Zusammensetzung

Wirkstoffe
Mycophenolsäure (Natrium-Mycophenolat).
Hilfsstoffe
Myfortic 180 mg:
Laktose wasserfrei (45 mg), Crospovidon, Povidon K30, Maisstärke, kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumstearat. Kapselhülle: Hypromellose, Titandioxid (E 171), gelbes Eisenoxid (E 172), Indigotin (E132). Jede Filmtablette enthält 13 mg Natrium.
Myfortic 360 mg:
Laktose wasserfrei (90 mg), Crospovidon, Povidon K30, Maisstärke, kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumstearat. Kapselhülle: Hypromellose, Titandioxid (E 171), gelbes und rotes Eisenoxid (E 172). Jede Filmtablette enthält 26 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Myfortic ist in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden zur Prophylaxe der akuten Transplantatabstossung nach allogener Nierentransplantation bei erwachsenen Patienten angezeigt.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierungsanweisungen
Die Behandlung mit Myfortic muss von Transplantationsspezialisten eingeleitet und durchgeführt werden.
Die Behandlung mit Myfortic sollte innerhalb von 48 h nach der Transplantation begonnen werden. Die empfohlene Dosis beträgt 720 mg zweimal täglich (Tagesdosis 1'440 mg).
Myfortic kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Filmtabletten dürfen nicht zerstossen werden, um die Unversehrtheit des magensaftresistenten Überzuges zu erhalten.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirksamkeit von Myfortic wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht geprüft. Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen kann daher nicht empfohlen werden.
Ältere Patienten
Dosisanpassungen sind bei dieser Patientenpopulation nicht erforderlich.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten, bei denen die transplantierte Niere postoperativ erst verzögert ihre Funktion aufnimmt, sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <10ml/min) sollten engmaschig kontrolliert werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei nierentransplantierten Patienten mit schwerer Leberparenchymerkrankung sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Natrium-Mycophenolat, Mycophenolat-Mofetil, Laktose resp. Galaktose oder einem der Hilfsstoffe.
Myfortic ist aufgrund seines mutagenen und teratogenen Potenzials in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»)
Myfortic ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hoch wirksamen Verhütungsmethoden anwenden, kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Myfortic ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit seltenem, angeborenem Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-transferase-Mangel (HGPRT)
Myfortic ist ein IMPDH-Hemmer (Inosinmonophosphat-Dehydrogenase-Hemmer). Daher sollte dieses Präparat bei Patienten mit einem Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Mangel (HGPRT-Mangel), wie er beim seltenen Lesch-Nyhan-Syndrom und Kelley-Seegmiller-Syndrom vorkommt, nicht angewendet werden.
Frauen im gebärfähigen Alter, während der Schwangerschaft und Stillzeit
Die Anwendung von Myfortic ist mit einem erhöhten Risiko für Verlust der Schwangerschaft einschliesslich Spontanabort und kongenitale Missbildungen verbunden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf eine Behandlung mit Myfortic erst bei Vorliegen eines negativen Schwangerschaftstests begonnen werden (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Myfortic ist in der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»)
Malignome
Bei Patienten, die mit immunsuppressiven Substanzen (einschliesslich Myfortic) behandelt werden, insbesondere bei langer Dauer und mit hohen Dosen, besteht ein erhöhtes Risiko, dass sich Lymphome oder andere Malignome, insbesondere der Haut, entwickeln (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Für Myfortic gibt es zusätzlich Hinweise auf eine Genotoxizität (s. «Präklinische Daten»). Allgemein sollte, um das Risiko von Hautkrebs zu reduzieren, die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht durch das Tragen von schützender Kleidung und Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Lichtschutzfaktor so gering wie möglich gehalten werden.
Infektionen
Eine starke Suppression des Immunsystems erhöht die Anfälligkeit gegenüber Infektionen einschliesslich opportunistischer Infektionen, tödlich verlaufender Infektionen und Sepsis (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Es wurde über Reaktivierung einer Hepatitis B (HBV)- oder Hepatitis C (HCV)-Infektion bei mit Immunsuppressiva behandelten Patienten berichtet, einschliesslich der Mycophenolsäure (MPA)-Derivate Natrium-Mycophenolat (Myfortic®) und Mycophenolat-Mofetil (MMF, CellCept®). Es wird empfohlen, infizierte Patienten auf klinische und diagnostische Anzeichen einer aktiven HBV- oder HCV-Infektion zu überwachen.
Fälle progressiver multifokaler Leukenzephalopathie, gelegentlich mit fatalem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die mit MPA-Derivaten wie MMF und Myfortic® behandelt wurden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Progressive multifokale Leukenzephalopathie ist eine durch JC-Virus hervorgerufene opportunistische ZNS-Infektion. Grunderkrankung, Begleitmedikation mit anderen Immunsuppressiva und lange Latenzzeit der Enzephalopathie erschweren die Beurteilung des kausalen Zusammenhangs, aber eine Rolle der Mycophenolsäure in der Pathogenese kann nicht ausgeschlossen werden. Die Ärzte sollten bei immunsupprimierten Patienten mit neurologischen Symptomen in der Differentialdiagnose an eine progressive multifokale Leukenzephalopathie denken.
