann zu Hypotonie und bei Patienten mit hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie zu Lungenödemen führen.
Antiasthmatika: Die orale und systemische Clearance von Theophyllin wird um etwa 20% vermindert.
Bei Rauchern ist die Reduktion geringer (ca. 11%).
Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Beschwerden ist zu beachten, dass Theophyllin ein Wirkstoff mit enger therapeutischer Breite ist.
Antikoagulantien: Anstieg der Cmax (bis zu 90%) und AUC (bis zu 70%) von Dabigatran. Das Blutungsrisiko kann erhöht und eine Dosisreduktion von Dabigatran entsprechend dem Label erforderlich sein.
Andere direkte orale Antikoagulantien (DOAK): Eine erhöhte Aufnahme von DOAK, da diese P-gp-Substrate sind, und gegebenenfalls auch eine verringerte Ausscheidung von DOAK, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, können die systemische Bioverfügbarkeit von DOAK steigern.
Einige Daten weisen auf einen möglichen Anstieg des Blutungsrisikos insbesondere bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren hin. Die DOAK-Dosis muss bei gleichzeitig oral verabreichtem Verapamil gegebenenfalls reduziert werden (siehe Dosierungsinformationen in der DOAK-Produktinformation).
Antikonvulsiva/Antiepileptika: Bei Patienten mit refraktären partiellen Anfällen wird die AUC von Carbamazepin erhöht (ca. 46%).
Die erhöhten Plasmaspiegel von Carbamazepin können unerwünschte Wirkungen wie Diplopie, Kopfschmerzen, Ataxie oder Schwindel hervorrufen.
Phenytoin: Verringerung des Plasmaspiegels von Verapamil.
Antidepressiva: Erhöhung der AUC von Imipramin (ca. 15%). Der Spiegel des aktiven Metaboliten Desipramin wird nicht beeinflusst. Es besteht ein Risiko einer orthostatischen Hypotonie.
Antidiabetika: Erhöhung der Cmax und AUC von Glyburid (ca. 28% bzw. 26%).
Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil und Metformin kann die Wirksamkeit von Metformin beeinträchtigen.
Arzneimittel gegen Gicht: Erhöhung der AUC von Colchizin (ca. 2.0-fach) und Cmax (ca. 1.3-fach). Die Colchizindosis ist zu verringern.
Antiinfektiva: Durch Clarithromycin, Erythromycin oder Telithromycin ist eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Verapamil möglich. Dies sollte bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin, Erythromycin oder Telithromycin mit Verapamil beachtet werden.
Rifampicin senkt die AUC, Cmax und Bioverfügbarkeit von Verapamil (ca. 97%, 94% bzw. 92%).
Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin und Verapamil kann die blutdrucksenkende Wirkung abschwächen.
Antineoplastika: Bei gleichzeitiger oraler Verabreichung von Verapamil und Doxorubicin kam es bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom zu einem Anstieg der Halbwertszeit und Cmax von Doxorubicin (ca. 104% bzw. 61%). Bei Patienten mit fortgeschrittenen Neoplasmen beeinflusste intravenös verabreichtes Verapamil die Pharmakokinetik von Doxorubicin nicht.
Barbiturate: Phenobarbital erhöht die orale Clearance von Verapamil um das ca. 5-fache.
Benzodiazepine und andere Anxiolytika: Erhöhung der AUC sowie Cmax von Buspiron um das ca. 3,4-fache. Erhöhung der AUC und Cmax von Midazolam um das ca. 3-fache bzw. 2-fache. Erhöhung der Eliminationshalbwertszeit von Midazolam um 40%.
Betablocker: Bei Patienten mit Angina pectoris erhöhen sich AUC und Cmax von Metoprolol (ca. 32,5% und 41%) bzw. von Propranolol (ca. 65% und 94%).
Herzglykoside: Senkung der Gesamtclearance und der extrarenalen Clearance von Digitoxin (ca. 27% bzw. 29%).
Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin und Verapamil an gesunden Probanden erhöhte sich die Cmax von Digoxin um 44% und die C12h um 53%. In einer anderen Studie erhöhten sich die Plasmakonzentration im Steady-state Css, die Cmax und die AUC um 44%, 45% bzw. 50%.
Falls notwendig, sollte die Glykosiddosis reduziert werden.
Bei Patienten mit Leberzirrhose wird die Wirkung auf die Kinetik von Digoxin durch Verapamil verstärkt.
H2-Rezeptor-Blocker: Cimetidin erhöht die AUC von R- bzw. S-Verapamil (ca. 25% bzw. 40%), entsprechend sinkt die Clearance von R- und S-Verapamil.
Immunologika/Immunsuppressiva: Erhöhung der AUC, Css und Cmax von Cyclosporin um ca. 45%.
Everolimus: Erhöhung der Cmax von Everolimus (um etwa das 2,3-fache), der AUC von Everolimus (um etwa das 3,5-fache) und der t½ von Everolimus (von 32 auf 37 Stunden). Erhöhung der Ctrough von Verapamil um etwa das 2,3-fache. Konzentrationsbestimmung und Dosisanpassung von Everolimus können notwendig sein.
Sirolimus: Erhöhung der AUC von Sirolimus um etwa das 2,2-fache; Erhöhung der AUC von S-Verapamil um etwa das 1,5-fache. Konzentrationsbestimmung und Dosisanpassung von Sirolimus können notwendig sein.
Eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Tacrolimus ist möglich.
Blutlipidsenker (HMG-CoA-Reduktasehemmer, "Statine" ):
Atorvastatin: Eine Erhöhung des Blutspiegels von Atorvastatin ist möglich, die AUC von Verapamil wird um etwa 43% erhöht.
Lovastatin: Eine Erhöhung des Blutspiegels von Lovastatin ist möglich, die AUC von Verapamil wird um etwa 63% und Cmax um etwa 32% erhöht.
Simvastatin: Die AUC von Simvastatin wird um etwa das 4,6-fache und die Cmax von Simvastatin um etwa das 2,6-fache erhöht.