Eine Polyomavirus assoziierte Nephropathie (PVAN), insbesondere infolge einer BK-Virus Infektion, sollte bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion in die Differentialdiagnose einbezogen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Aufgrund der zytostatischen Wirkung von Myfortic auf B- und T-Lymphozyten kann COVID-19 schwerer verlaufen. In Fällen einer klinisch bedeutsamen COVID-19-Erkrankung sollten geeignete klinische Massnahmen erwogen werden.
Impfungen
Die Patienten sind darüber aufzuklären, dass Impfungen während einer MPA-Behandlung weniger wirksam sein können und die Anwendung attenuierter Lebendimpfstoffe vermieden werden sollte. Influenza-Impfungen können von Vorteil sein. Verordnende Ärzte sollten sich an die nationalen Richtlinien für Grippeimpfungen halten.
Gastrointestinale Störungen
Da MPA in Zusammenhang mit unerwünschten Wirkungen am Verdauungssystem einschliesslich seltener Fälle von Magen-Darm-Ulzera, Blutungen und Perforation gebracht worden ist, sollte Myfortic nur mit Vorsicht an Patienten mit aktiven, schweren Erkrankungen des Verdauungssystems verabreicht werden.
Blutbildveränderungen
Weiterhin ist unter Myfortic auf eine mögliche Neutropenie oder Anämie zu achten, die mit der MPA-(Mycophenolsäure)-Therapie selbst in Zusammenhang stehen kann oder Folge der Begleitmedikation, einer Virusinfektion oder einer Kombination der genannten potentiellen Ursachen sein kann.
Während des ersten Behandlungsmonats sollte wöchentlich, während des zweiten und dritten Monats zweimal im Monat und dann während des ersten Jahres monatlich ein komplettes Blutbild erstellt werden. Bei einer Neutropenie mit absoluter Neutrophilenzahl <1.5x103/µl oder Anämie ist unter Umständen eine Unterbrechung oder ein definitives Absetzen der Myfortic-Therapie erforderlich.
Fälle von Aplasie der roten Blutkörperchen (Pure red cell aplasia, PRCA) wurden bei Patienten berichtet, die mit Mycophenolsäure in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden. Es ist weder bekannt, wie Mycophenolsäure PRCA auslöst, noch welchen Einfluss die anderen Immunsuppressiva und deren Kombinationen haben. In einigen Fällen war die PRCA nach Dosisreduktion oder Absetzen reversibel. In transplantierten Patienten bedeutet eine reduzierte Immunsuppression ein erhöhtes Abstossungsrisiko. Änderungen der Myfortictherapie bei transplantierten Patienten sollten daher nur unter strenger Überwachung erfolgen, um das Abstossungsrisiko zu minimieren.
Patienten, die mit Myfortic behandelt werden, sind darüber aufzuklären, dass sie dem Arzt unverzüglich jedes Anzeichen einer Infektion, unerklärliche Blutergüsse, Blutungen oder andere Symptome einer Knochenmarksdepression melden müssen.
Myfortic enthält Laktose. Patienten mit seltener hereditärer Galaktoseintoleranz, schwerem Laktasemangel oder Glukase-Galaktase-Malabsorption sollten Myfortic nicht einnehmen.
Myfortic 180 mg Filmtablette: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Myfortic 360 mg Filmtablette: Dieses Arzneimittel enthält 26 mg Natrium pro Filmtablette, entsprechend 1.3% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Einfluss des Arzneimittels auf andere Substanzen
Myfortic wurde in klinischen Prüfungen in Kombination mit folgenden Substanzen verabreicht: Antithymozytenglobulin, Basiliximab, Ciclosporin-Mikroemulsion und Kortikosteroide. Wirksamkeit und Sicherheit einer Anwendung von Myfortic in Kombination mit anderen Immunsuppressiva wie Azathioprin und Tacrolimus wurden nicht geprüft. Es wird empfohlen, Myfortic nicht zusammen mit Azathioprin zu verabreichen, da beide Präparate eine Knochenmarkaplasie hervorrufen können. Für Tacrolimus s. «Interaktionen».
Gastroprotektiva
Magnesium- oder Aluminiumhydroxid-haltige Antazida
Die gleichzeitige Verabreichung von Myfortic und Magnesium- oder Aluminiumhydroxid-enthaltenden Antazida führte zu einer 37%igen Abnahme der AUC von MPA und einer 25%igen Abnahme der maximalen MPA-Konzentration. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von (Magnesium- oder Aluminiumhydroxid-enthaltenden) Antazida vermieden werden.
Protonenpumpenhemmer
Bei gesunden Freiwilligen wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik von MPA nach gleichzeitiger Verabreichung von Myfortic mit Pantoprazol (2 x täglich 40mg während vier vorhergehenden Tagen) beobachtet.