Die Behandlung mit Statinen (wie Atorvastatin, Simvastatin oder Lovastatin) von Patienten, die Verapamil einnehmen, sollte mit der tiefsten Dosis begonnen und langsam erhöht werden. Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von Verapamil mit hohen Dosen von Simvastatin das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse erhöht. Wird Verapamil Patienten verabreicht, die bereits Statine wie Atorvastatin, Simvastatin oder Lovastatin einnehmen, sollte die Statindosis reduziert und je nach Bedarf langsam wieder erhöht werden.
Fluvastatin, Pravastatin und Rosuvastatin werden nicht durch CYP3A4 metabolisiert, es ist deshalb nicht wahrscheinlich, dass es zu einer Interaktion mit Verapamil kommt.
Serotonin-Rezeptoragonisten: Erhöhung der AUC und Cmax von Almotriptan (ca. 20% bzw. 24%).
Urikosurika: Sulfinpyrazon erhöht die orale Clearance von Verapamil um etwa das 3-fache, entsprechend sinkt die Bioverfügbarkeit um etwa 60%.
Die blutdrucksenkende Wirkung kann vermindert sein.
Andere Herzmittel: Die gleichzeitige Anwendung mit Ivabradin ist aufgrund der zusätzlichen herzfrequenz-senkenden Wirkung kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
Sonstige: Grapefruitsaft erhöht die AUC von R- und S-Verapamil um etwa 37% bzw. 49%. Die Cmax von R- und S-Verapamil erhöhen sich um etwa 51% bzw. 75%. Die Eliminationshalbwertszeit und renale Clearance werden nicht beeinflusst. Verapamil sollte deshalb nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden.
Bei gleichzeitiger Einnahme mit Johanniskrautpräparaten sinkt die AUC von R- und S-Verapamil um etwa 78% bzw. 80%, entsprechend reduziert sich auch die Cmax.
Weitere Interaktionen mit Verapamil
Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatoren: Verstärkung der hypotonen Wirkung.
Herzwirksame Präparate (z.B. Antiarrhythmika, Betarezeptorenblocker etc.): Gegenseitige Wirkungsverstärkung auf Herz und Kreislauf (höhergradige AV-Blockierung, höhergradige Senkung der Herzfrequenz, Auftreten einer Herzinsuffizienz, verstärkte Blutdrucksenkung).
Intravenös verabreichte Beta-Rezeptorblocker: Während der Behandlung mit Tarka sollten keine Beta-Rezeptorblocker intravenös verabreicht werden (siehe "Kontraindikationen" ). Die Kombination von Verapamil mit Beta-Rezeptorblockern kann zu einer schweren AV Reizleitungsstörung führen, die in einigen Fällen zu einer schweren Bradykardie führen kann. Eine schwerwiegende Kardiodepression kann ebenfalls auftreten.
HIV-Virostatika: Aufgrund des metabolischen Hemmungspotentials von gewissen HIV-Virostatika, wie Ritonavir, kann sich die Plasmakonzentration von Verapamil erhöhen. Die Plasmaspiegel sollten überwacht oder die Dosis von Verapamil reduziert werden.
Muskelrelaxantien: Wirkung kann erhöht sein.
Lithium: Erhöhte Lithium-Neurotoxizität wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamilhydrochlorid und Lithium beobachtet, bei gleichbleibendem oder erhöhtem Serumlithiumspiegel. Die zusätzliche Anwendung von Verapamilhydrochlorid hat jedoch unter stabiler oraler Lithium-Langzeitbehandlung auch zur Senkung des Serumlithiumspiegels geführt. Patienten, die beide Arzneimittel gleichzeitig anwenden, sind sorgfältig zu überwachen.
Prostaglandinsynthesehemmer (NSAIDS): Die Gabe von NSAIDS kann eine Verringerung der antihypertensiven Wirkung eines ACE-Hemmers bewirken. Bei zusätzlicher Einnahme oder dem Absetzen von NSAIDS sollte der Blutdruck enger überwacht werden. Die unerwünschte Wirkung von NSAIDs auf die Niere kann durch ACE-Hemmer verstärkt werden. Daher sollten Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung regelmässig überwacht werden. Darüber hinaus wurde beschrieben, dass NSAIDS und ACE-Hemmer einen additiven Effekt auf den Anstieg des Serumkaliumspiegels ausüben, während die Nierenfunktion abnehmen kann. Diese Effekte sind grundsätzlich reversibel und treten vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.
Die Anwendung von ACE-Hemmern zusammen mit NSAIDS, einschliesslich Acetylsalicylsäure die in höheren Dosen z.B. zur Schmerzlinderung angewendet werden, ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu vermeiden.
Acetylsalicylsäure (z.B. Aspirin): Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil und Acetylsalicylsäure kann das Nebenwirkungsprofil von Acetylsalicylsäure verstärken (kann das Risiko von Blutungen erhöhen).
Ethanol: Erhöhung der Ethanolplasmaspiegel. Ethanol erhöht das Risiko einer Hypotonie.
Colchizin: Colchizin ist ein Substrat für CYP3A und den Efflux-Transporter P-Gykoprotein (P-gp). Verapamil ist ein Hemmer von CYP3A und P-gp. Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und Colchizin kann die Hemmung von P-gp und/oder CYP3A durch Verapamil zu einer erhöhten Colchizin Exposition führen. Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil und Colchizin wird deshalb nicht empfohlen.
Dantrolen: Hyperkaliämie und Kardiodepression wurden nach Gabe von Dantrolen bei einem mit Verapamil behandelten Patienten mit koronarer Herzkrankheit beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil und Dantrolen wird nicht empfohlen.
Wegen der Trandolapril Komponente sind mit Tarka folgende Interaktionen möglich:
NEP-Hemmer
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel
Diuretika: Die gleichzeitige Verabreichung mit Diuretika oder anderen Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Trandolapril verstärken.
Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, diemit Tarka behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten.
Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen.
Trandolapril kann den Kaliumverlust, welcher durch Thiazid-Diuretika verursacht wird, vermindern.
Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol): Vorsicht ist auch geboten, wenn Tarka zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), weil Trimethoprim bekanntermassen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Bei Patienten, die gleichzeitig Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) einnehmen, besteht ein erhöhtes Risiko für eine Hyperkaliämie.
Deshalb wird die Kombination von Tarka mit den vorgenannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.
Insulin und orale Antidiabetika: Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Insulin oder oralen Antidiabetika kann es zu einer verstärkten Blutzuckersenkung kommen und damit zu einem erhöhten Risiko einer Hypoglykämie.
Ciclosporin: Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.
Heparin: Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Heparin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.
Lithium: die Ausscheidung von Lithium kann vermindert sein. Die Lithiumspiegel sollten überwacht werden.
Gold: Nitritoide Reaktionen (Symptome: Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie) sind in seltenen Fällen bei Patienten beobachtet worden, die gleichzeitig mit Goldinjektionen (Natriumaurothiomalat) und ACE-Hemmern (einschliesslich Tarka) behandelt wurden.
Hämodialysefilter (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ): Bei der Hämodialyse sollten keine Polyacrylnitrat-methallylsulfonat-Membranen (AN 69) verwendet werden, da mit ACE-Hemmern anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten sind.
Anästhetika: die blutdrucksenkende Wirkung von bestimmten Anästhetika kann durch ACE-Hemmer verstärkt werden.
Allopurinol, Zytostatika, Immunsuppressiva, systemische Kortikoide, Procainamid: die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Leukopenie-Risiko führen.
Antazida: Antazida können zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von ACE-Hemmern führen.
Sympathomimetika: Die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern kann durch Sympathomimetika vermindert werden. Patienten sollen sorgfältig überwacht werden.
Neuroleptika und Antidepressiva: Wie bei allen Antihypertensiva verstärkt die Kombination von Trandolapril mit einem Neuroleptikum oder trizyklischen Antidepressiva das Risiko einer orthostatischen Hypotonie.
„Duale Blockade“ des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA) Systems mit ACE-Inhibitor (ACE-I), Angiotensin II Rezeptor-Blocker (ARB) oder Aliskiren
Unter der "dualen Blockade" des RAA-Systems mit ACE-I, ARB oder Aliskiren wurden häufiger Hypotonien, Synkopen, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) beobachtet, als im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen (besonders bei normo- bis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn).
Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
Andere Arzneimittel
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Die Anwendung von Tarka während der Schwangerschaft ist kontraindiziert.
Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fetus.
Bei Behandlungsbeginn muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen und während der Behandlung vermieden werden.
Bei der Einwirkung von ACE-Hemmern auf den Fötus wurde in der Literatur über Hypoplasie der Lunge von Neugeborenen, intrauterine Wachstumshemmung sowie persistierenden Ductus arteriosus und kraniale Hypoplasie berichtet.
Es liegen keine schlüssigen epidemiologischen Daten zum teratogenen Risiko nach Exposition mit ACE-Hemmern während des ersten Trimenons der Schwangerschaft vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
In einer publizierten retrospektiven epidemiologischen Studie schien es, dass Kinder, deren Mütter während dem ersten Trimester der Schwangerschaft mit ACE Inhibitoren behandelt wurden, ein höheres Risiko (relatives Risiko = 2,71, 95% Konfidenzintervall: 1,72–4,27) für schwerwiegende kongenitale Missbildungen aufwiesen im Vergleich zu Kindern, deren Mütter während dem ersten Trimester der Schwangerschaft keine Exposition gegenüber ACE Inhibitoren hatten. Die Anzahl der Fälle von Missbildungen ist klein und die Ergebnisse dieser Studie konnten bisher nicht wiederholt werden.
Da Tarka in der Schwangerschaft kontraindiziert ist, müssen Frauen im gebärfähigen Alter eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, sollten auf eine alternative antihypertensive Therapie mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, muss die Behandlung mit ACE-Hemmern sofort beendet werden und, falls angezeigt, eine alternative Therapie eingeleitet werden.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und toxische Effekte beim Neugeborenen (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) induzieren kann. Sollte es ab dem zweiten Trimenon der Schwangerschaft zur Exposition mit Trandolapril gekommen sein, sind Ultraschalluntersuchungen zur Kontrolle der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten engmaschig hinsichtlich Hypotonie überwacht werden.
Verapamil ist plazentagängig. Die Plasmakonzentration im Nabelvenenblut beträgt 20–92% der Plasmakonzentration des mütterlichen Blutes.
Im Tier wurden keine teratogenen Effekte gefunden. Embryotoxizität trat hingegen in der Ratte unter maternotoxischer Exposition auf (siehe "Präklinische Daten" ).
Verapamil kann bei Einnahme am Ende der Schwangerschaft Kontraktionen hemmen. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften können zudem eine fetale Bradykardie und eine Hypotonie nicht ausgeschlossen werden.
Bei Neugeborenen wurde ein erniedrigtes Geburtsgewicht, eine verringerte Nierendurchblutung und Anurie beobachtet. Nötigenfalls müssen geeignete Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung oder Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Kreislauf zu eliminieren.
Stillzeit
Die Anwendung von Tarka während der Stillzeit ist kontraindiziert.
Verapamilhydrochlorid wird in geringen Mengen in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Da keine Daten zur Anwendung von Trandolapril in der Stillzeit vorliegen, ist Trandolapril kontraindiziert. Eine alternative antihypertensive Therapie mit besser geeignetem Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist nötig, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da es unter der blutdrucksenkenden Therapie zu Schwindel und Müdigkeit kommen kann, ist nicht auszuschliessen, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein kann. Dies gilt in verstärktem Masse bei Behandlungsbeginn, einer Behandlungsumstellung sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Mit Tarka sind keine Nebenwirkungen aufgetreten, die nicht von den Monokomponenten her bekannt sind. Zu den am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen gehören Husten, Kopfschmerzen, Verstopfung, Schwindel, Benommenheit und Hitzewallungen (siehe Tabelle unten).