Colestyramin und andere Arzneimittel mit Auswirkungen auf den enterohepatischen Kreislauf: Aufgrund seiner Fähigkeit, die primäre Resorption und den enterohepatischen Kreislauf von Arzneimitteln zu blockieren, kann Colestyramin die Bioverfügbarkeit von MPA verringern. Eine gleichzeitige Anwendung von Colestyramin oder anderen Arzneimitteln mit Auswirkungen auf den enterohepatischen Kreislauf, wie z.B. Antibiotika, sollte wegen einer möglichen Reduzierung der Wirksamkeit von Myfortic nur unter engmaschiger Kontrolle der MPA-Spiegel erfolgen. Mit Antibiotika wurden keine Untersuchungen durchgeführt.
Tacrolimus: In einer Crossover-Studie bei stabilen Nierentransplantierten wurde die Steady-state-Pharmakokinetik von MPA resp. MPAG (Mycophenolsäureglucuronid) sowohl unter Behandlung mit Ciclosporin als auch mit Tacrolimus gemessen. Die mittlere AUC von MPA war unter Tacrolimus-Behandlung 19% höher und die Cmax etwa 20% tiefer verglichen mit Ciclosporin-Behandlung. Die mittlere AUC und Cmax von MPAG lagen etwa 30% tiefer unter Tacrolimus-Behandlung als unter Ciclosporin-Behandlung. Bei Umstellung der Kombination Ciclosporin plus Myfortic auf Tacrolimus plus Myfortic sollten die Spiegel von MPA kontrolliert und eventuell die Dosis von Myfortic angepasst werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ciclosporin A: Die Pharmakokinetik von Ciclosporin-Mikroemulsion wird unter einer Steady-state-Dosierung von Myfortic nicht beeinflusst.
Einfluss anderer Substanzen auf das Arzneimittel
Aciclovir und andere Arzneimittel, die aktiv tubulär sezerniert werden, können mit MPAG um die tubuläre Sekretion konkurrieren. Bei Anwendung solcher Kombinationen sind die Patienten engmaschig zu überwachen.
Ganciclovir: Die Pharmakokinetik von MPA und MPAG wird durch gleichzeitige Gabe von Ganciclovir nicht beeinflusst. Eine im therapeutischen Bereich liegende MPA-Plasmakonzentration hat keinen Einfluss auf die Clearance von Ganciclovir. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollten die Dosierungsempfehlungen für Ganciclovir bei gleichzeitiger Verabreichung mit Myfortic jedoch beachtet und die Patienten engmaschig überwacht werden.
Orale Kontrazeptiva: Da die Wirkung einer Myfortic-Therapie auf die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva nicht bekannt ist, besteht die Möglichkeit, dass die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva negativ beeinflusst wird.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Myfortic ist in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hoch wirksamen Verhütungsmethoden anwenden, kontraindiziert (siehe Kontraindikationen).
Vor Beginn der Behandlung müssen weibliche und männliche fortpflanzungsfähige Patienten auf das erhöhte Risiko einer Fehlgeburt während der Schwangerschaft sowie von angeborenen Fehlbildungen hingewiesen und bezüglich der Prävention und Planung einer Schwangerschaft beraten werden.
Die Anwendung von Myfortic während der Schwangerschaft ist mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Missbildungen verbunden. Obwohl es keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Myfortic bei Schwangeren gibt, wurden im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach Markteinführung von Mycophenolat-Mofetil bei Kindern von Patienten mit Exposition gegenüber Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva während der Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen, zum Teil auch multiple Fehlbildungen, beschrieben. Die folgenden Fehlbildungen wurden am häufigsten gemeldet:
·Fehlbildungen im Gesicht, z.B. Lippenspalte, Gaumenspalte, Mikrognathie und Hypertelorismus der Orbitae;
·Anomalien des Ohrs (z.B. auffällig geformtes oder fehlendes Aussen-/Mittelohr) und Auges (z.B. Kolobom, Mikrophthalmus);
·Fehlbildung der Finger (z.B. Polydaktylie, Syndaktylie, Brachydaktylie);
·Kardiale Anomalien, wie beispielsweise atriale und ventrikuläre septale Defekte;
·Fehlbildungen in der Speiseröhre (z.B. ösophageale Atresie);
·Fehlbildungen im Nervensystem (z.B. Spina bifida).
In der medizinischen Fachliteratur sind bei 23% bis 27% der Lebendgeburten nach Schwangerschaften mit Mycophenolat-Mofetil-Exposition Fehlbildungen beschrieben worden. Zum Vergleich liegt das Risiko für Fehlbildungen in der Gesamtbevölkerung geschätzt bei ungefähr 2% und bei Empfängerinnen solider Organtransplantate unter Behandlung mit anderen Immunsuppressiva als Mycophenolat-Mofetil bei ungefähr 4% bis 5%.
Bei Patientinnen mit Mycophenolat-Mofetil-Exposition, hauptsächlich im ersten Trimenon, sind spontane Fehlgeburten aufgetreten (siehe Unerwünschte Wirkungen, Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung). In der medizinischen Fachliteratur ist das Risiko nach Mycophenolat-Mofetil-Exposition mit 45% bis 49% beziffert, verglichen mit einer Rate zwischen 12% und 33% bei Empfängerinnen solider Organtransplantate unter Behandlung mit anderen Immunsuppressiva.