Die spontan bei der Anwendung von Tarka gemeldeten oder in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen sowie Nebenwirkungen, welche für Verapamil oder Trandolapril berichtet wurden, gehen aus der folgenden Tabelle hervor. Für jedes Organsystem sind die unerwünschten Wirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit aufgeführt:
häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle. Für unerwünschte Wirkungen, deren Häufigkeit nicht verlässlich bestimmt werden kann, trifft die Häufigkeitsangabe "Einzelfälle" zu.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Organsystem           Häufigkeit            NebenwirkungenTarka   NebenwirkungenVerapa  NebenwirkungenTrando
                                                                  mil                   lapril
Infektionen und       
parasitäre Erkrankun  
gen                   
                      Gelegentlich                                                      Infektionen der
                                                                                        oberen Atemwege
                      Selten                Herpes simplex                              Infektionen der
                                                                                        Harnwege Bronchitis
                                                                                        Pharyngitis
                      Sehr selten           Bronchitis                                  
                      Einzelfälle           Infektion der                               
                                            oberen Atemwege                             
                                            Pharyngitis Sinusiti                        
                                            s Rhinitis Glossitis                        
                                             Harnwegsinfektion                          
Erkrankungen des      
Blutes und des        
Lymphsystems          
                      Selten                                                            Leukopenie Anämie
                                                                                        Funktionsstörungen
                                                                                        der Thrombozyten
                                                                                        und der weissen
                                                                                        Blutkörper
                      Sehr selten           Leukopenie Panzytope                        
                                            nie Thrombozytopenie                        
                      Einzellfälle          Abfall von Hämoglobi                        Agranulozytose
                                            n und Hämatokrit                            Panzytopenie Hämolyt
                                            Agranulozytose.                             ische Anämie
                                            Hämolytische Anämie                         
Erkrankungen des      
Immunsystems          
                      Gelegentlich          Hypersensitivität     Allergische Reaktion  
                                                                  en                    
                      Selten                                      Akuter Bronchospasmu  Überempfindlichkeit
                                                                  s oder eine akute     
                                                                  Zunahme einer         
                                                                  vorbestehenden        
                                                                  pulmonal-arteriellen  
                                                                   Hypertonie (1)       
                      Einzellfälle                                Angioneurotisches     
                                                                  Ödem Stevens-Johnson  
                                                                  -Syndrom              
Endokrine Erkrankung  
en                    
                      Selten                                      Verminderte Glukoset  
                                                                  oleranz               
Stoffwechsel- und     
Ernährungsstörungen   
                      Gelegentlich          Hyperlipidämie                              
                      Selten                Anorexie                                    Hyperglykämie
                                                                                        Hyponatriämie
                                                                                        Erhöhte Cholesterinw
                                                                                        erte Hyperlipidämie
                                                                                        Gicht Hyperurikämie
                                                                                        Anorexie Erhöhter
                                                                                        Appetit Enzym
                                                                                        Abnormalität
                      Einzelfälle           Erhöhter Appetit                            Hyperkaliämie
                                            Hyperkalämie Hyperch                        
                                            olesterolämie                               
                                            Hyperglykämie                               
                                            Hyponaträmie Hyperur                        
                                            ikämie Gicht Auffäll                        
                                            ige Enzymwerte                              
Psychiatrische        
Erkrankungen          
                      Gelegentlich          Schläfrigkeit                               Schlaflosigkeit
                                                                                        Abnahme der Libido
                      Selten                                                            Halluzination
                                                                                        Depression Schlafstö
                                                                                        rungen Angstzustände
                                                                                         Körperliche Unruhe
                                                                                        Apathie
                      Sehr selten           Aggressivität Angst                         
                                            Depressionen Nervosi                        
                                            tät                                         
                      Einzelfälle           Schlaflosigkeit                             
                                            Schlafstörungen                             
                                            Halluzinationen                             
                                            Verminderte Libido                          
                                            Verwirrtheit                                
Erkrankungen des      
Nervensystems         
                      Häufig                Kopfschmerzen                               Kopfschmerzen
                                            Schwindel                                   Benommenheit
                      Gelegentlich          Tremor Schläfrigkeit  Kopfschmerzen         Somnolenz
                                                                  Nervosität Schwindel  
                                                                   Benommenheit         
                                                                  Müdigkeit Parästhesi  
                                                                  e Neuropathie         
                                                                  Tremor Flush Hautröt  
                                                                  ung Wärmegefühl       
                      Selten                Kollaps                                     Apoplexie Myoklonus
                                                                                        Synkope Parasthesie
                                                                                        Migräne Migräne
                                                                                        ohne Aura Geschmacks
                                                                                        störungen
                      Sehr selten           Zerebrale Blutungen                         
                                            Gleichgewichtsstörun                        
                                            gen Schlaflosigkeit                         
                                            Parästhesien oder                           
                                            Hyperästhesien                              
                                            Synkope oder akute                          
                                            Kreislaufinsuffizien                        
                                            z mit Bewusstlosigke                        
                                            it Geschmacksstörung                        
                                            en Schwäche                                 
                      Einzelfälle           Transitorisch         Extrapyramidale       Transitorisch
                                            ischämische Attacke   Symptome              ischämische Attacke
                                            Schlaganfall Myoklon                        Zerebrale Hämorrhagi
                                            us Migräne Extrapyra                        e Gleichgewichtsstör
                                            midale Symptome                             ungen Verwirrung
                                            Paralyse (Tetrapares                        
                                            e)                                          
Augenerkrankungen     
                      Sehr selten           Sehstörungen/verschw                        
                                            ommenes Sehen                               
                      Selten                                                            Lidrandentzündungen
                                                                                        Ödeme der Bindehaut
                                                                                        Störungen des
                                                                                        Sehvermögens Funktio
                                                                                        nsstörung des Auges
                      Enzelfälle            Blepharitis Ödem                            Unscharfes Sehen
                                            der Bindehaut                               
                                            Augenerkrankung                             