Da MMF nach oraler oder i.v.-Gabe zu MPA umgewandelt wird, müssen diese Risiken auch bei der Verabreichung von Myfortic berücksichtigt werden.
Das teratogene Potential von MPA wurde in Untersuchungen beim Tier festgestellt (s. «Präklinische Daten»). Tierexperimentelle Studien mit MMF haben eine Reproduktionstoxizität/Teratogenität bei Ratten und Kaninchen gezeigt.
Vor Beginn der Therapie mit Myfortic müssen bei Frauen im gebärfähigen Alter zwei Schwangerschaftstests (Beta-HCG im Serum oder Urin) mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIE/ml negativ ausfallen; der zweite Test sollte 8-10 Tage nach dem ersten Test und unmittelbar vor Beginn der Anwendung mit Myfortic durchgeführt werden. Bei den Routineterminen zur Nachuntersuchung sollten die Schwangerschaftstests wiederholt werden. Die Ergebnisse aller Schwangerschaftstests sollten mit der Patientin besprochen werden. Die Patientinnen sollten angewiesen werden, sich unverzüglich an ihren Arzt zu wenden, falls eine Schwangerschaft eintreten sollte.
Vor Behandlungsbeginn, während der Therapie sowie während sechs Wochen nach der Behandlung mit Myfortic müssen bei Frauen im gebärfähigen Alter aufgrund des mutagenen und teratogenen Potenzials von Myfortic zwei zuverlässige Verhütungsmethoden gleichzeitig angewendet werden, von denen es sich bei mindestens einer um eine hoch wirksame Methode handeln sollte, es sei denn, die Patientin entscheidet sich für sexuelle Enthaltsamkeit als Verhütungsmethode.
Sexuell aktiven Männern wird während der Behandlung und mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis die Benützung eines Kondoms empfohlen. Dies gilt sowohl für fortpflanzungsfähige als auch für vasektomierte Männer, weil die Risiken in Zusammenhang mit dem Transfer von Samenflüssigkeit auch für Männer gelten, die sich einer Vasektomie unterzogen haben. Zusätzlich wird den Partnerinnen männlicher Patienten empfohlen, während der Behandlung und nach der letzten Dosis insgesamt 90 Tage lang eine hoch wirksame Verhütungsmethode zu benützen.
Stillzeit
Begrenzte Daten zeigen, dass Mycophenolsäure in die Muttermilch übergeht. Myfortic ist aufgrund des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Reaktionen beim Säugling während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Kontraindikationen).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Studien über Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Die bisher gemeldeten unerwünschten Wirkungen machen derartige Auswirkungen unwahrscheinlich.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in zwei kontrollierten klinischen Studien mit Myfortic vs. Mycophenolat-Mofetil (Randomisierung 1:1) in Kombination mit Ciclosporin-Mikroemulsion und Kortikosteroiden bei 423 neu transplantierten Patienten und 322 Maintenance-Patienten (Patienten, die vor mehr als 6 Monaten transplantiert wurden) sowie nach Markteinführung beobachtet. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war für beide Behandlungen in beiden Kollektiven vergleichbar.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Leukopenie (19.2 %) und Diarrhöe (23.5 %).
Bei älteren Patienten besteht aufgrund der Immunsuppression generell ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen.
Malignome: Bei Patienten, die im Rahmen einer immunsuppressiven Behandlung Kombinationen von Arzneimitteln einschliesslich MPA erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für Lymphome und andere Malignome, insbesondere der Haut (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Lymphoproliferative Erkrankungen oder Lymphome wurden bei 2 neu transplantierten Patienten (0.9%) und bei 2 Maintenance-Patienten (1.3%) beobachtet; nicht-melanomartige Hautkarzinome traten bei 0.9% der neu transplantierten Patienten und bei 1.8% der Maintenance-Patienten auf; andere maligne Veränderungen wurden bei 0.5% der neu transplantierten Patienten und bei 0.6% der Maintenance-Patienten beobachtet.
Opportunistische Infektionen: Bei allen transplantierten Patienten besteht ein erhöhtes Risiko opportunistischer Infektionen. Das Risiko erhöht sich mit zunehmender Immunsuppression (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei neu nierentransplantierten Patienten, die in kontrollierten Studien mit Myfortic in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt und ein Jahr lang nachbeobachtet wurden, traten am häufigsten Infektionen mit CMV, Candida und Herpes simplex auf. CMV-Infektionen (Serologie, Virämie oder Erkrankung) wurden bei 21.6% der neu transplantierten Patienten und bei 1.9% Maintenance-Patienten beobachtet.
Unerwünschte Wirkungen, die mit der Einnahme von Myfortic zusammenhängen können (gemeldet in Phase-III-Studie)
Die unerwünschten Wirkungen, die mutmasslich mit MPA in Zusammenhang stehen und bei ≥10% und 1-<10% der nierentransplantierten Patienten angegeben wurden, die in einer der kontrollierten klinischen Studien Myfortic in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden erhielten, sind nachfolgend aufgelistet .