Erkrankungen desOhrs  
 und des Labyrinths   
                      Häufig                Vertigo                                     
                      Gelegentlich                                                      Schwindel
                      Selten                                      Tinnitus Vertigo      Tinnitus
                      Einzelfälle           Tinnitus                                    
Herzerkrankungen      
                      Häufig                AV-Block I. Grades                          
                      Gelegentlich          Palpitationen         Bradykarde Rhythmuss  Herzklopfen
                                                                  törungen Entwicklung  
                                                                   oder Verstärkung     
                                                                  einer Herzinsuffizie  
                                                                  nz                    
                      Selten                                      Palpitationen         Myokardinfarkt
                                                                  Tachykardie           Myokardischämie
                                                                                        Angina Pectoris
                                                                                        Herzversagen Ventrik
                                                                                        uläre Tachykardie
                                                                                        Tachykardie Bradykar
                                                                                        die
                      Sehr selten           Angina pectoris                             
                                            Vorhofflimmern                              
                                            AV-Block, komplett                          
                                            AV-Block, unspezifis                        
                                            ch Bradykardie                              
                                            Herzinsuffizienz                            
                                            Herzstillstand                              
                                            Tachykardie                                 
                      Einzelfälle           Myokardinfarkt                              Atrioventrikulärer
                                            Sinusbradykardie                            Block Herzstillstand
                                            Asystolie Arrhythmie                         Arrythmien
                                            n Ventrikuläre                              
                                            Tachykardie Myokardi                        
                                            schämie Auffälliges                         
                                            EKG                                         
Gefässerkrankungen    
                      Häufig                Hypotonie Orthostati                        Hypotonie
                                            sche Hypotonie                              
                                            Schock Flush Hitzewa                        
                                            llungen                                     
                      Gelegentlich                                Hypotonie Periphere   Flush
                                                                  Ödeme Orthostatische  
                                                                   Regulationsstörunge  
                                                                  n                     
                      Selten                                                            Bluthochdruck
                                                                                        Angiopathie Orthosta
                                                                                        tische Hypotonie
                                                                                        Periphere Gefässstör
                                                                                        ungen Varizen
                      Sehr selten           Hypotone Episoden                           
                                            einschliesslich                             
                                            Orthostase oder                             
                                            Blutdruckschwankunge                        
                                            n                                           
                      Einzelfälle           Hypertonie Angiopath                        
                                            ie Periphere Durchbl                        
                                            utungsstörung                               
                                            Varizen                                     
Erkrankungen der      
Atemwege, des         
Brustraums und        
Mediastinums          
                      Häufig                Husten                                      Husten
                      Gelegentlich                                                      Infektionen der
                                                                                        oberen Atemwege
                                                                                        Kongestion der
                                                                                        oberen Atemwege
                      Selten                                                            Dyspnoe Nasenbluten
                                                                                        Entzündungen im
                                                                                        Rachen Schmerzen im
                                                                                        Rachen und Kehlkopf
                                                                                        Husten mit Schleimpr
                                                                                        oduktion Atembeschwe
                                                                                        rden
                      Sehr selten           Asthma Dyspnoe                              
                                            Nasennebenhöhlenvers                        
                                            topfung                                     
                      Einzelfälle           Bronchialspasmen      Atemnot               Bronchospasmus
                                            Entzündung der                              
                                            oberen Atemwege                             
                                            Kongestion der                              
                                            oberen Atemwege                             
                                            Produktiver Husten                          
                                            Rachenentzündung                            
                                            Oropharyngeale                              
                                            Schmerzen Epistaxis                         
                                            Atemwegserkrankungen                        
Erkrankungen des      
Gastrointestinaltrak  
ts                    
                      Häufig                Obstipation           Übelkeit Völlegefühl  
                                                                   Obstipation Bauchbe  
                                                                  schwerden Bauchschme  
                                                                  rzen                  
                      Gelegentlich          Magenschmerzen                              Übelkeit Diarrhö
                                            Diarrhöe Unspezifisc                        Gastrointestinale
                                            he Magen-Darm-Beschw                        Schmerzen Konstipati
                                            erden Übelkeit                              on Gastrointestinale
                                                                                         Beschwerden
                      Selten                                                            Gastritis Erbrechen
                                                                                        von Blut Dyspepsie
                                                                                        Abdominale Schmerzen
                                                                                         Erbrechen Mundtrock
                                                                                        enheit Blähungen
                      Sehr selten           Trockener Mund/Kehle                        
                                             Pankreatitis                               
                                            Erbrechen                                   
                      Einzelfälle           Bauchbeschwerden      Ileus                 Ileus Intestinale
                                            Dyspepsie Gastritis                         Angioödeme
                                            Blähungen Hämatemesi                        
                                            s Ileus intestinale                         
                                            Angioödeme Gingivahy                        
                                            perplasie                                   
Leber- und Gallenerk  
rankungen             
                      Selten                                                            Hepatitis Hyperbilir
                                                                                        ubinämie
                      Sehr selten           Cholestase Hepatitis                        
                                             Ikterus                                    
                      Einzelfälle           Cholestatischer       Reversible Erhöhung   Pankreatitis Ikterus
                                            Ikterus               der Transaminasen     
                                                                  und/oder der alkalis  
                                                                  chen Phosphatase      
Erkrankungen der      
Haut und des Unterha  
utgewebes             
                      Gelegentlich          Gesichtsödem Pruritu                        Hautausschlag
                                            s Hautausschlag                             Juckreiz
                                            Verstärktes Schwitze                        
                                            n                                           
                      Selten                Alopezie Unspezifisc                        Angio-(Quincke-)Ödem
                                            he Hauterkrankungen                          Psoriasis Schwitzen