Häufigkeitsangaben
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Leukopenie (19.2%).
Häufig: Anämie, Thrombozytopenie.
Einzelfälle von Lymphozelen, Lymphopenie und Neutropenie wurden berichtet.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Tremor.
Ein Einzelfall von Schlaflosigkeit wurde berichtet.
Gutartige, boesartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich: lymphoproliferative Erkrankungen.
Einzelfälle von Papillom der Haut, Basalzellkarzinom, Kaposi-Sarkom und Plattenepithelkarzinom wurden berichtet.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: virale, bakterielle und Pilzinfektionen (bis 22.1%) wie Harnwegsinfektion, Herpes zoster-Infektion, orale Candidiasis, Sinusitis, Gastroenteritis, Herpes simplex-Infektion, Nasopharyngitis.
Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie.
Gelegentlich: Wundinfektionen.
Einzelfälle von Sepsis, Osteomyelitis wurden berichtet.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Angst.
Einzelfälle von Wahnvorstellungen wurden berichtet.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hyperurikämie.
Häufig: Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie.
Gelegentlich: Anorexie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie.
Einzelfälle von Diabetes mellitus und Hypercholesterinämie wurden berichtet.
Augenerkrankungen
Einzelfälle von Konjunktivitis und verschwommenes Sehen wurden berichtet.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Tachykardie
Einzelfälle von Lungenödemen und ventrikulären Extrasystolen wurden berichtet.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie, Hypotonie.
Häufig: Hypertonie verschlimmert.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten, Dyspnoe, Dyspnoe bei Belastung.
Gelegentlich: Interstitielle Lungenerkrankung einschliesslich tödlich verlaufende Lungenfibrose.
Einzelfälle von Lungenstauung und Stenoseatmung wurden berichtet.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhöe (23.5%).
Häufig: Abdominale Distension, abdominale Schmerzen, Obstipation, Dyspepsie, Flatulenz, Gastritis, weiche Stühle, Übelkeit, Erbrechen.
Gelegentlich: Schmerzhafte Bauchdeckenspannung, Pankreatitis, Aufstossen, gastrointestinale Blutung.
Einzelfälle von Mundgeruch, Ileus, Ösophagitis, peptischem Ulcus, Subileus, Mundtrockenheit, Ulzeration an den Lippen, Parotisgang-Obstruktion, gastroösophagaler Refluxkrankheit, Gingivahyperplasie und Peritonitis wurden berichtet.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Abnormale Leberfunktionstests.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Alopezie, Kontusion, Akne.
Selten: Rash.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie, Asthenie, Myalgie.
Gelegentlich: Muskelkrämpfe.
Einzelfälle von Arthritis und Rückenschmerzen wurden berichtet.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Anstieg des Blut-Kreatinins.
Gelegentlich: Urethrastriktur.
Einzelfälle von Hämaturie und renaler tubulärer Nekrose wurden berichtet.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit, Fieber.
Gelegentlich: Influenza-artige Erkrankungen, periphere Ödeme, Schmerzen.
Einzelfälle von Ödemen an den unteren Extremitäten, Rigor und Schwäche wurden berichtet.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen werden mit einem Klassen-Effekt der Mycophenolsäure-Derivate in Zusammenhang gebracht:
Kolitis, Ösophagitis (einschliesslich CMV-Kolitis und -Ösophagitis), CMV-Gastritis, Pankreatitis, Darmperforation, gastrointestinale Blutung, Magenulzera, Duodenalulcera, Ileus, schwere, manchmal lebensbedrohliche Infektionen einschliesslich Meningitis, infektiöse Endokarditis, Tuberkulose und atypische mykobakterielle Infektionen, Polyomavirus assoziierte Nephropathie (PVAN), insbesondere infolge einer BK-Virus Infektion, Fälle progressiver multifokaler Leukoencephalopathie (PML), gelegentlich mit fatalem Ausgang, Agranulozytose, Neutropenie, Panzytopenie. Fälle von Aplasie der roten Blutkörperchen (Pure red cell aplasia, PRCA) wurden bei Patienten, die mit MPA-Derivaten in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden, berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Postmarketing-Erfahrung
Kongenitale, familiaere und genetische Erkrankungen:
Bei Kindern von Patientinnen, die während der Schwangerschaft Mycophenolat-Mofetil (CellCept) in Kombination mit anderen Immunsuppressiva ausgesetzt waren, wurden im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung angeborene Fehlbildungen beschrieben (siehe Schwangerschaft)
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
Bei Patientinnen mit Mycophenolat-Mofetil-Exposition, hauptsächlich im ersten Trimenon, sind spontane Fehlgeburten aufgetreten (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
De novo Purinsynthesehemmer-assoziiertes akutes Entzündungssyndrom.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt einige Berichte von beabsichtigter oder unbeabsichtigter Überdosierung mit Myfortic, wobei nicht bei allen Patienten die zu erwartenden unerwünschten Wirkungen aufgetreten sind. In den Fällen von Überdosierung, in denen unerwünschte Wirkungen berichtet wurden, fallen diese in das bekannte Sicherheitsprofil dieser Substanzklasse. Demnach kann eine Überdosierung mit Myfortic möglicherweise zu einer übermässigen Unterdrückung des Immunsystems führen, was die Anfälligkeit für Infektionen, u.a. opportunistischen und tödlichen Infektionen, sowie Sepsis, erhöht. Im Falle von Blut-Dyskrasie (z.B. Neutropenie mit einer absoluten Neutrophilen-Zahl von < 1.5 x 103/μl oder Anämie) kann es angebracht sein, die Behandlung mit Myfortic zu unterbrechen oder abzubrechen.
Obwohl eine Dialyse zur Entfernung des inaktiven Metaboliten MPAG eingesetzt werden könnte, ist nicht zu erwarten, dass klinisch relevante Mengen der aktiven MPA entfernt werden können. Dies liegt v.a. an der sehr hohen Plasmaproteinbindung von MPA von 97%. Gallensäurebindende Substanzen wie Colestyramin können die systemische MPA-Exposition reduzieren, indem sie in den enterohepatischen Kreislauf eingreifen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AA06
Wirkungsmechanismus
Natrium-Mycophenolat ist das Natriumsalz der Mycophenolsäure (MPA). MPA ist ein selektiver, nicht-kompetitiver und reversibler Hemmer der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), der daher den de novo-Weg der Guanosin-Nucleotidsynthese hemmt, ohne in die DNA eingebaut zu werden.
Da für die Proliferation von T- und B-Lymphozyten die de novo-Synthese von Purinen unerlässlich ist, während andere Zelltypen den Wiederverwertungsstoffwechsel benützen können, wirkt MPA stärker zytostatisch auf Lymphozyten als auf andere Zellen. Somit ergänzt der Wirkungsmechanismus von MPA denjenigen von Calcineurin-Inhibitoren, die bei der Zytokintranskription und am ruhenden T-Lymphozyten ansetzen.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Es wurden zwei multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studien für die Zulassung von Myfortic (MPA) in Erwachsenen durchgeführt. Beide Studien waren Referenz-Therapie-kontrolliert, wobei das kommerziell erhältliche Mycophenolat mofetil (MMF) als Vergleich benutzt wurde.
Die erste Studie wurde bei 423 de novo Nierentransplantationspatienten (ERLB301) durchgeführt. Die zweite Studie wurde bei 322 stabil eingestellten Nierentransplantationsempfängern (ERLB302) durchgeführt.
Erwachsene de novo Nierentransplantationspatienten (Studie ERL B301)
Die doppelblinde, «double dummy» randomisierte de novo Studie (ERL B301) wurde bei 423 Nierentransplantationspatienten (MPA=213, MMF=210), Alter 18-75 Jahre, durchgeführt. Endpunkte waren Therapieversagen, definiert als erstmalige in Biopsie-nachgewiesene akute Abstossungsreaktion (BPAR), Transplantatsverlust, Tod oder kein Follow-up nach 6 Monaten (primärer Endpunkt) und nach 12 Monaten der Behandlung (co-primärer Endpunkt). Diesbezüglich zeigte die Studie für Myfortic ähnliche Resultate wie für MMF.
Den Patienten wurde entweder MPA (1.44 g/Tag) oder MMF (2 g/Tag) in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden während 12 Monaten nach der Transplantation (1. Dosis in den ersten 48 Stunden nach der Transplantation) verabreicht. 41% der Patienten erhielten eine Induktionsbehandlung mit Antikörpern (Anti-Lymphozyten oder Thymozyten Antikörper oder Basiliximab). Patienten beider Gruppen, MPA (39.4%) und MMF (42.9%), wurden eine Antikörpertherapie als Induktionsbehandlung verabreicht.
Betreffend der Inzidenz von Wirksamkeitsverlusten nach 6 Monaten (MPA 25.8% vs. MMF 26.2%; 95% CI: [-8.7, +8.0]) konnte eine therapeutische Gleichwertigkeit gezeigt werden. Die Kriterien für therapeutische Gleichwertigkeit waren erfüllt: das 95% Konfidenzintervall (CI) der Inzidenzdifferenz der primären Endpunkte (BPAR, Transplantatsverlust, Tod oder kein Follow-up nach 6 Monaten) war im Intervall (-12%, 12%) ganz enthalten. Nach 12 Monaten wurde eine Inzidenz von BPAR, Transplantatsverlust oder Tod von 26.3% (MPA) and 28.1% (MMF) beobachtet, von BPAR alleine 22.5% (MPA) und 24.3% (MMF). Unter denjenigen mit BPAR lag die Inzidenz schwerer, akuter Abstossungsreaktion bei 2.1% (MPA) vs 9.8% (MMF) (p=ns).
Tabelle 1 Analyse des primären Wirksamkeits-Endpunktes und seinen Komponenten nach 6 und 12 Monaten (Studie ERL B301)

* Kein Follow-up bezeichnet Patienten, die nicht weiterverfolgt werden können, bei denen jedoch keine Biopsie-nachgewiesene akute Abstossungsreaktion, kein Transplantatsverlust oder Tod eingetreten ist.