                                                                                         Ekzeme Akne Hauttro
                                                                                        ckenheit Funktionsst
                                                                                        örungen der Haut
                      Sehr selten           Angioneurotisches     Erythema multiforme   
                                            Ödem Erythema         Purpura Gingivahyper  
                                            multiforme Dermatiti  plasie                
                                            s Psoriasis Urtikari                        
                                            a Stevens-Johnson-Sy                        
                                            ndrom                                       
                      Einzelfälle           Toxisch epidermale    Photodermatitis       Alopezie Urtikaria
                                            Nekrose Purpura       Stevens-Johnson-Synd  Stevens-Johnson
                                            Ekzem Akne Trockene   rom Haarausfall       Syndrom Toxische
                                            Haut                                        epidermale Nekrolyse
                                                                                         (Lyell-Syndrom)
                                                                                        Erythema multiforme
                                                                                        Psoriatische Dermati
                                                                                        tis
Skelettmuskulatur-,   
Bindegewebs- und      
Knochenerkrankungen   
                      Gelegentlich                                                      Rückenschmerzen
                                                                                        Muskelkrämpfe
                                                                                        Schmerzen in den
                                                                                        Extremitäten
                      Selten                                                            Arthralgie Knochensc
                                                                                        hmerzen Osteoarthrit
                                                                                        is
                      Sehr selten           Arthralgie Myalgie    Myalgie Muskelschwäc  
                                            Myasthenie            he Arthralgie         
                      Einzelfälle           Rückenschmerzen       Verschlimmerung       Myalgie
                                            Schmerzen in den      einer Myasthenia      
                                            Extremitäten Knochen  gravis, eines         
                                            schmerzen Osteoarthr  Lambert-Eaton-Syndro  
                                            itis Muskelspasmen    ms und einer fortges  
                                                                  chrittenen Duchenne-  
                                                                  Muskeldystrophie      
Erkrankungen der      
Nieren und Harnwege   
                      Gelegentlich          Polyurie                                    
                      Selten                Azotämie                                    Nierenversagen
                                                                                        Azotämie Polyurie
                                                                                        Pollakiurie
                      Sehr selten           Akute Niereninsuffiz                        
                                            ienz                                        
                      Einzelfälle           Pollakisurie          Niereninsuffizienz    
                                                                  Hyperkaliämie         
Erkrankungen der      
Geschlechtsorgane     
und der Brustdrüse    
                      Gelegentlich                                                      Erektionsstörungen
                                                                                        Angeborene Familiäre
                                                                                         und genetische
                                                                                        Störungen
                      Selten                                      Impotenz              Angeborene arteriell
                                                                                        e Missbildung
                                                                                        Ichthyosis
                      Sehr selten           Gynäkomastie Erektil  Gynäkomastie Erhörte  
                                            e Dysfunktion         r Prolaktinspiegel    
                      Einzelfälle           Galaktorrhoe          Galaktorrhoe          
Allgemeine Erkrankun  
gen und Beschwerden   
am Verabreichungsort  
                      Häufig                Kopfschmerzen                               Asthenie
                      Gelegentlich          Brustschmerzen                              Brustschmerzen
                                                                                        Peripheres Ödem
                                                                                        Unwohlsein Abnormale
                                                                                        s Befinden
                      Selten                                                            Ödeme Müdigkeit
                      Sehr selten           Ödeme, peripher                             
                                            Ödeme, unspezifisch                         
                                            Abgeschlagenheit                            
                                            oder Asthenie                               
                                            Müdigkeit                                   
                      Einzelfälle           Fieber Gefühlsstörun                        Pyrexie
                                            g Unwohlsein                                
Untersuchungen        
                      Gelegentlich          Auffälliger Leberfun                        
                                            ktionstest                                  
                      Selten                Hyperbilirubinämie                          
                      Sehr selten           Erhöhung der alkalis                        
                                            chen Phosphatase                            
                                            Erhöhung des Serumka                        
                                            liumspiegels Erhöhun                        
                                            g der Transaminasen                         
                                            γGT-Anstieg LDH-Erhö                        
                                            hung Lipase-Anstieg                         
                                            Immunoglobulin-Ansti                        
                                            eg                                          
                      Einzelfälle           Erhöhung der Harnsto                        Kreatinin im Blut
                                            ff-Konzentration im                         erhöht Alkaliphospha
                                            Blut bzw. Plasma                            tase im Blut erhört
                                            Erhöhung der Kreatin                        Harnstoff im Blut
                                            in-Konzentration im                         erhöht Laktatdehydro
                                            Blut bzw. Plasma                            genase im Blut
                                            Erhöhung der Prolakt                        erhöht Abnormalitäte
                                            in-Konzentration im                         n im Elektrokardiogr
                                            Blut                                        amm Abnahme der
                                                                                        Thrombozyten Abnorma
                                                                                        litäten in Labortest
                                                                                        s Abnormalitäten im
                                                                                        Leberfunktionstest
                                                                                        Erniedrigte Thromboz
                                                                                        ytenanzahl Erhöhte
                                                                                        Transaminasen
                                                                                        Erniedrigtes Hämoglo
                                                                                        bin Erniedrigter
                                                                                        Hämatokrit

 
(1) Bei Patienten mit chronisch obstruktiver Pneumopathie
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Die höchste in klinischen Studien untersuchte Dosis von Trandolapril liegt bei 16 mg. Diese Dosis rief keine Anzeichen oder Symptome von Unverträglichkeit hervor. Während einer Überdosierung mit Tarka sind, aufgrund der Trandolapril Komponente folgende Symptom zu erwarten: Hypotonie, Bradykardie, AV-Block, Asystolie und negative Inotropie sowie akutes Atemnotsyndrom.
Als Folge von Überdosierung sind Todesfälle aufgetreten.
Aufgrund des ACE-Hemmers sind während einer Überdosierung folgende Symptome zu erwarten: schwere Hypotonie, Schock, Benommenheit, Bradykardie, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Herzklopfen, Schwindel, Angst und Husten.
Die Therapiemassnahmen richten sich nach Zeitpunkt und Art der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Vergiftungssymptome. Bei Vergiftungen mit grösseren Mengen dieses Retardpräparates ist zu beachten, dass eine Wirkstofffreisetzung und Resorption im Darm noch länger als 48 Stunden nach der Einnahme erfolgen kann. In Abhängigkeit vom Einnahmezeitpunkt ist damit zu rechnen, dass in der gesamten Länge des Magen-Darm-Kanals vereinzelt Agglomerate verquollener Tablettenreste, die als Wirkstoffdepots fungieren, vorhanden sein können.
Behandlung
Nach Einnahme einer Überdosierung von Tarka Tabletten sollte eine totale Magen-Darm-Spülung erwogen werden. Die weitere Resorption von Verapamil aus dem Magen-Darm-Trakt sollte durch Magenspülung, Verabreichung eines Absorptionsmittels (Aktivkohle) und eines Abführmittels vermieden werden.
Abgesehen von den allgemeinen Massnahmen (Aufrechterhaltung eines ausreichenden zirkulierenden Blutvolumens durch Gabe von Plasma oder Plasmaexpandern) gegen schwere Hypotonie (z.B. Schock), können zur inotropen Unterstützung auch Dopamin, Dobutamin oder Isoprenalin verabreicht werden.
Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung mit Trandolapril beinhaltet die intravenöse Gabe von isotonischer Kochsalzlösung. Tritt eine Hypotonie auf, sollte der Patient in Schocklage gebracht werden. Falls verfügbar, sollte eine Behandlung mit Angiotensin-II-Infusion und/oder intravenöser Katecholamin-Gabe erwogen werden. Erfolgte die Einnahme vor kurzer Zeit, sollten Massnahmen zur Elimination von Trandolapril eingeleitet werden (z.B. Erbrechen, Magenspülung, Verabreichung eines Absorptionsmittels und Natriumsulfat). Es ist nicht bekannt, ob Trandolapril (oder der aktive Metabolit Trandolaprilat) mittels Hämodialyse eliminiert werden kann. Bei therapieresistenter Bradykardie ist eine Schrittmacher-Behandlung angezeigt. Vitalfunktionen, Serum-Elektrolyte und Creatinin-Konzentrationen sollten häufig kontrolliert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C09BB10
Wirkungsmechanismus
Tarka enthält die beiden blutdrucksenkenden Wirkstoffe Verapamil und Trandolapril, die sich durch ihre unterschiedlichen Wirkungsmechanismen sinnvoll ergänzen.
Der antihypertensive Effekt des Verapamils beruht auf der starken calciumantagonistischen Wirkung. Durch die Hemmung des transmembranären Einstroms von Calciumionen werden der periphere Gefässwiderstand gesenkt, der Tonus der Gefässmuskelzelle gemindert und dadurch pathologisch erhöhte Blutdruckwerte unter gleichzeitiger Reduktion der Nachlast gesenkt.
Trandolapril wird nach oraler Gabe rasch in das aktive Trandolaprilat umgewandelt, einen spezifischen Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE). Dadurch wird das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System gehemmt, welches eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Blutdruckes und des Gefässvolumens hat. Der periphere Gefässwiderstand wird gesenkt. Wie andere ACE-Hemmer hemmt auch Trandolapril den Abbau des vasodilatatorisch wirkenden Bradykinins.
Die Kombination von Trandolapril mit retardiertem Verapamil gewährleistet, dass der antihypertensive Effekt von Tarka über 24 Stunden anhält, so dass eine einmal tägliche Dosierung ausreicht.
Pharmakodynamik
Siehe "Wirkungsmechanismus" .
Klinische Wirksamkeit
Siehe "Wirkungsmechanismus" .

Pharmakokinetik

Allgemeine Bemerkungen
Zwischen Verapamil und Trandolapril sind keine pharmakokinetischen Interaktionen bekannt. Die Bioverfügbarkeit der beiden Substanzen im Kombinationspräparat unterscheidet sich nicht von derjenigen der Monopräparate. Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Einzelsubstanzen - Verapamil in Retardform und Trandolapril nichtretardiert - sind deshalb auf die Kombination übertragbar. Verapamil wird in dieser Kombination als retardierte Form eingesetzt, um entsprechend dem Trandolapril bzw. Trandolaprilat eine 24-Stunden-Wirkung zu erzielen.
Verapamilhydrochlorid ist ein racemisches Gemisch aus gleichen Teilen des R- und des S-Enantiomers. Verapamil wird in hohem Masse metabolisiert. Von den 12 identifizierten Stoffwechselprodukten hat nur Norverapamil eine nennenswerte pharmakologische Wirkung (ca. 20% der Verapamil-Aktivität). 6% der Verapamil-Dosis werden als Norverapamil eliminiert.
Absorption
Verapamil wird nach oraler Gabe zu mehr als 90% im Dünndarm resorbiert. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit beträgt wegen des ausgeprägten First-pass-Effektes nur 22%, mit einer relativ grossen Streuung von 10-35%. Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Absorption, jedoch erhöht Grapefruitsaft die Bioverfügbarkeit von Verapamil durch Hemmung des First-pass-Effektes.
Die maximale Plasmakonzentration (Cmax = 55-265 ng/ml, durchschnittlich 120 ng/ml) nach Gabe von retardiertem Verapamil wird nach 3-5 Stunden erreicht. Nach wiederholter Verabreichung von Verapamil retard wird der Steady-state nach 4 Tagen erreicht.
Trandolapril wird rasch resorbiert, die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Trandolapril wird innerhalb von 30 Minuten (t max) nach Gabe erreicht. Die Absorption beträgt zwischen 40-60% und ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit von Trandolaprilat (aktiver Metabolit) beträgt 13-14%.
Die maximale Plasmakonzentration (Cmax = 2,5-9 ng/ml) des Trandolaprilats wird dosisabhängig nach 3-8 Stunden erreicht. Sowohl bei gesunden Probanden wie auch bei jungen und älteren Hypertonikern wird nach wiederholter Gabe eine Steady-state-Konzentration nach ca. 4 Tagen erreicht.
Distribution
Verapamil verteilt sich in allen Körpergeweben. Das Verteilungsvolumen liegt bei gesunden Probanden im Bereich von 1,8 bis 6,8 l/kg.
Die Plasmabindung von Verapamil beträgt ca. 90%. Verapamil passiert die Placenta. Es geht in die Muttermilch über; die Konzentration ist aber so gering, dass vom Verapamil mit keiner nennenswerten pharmakologischen Wirkung beim Säugling zu rechnen ist. Das Verteilungsvolumen beträgt 6 l.
Für Trandolapril(at) liegen keine Untersuchungen vor, ob es in die Muttermilch oder in die Placenta übergeht.
Die Plasmaproteinbindung von Trandolapril beträgt ca. 80% und ist konzentrationsunabhängig.
Die Bindung von Trandolaprilat ist konzentrationsabhängig und variiert von 65% bei 1'000 ng/ml bis 94% bei 0,1 ng/ml, was auf einen Sättigungsprozess der Bindung bei höheren Konzentrationen hindeutet.
Das Verteilungsvolumen beträgt 18 l.
Metabolismus
Verapamil wird fast vollständig metabolisiert. Bei gesunden Männern wird oral verabreichtes Verapamilhydrochlorid weitgehend in der Leber verstoffwechselt, wobei 12 Metaboliten identifiziert wurden (die meisten davon nur in Spuren). Als Hauptmetaboliten wurden verschiedene N- und O-dealkylierte Stoffwechselprodukte von Verapamil identifiziert.
In einer Studie an Hunden wurde beobachtet, dass von diesen Metaboliten nur Norverapamil eine nennenswerte pharmakologische Wirkung besitzt (etwa 20% derjenigen der Muttersubstanz).
Trandolapril wird durch Esterasen rasch zum aktiven Trandolaprilat metabolisiert. Daneben führen Zyklisierungsprozesse zu entsprechenden β-Lactamen, d.h. zu den Diketopiperazin-(DCP)-Derivaten von Trandolapril und Trandolaprilat. Die Derivate weisen keine ACE-Hemmung auf. Ein weiterer Metabolisierungsweg ist die Konjugation von Trandolapril und Trandolaprilat mit Glucuronsäure. Trandolapril wird nur zu einem geringen Anteil unverändert im Urin ausgeschieden.
Elimination
Verapamil und seine Metaboliten werden vorwiegend (70%) über die Niere eliminiert, davon nur insgesamt 3-4% als unveränderte Substanz. 16% des Verapamils werden in den Fäzes ausgeschieden. Die Gesamt-Clearance von Verapamil ist annähernd so hoch wie der Blutfluss in der Leber, und zwar ca. 1 l/h/kg (Bereich: 0,7–1,3 l/h/kg).
Bei gesunden Freiwilligen wird Trandolapril rasch aus dem Plasma eliminiert, mit einer mittleren Halbwertszeit von weniger als 1 Stunde.
Vom oral verabreichten Trandolapril werden nur sehr geringe Mengen (<0,5%) unverändert als Trandolapril und 9–14% als Trandolaprilat im Urin ausgeschieden. Ca. 66% des Trandolaprils werden über die Fäzes ausgeschieden.
Die effektive Halbwertszeit von Trandolaprilat liegt im Steady state bei 15-23 Stunden und macht einen kleinen Teil der verabreichten Dosis aus, welcher die Bindung am ACE im Plasma und im Gewebe repräsentiert.
Die renale Clearance von Trandolaprilat variiert dosisabhängig zwischen 0,15–4 Liter pro Stunde.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ethnische Unterschiede: Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe sind ACE-Hemmer bei der Senkung des Blutdrucks weniger wirksam als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe.
Nierenfunktionsstörungen
Die Plasmakonzentrationen von Trandolapril und Trandolaprilat sind bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von <30 ml/min und bei Hämodialyse-Patienten zweimal so hoch wie bei gesunden Probanden. Die renale Clearance ist um etwa 85% herabgesetzt. Bei verminderter Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung empfohlen.
Die Nierenfunktion hat keinen Einfluss auf die Verapamilkinetik. Verapamil und Norverapamil werden durch Hämodialyse nicht wesentlich beseitigt.
Leberfunktionsstörungen
Nach oraler Verabreichung an Patienten mit leichter bis moderater alkoholischer Zirrhose sind die Plasmakonzentrationen von Trandolapril und Trandolaprilat verglichen mit gesunden Probanden um das 9-fache bzw. 2-fache erhöht, die Wirkung der ACE-Hemmung bleibt jedoch unverändert. Bei Leberinsuffizienz werden niedrigere Dosierungen empfohlen.
Bioverfügbarkeit und Eliminationshalbwertszeit des Verapamils sind bei Patienten mit Leberzirrhose erhöht. Die Kinetik des Verapamils ist jedoch bei Patienten mit kompensierter hepatischer Dysfunktion unbeeinflusst.
Kinder und Jugendliche
Zur Pharmakokinetik von Verapamil bei Kindern und Jugendlichen liegen nur begrenzte Daten vor. Nach intravenöser Verapamil Gabe betrug die mittlere Halbwertszeit von Verapamil 9,17 Stunden und die mittlere Clearance 30 l/h. Bei einem Erwachsenen mit 70 kg Körpergewicht sind es hingegen rund 70 l/h. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen nach oraler Verapamil Gabe scheinen bei Kindern und Jugendlichen etwas niedriger zu sein als bei Erwachsenen (siehe auch "Kontraindikationen" ).
Ältere Patienten
Das Alter kann die Pharmakokinetik von Verapamil bei Patienten mit arterieller Hypertonie beeinflussen. Die Eliminationshalbwertszeit von Verapamil kann bei älteren Patienten verlängert sein. Die blutdrucksenkende Wirkung von Verapamil erwies sich als nicht altersabhängig (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Bei älteren Hypertonikern (über 65 Jahre) ist die Plasmakonzentration von Trandolapril erhöht. Die Plasmakonzentration von Trandolaprilat und die Hemmung des ACE sind jedoch sowohl bei älteren als auch bei jüngeren Hypertonikern ähnlich. Die Pharmakokinetik von Trandolapril und Trandolaprilat sowie die ACE-Hemmung sind vom Geschlecht unabhängig.
Siehe auch "Spezielle Dosierungsanweisungen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .

Präklinische Daten

Allgemeine toxische Wirkungen wurden am Tier nur in Dosen beobachtet, die die maximale Dosis für den Menschen um ein Vielfaches übersteigen. Untersuchungen der Genotoxizität haben gezeigt, dass keine substanzbedingten Gefahren für den Menschen bestehen.
Bei oraler Applikation von Verapamil an Kaninchen in Dosen von 5 und 15 mg/kg KG sowie an Ratten in Dosen von 15–60 mg/kg KG wurden keine Hinweise auf eine substanzabhängige teratogene Wirkung gefunden; bei Ratten wurde nur nach einer im maternaltoxischen Bereich liegenden Tagesdosis von insgesamt 60 mg/kg KG ein embryotoxischer Effekt (eine über der Norm liegende Resorptionsrate) beobachtet.
Im Tierversuch wurde gezeigt, dass ACE-Hemmer tendenziell negative Effekte auf die spätfötale Entwicklung haben, die zum Absterben des Fötus und zu angeborenen Abnormitäten insbesondere des Schädels führten. Die Abnormitäten werden der pharmakologischen Wirkung von ACE-Hemmern zugeschrieben und in Zusammenhang mit dadurch bedingter Oligohydramnie gesehen.
Tierexperimentelle Reproduktionsstudien haben gezeigt, dass Trandolapril einen Einfluss auf die Entwicklung der Niere hat; die Inzidenz an Dilatationen des Nierenbeckens war erhöht. Diese Veränderungen wurden bei Ratten bei Dosen von 10 mg/kg/Tag und drüber beobachtet, sie hatten jedoch keinen Einfluss auf die normale Entwicklung der Nachkommen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

55426 (Swissmedic)

Packungen

Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten (B)

Zulassungsinhaberin

Viatris Pharma GmbH, Steinhausen

Stand der Information

Juni 2021