Die Gesamtsicherheit war ähnlich in den beiden Behandlungsgruppen und für die gegebene Indikation klinisch akzeptabel.
Erhaltungstherapie bei erwachsenen Transplantationspatienten (Studie ERL B302)
Die Erhaltungsstudie wurde in 322 Nierentransplantationspatienten (MPA=159, MMF=163), Alter 18-75 Jahre, mindestens 6 Monate nach der Transplantation durchgeführt, die bis mindestens vier Wochen vor Studienbeginn mit 2 g/Tag MMF in Kombination mit Cyclosporin und mit oder ohne Kortikosteroide, behandelt wurden. Die Patienten wurden randomisiert (1:1), der MPA- oder MMF-Gruppe zugeteilt und mit 1.44 g/Tag resp. 2 g/Tag während 12 Monaten behandelt. Ziel der Untersuchungen war die Häufigkeit und Schwere von gastrointestinalen Ereignissen und Neutropenie als Endpunkt die Inzidenz von Wirksamkeitsverlust (d.h. BPAR, Transplantatsverlust oder Tod) nach 6 und 12 Monaten festzulegen.
Nach 3 und 12 Monaten war die Inzidenz von gastrointestinalen Ereignissen unter Myfortic numerisch höher als unter MMF (26% vs. 21% und 32 % vs. 26%). Während der Studie wurde nur 1 Fall mit Neutropenie in der MMF Gruppe als «adverse event» erkannt. Betreffend Wirksamkeit schnitten beide Gruppen ähnlich ab.

Pharmakokinetik

Absorption
Die Pharmakokinetik von Myfortic verläuft über einen Dosierungsbereich von 180 bis 2'160 mg dosisproportional und linear.
Nach oraler Verabreichung wird Natrium-Mycophenolat grösstenteils resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Mycophenolsäure (MPA) bei stabilen nierentransplantierten Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin einnehmen, beträgt 71%. Es besteht ein gewisser Firstpass-Effekt. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen MPA-Konzentration beträgt ungefähr 1.5-2 h.
Verglichen mit der Nüchterneinnahme zeigte die Verabreichung von Myfortic 720 mg zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (55 g Fett, 1'000 Kalorien) keine Wirkung auf die AUC von MPA. Es wurde jedoch eine 33%ige Abnahme der maximalen MPA-Konzentration beobachtet (Cmax).
Aufgrund des enterohepatischen Kreislaufes ist ungefähr 6-8 h nach der Verabreichung von Myfortic ein zweiter MPA-Peak nachweisbar.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von MPA beträgt bei Steady-state-Konzentrationen 50 l. Sowohl Mycophenolsäure als auch Mycophenolsäureglucuronid weisen eine starke Plasmaproteinbindung auf (97% bzw. 82%). Die Konzentration an ungebundener MPA kann bei verminderter Plasmaproteinkonzentration erhöht sein (Urämie, Leberversagen, Hypoalbuminämie), ebenso bei gleichzeitiger Einnahme von anderen Arzneimitteln mit hoher Plasmaproteinbindung. In diesen Fällen besteht ein erhöhtes Risiko MPA-bedingter unerwünschten Wirkungen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Metabolismus
MPA wird hauptsächlich durch die Glucuronyltransferase zum inaktiven Mycophenolsäureglucuronid (MPAG) abgebaut.
Elimination
Der überwiegende Teil von MPA wird in Form von MPAG im Urin ausgeschieden. In die Galle sezerniertes MPAG unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.
Die Halbwertzeit von MPA beträgt 11.7 h, die Clearance 8.6 l/h. Die Halbwertzeit von MPAG ist länger als die von MPA und beträgt ungefähr 15.7 h. Die Clearance beträgt 0.45 l/h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz: Die Plasmaspiegel von MPA waren bei normaler bis hin zu fehlender Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate < 5ml/min) vergleichbar. Die MPAG-Plasmakonzentration nahm bei abnehmender Nierenfunktion zu; sie war unter anurischen Umständen um ungefähr das Achtfache höher als normal. Durch Hämodialyse wurde weder die Clearance von MPA noch die von MPAG beeinflusst.
Die Konzentration an ungebundener MPA kann bei Nierenversagen signifikant ansteigen. Dies ist wahrscheinlich auf die verminderte Plasmaproteinbindung von MPA zurückzuführen.
Leberinsuffizienz: Bei freiwilligen Probanden mit alkoholbedingter Leberzirrhose hatte die Leberparenchymerkrankung relativ wenig Auswirkungen auf die hepatische MPA-Glukuronidierung.
Bei Lebererkrankungen mit vorwiegender Cholestasestörung wie bei primär biliärer Zirrhose kann ein Effekt auf den enterohepatischen Kreislauf nicht ausgeschlossen werden.
Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit in Kinder und Jugendlichen sind nicht untersucht worden. Limitierte Daten zur Pharmakokinetik von Myfortic in Kindern sind verfügbar. Die Pharmakokinetik nach einmaliger Dosierung von 450 mg/m2 wurde bei 12 Kindern von 5 – 10 Jahren und bei 13 Kindern von 11 – 16 Jahren untersucht. Es wurden den Erwachsenen vergleichbare Werte gefunden: Tmax 2.50 h, t½ 8.5 h.
Geschlecht: Es gibt keine klinisch relevanten Geschlechtsunterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Myfortic.
Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik bei Älteren wurde nicht gesondert untersucht. Die Bioverfügbarkeit von MPA scheint sich mit zunehmendem Alter nicht klinisch relevant zu verändern.
Ethnische Gruppen/Rassen: Nach der Verabreichung einer Einzeldosis von 720 mg Myfortic an 18 gesunde Japaner und Kaukasier, war die Exposition (AUCinf) für MPA und MPAG 15 bzw. 22% tiefer in den Japanern im Vergleich zu den Kaukasiern. Die maximale Konzentration (Cmax) für MPAG war ähnlich in beiden Populationen, die maximale Konzentration (Cmax) für MPA hingegen war 9.6% höher bei den Japanern.

Präklinische Daten

Tier-Toxizität und Pharmakologie
Das hämatopoetische und das lymphatische System waren in toxikologischen Studien, die mit Natrium-Mycophenolat an Ratten und Mäusen durchgeführt wurden, die hauptsächlich betroffenen Organsysteme. Eine dosisbezogene leichte bis deutliche aplastische, regenerative Anämie wurde in Nagetieren, welche MPA ausgesetzt waren, beobachtet. Die Auswertung von Myelogrammen zeigte eine deutliche Verminderung der erythroiden Zellen (polychromatische Erythroblasten und Normoblasten) (in beiden, Ratten und Mäusen), und eine Dosis-abhängige Vergrösserung der Milz sowie vermehrte extramedulläre Hämatopoese (nur in Mäusen). Ratten scheinen leicht empfindlicher als Mäuse in Bezug auf eine behandlungsbedingte Anämie. Bei der Ratte wurde der Effekt hauptsächlich bei Dosen von 20 mg/kg oder höher beobachtet mit einer systemischen Exposition (AUC) von 216.5 und 396.3 µg·h/ml bei männlichen und weiblichen Tieren. Dies entspricht ungefähr dem 1.9- oder 3.3-fachen der systemischen Konzentrationen (mittlere AUC von 111.4 µg·h/ml), die den Werten nach Verabreichung der empfohlenen Tagesdosis von 1.44 g Myfortic an nierentransplantierte Patienten entsprechen.
Das nichtklinische Toxizitätsprofil von Natrium-Mycophenolat scheint mit den unerwünschten Wirkungen übereinzustimmen, die beim Menschen nach Verabreichung von MPA beobachtet wurden und jetzt für die Patientenpopulation wesentlichere Sicherheitsdaten liefern (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Natrium-Mycophenolat besitzt bei oraler Dosierung von bis zu 40 mg/kg/d keine Wirkung auf die Fertilität männlicher Ratten und bis zu einer Dosis von 20 mg/kg/d keine Wirkung auf die weibliche Fertilität. Diese Dosen sind 5-9fach höher als die klinische Dosis.
In einer Untersuchung des teratogenen Potentials von Natrium-Mycophenolat, die an Ratten mit einer Dosis von 1 mg/kg durchgeführt wurde, konnten Missbildungen der Nachkommen wie Anophthalmie, Exenzephalie und Nabelhernien beobachtet werden. Die systemische Konzentration bei dieser Dosis stellt das 0.05fache der Konzentration bei einer Tagesdosis von 1.44 g Myfortic dar (s. «Schwangerschaft und Stillzeit»). In einer pre- und postnatalen Entwicklungsstudie in Ratten hat die höchste angewendete Dosis Mycophenolsäure (als Natriumsalz, 3 mg/kg) eine Verzögerung der Entwicklung verursacht (abnormaler Pupillenreflex in den Weibchen und Vorhautablösung in den Männchen).
Karzinogenese, Mutagenese
Das genotoxische Potential von Natrium-Mycophenolat wurde in fünf Tests ermittelt. MPA erwies sich im Mauslymphom/Thymidinkinase-Test, im Mikrokerntest an V79-Zellen des chinesischen Hamsters und im in-vivo-Mikrokerntest bei Mäusen als mutagen. Natrium-Mycophenolat war im bakteriellen Mutationstest und im Chromosomenabberationstest an Human-Lymphozyten nicht genotoxisch. Die niedrigste Dosis, die in einem Mikrokerntest im Knochenmark der Maus genotoxische Wirkungen hatte, führte zu einer ungefähr 3fach höheren systemischen Konzentration (AUC oder Cmax) als sie bei nierentransplantierten Patienten unter der geprüften klinischen Dosis von täglich 1.44 g Myfortic beobachtet wurde.
Wahrscheinlich ist die beobachtete Mutagenität auf eine Veränderung der relativen Menge an Nukleotiden im zellulären Pool zurückzuführen, die für die DNA-Synthese verwendet werden.
In einem 104 Wochen dauernden Karzinogenitätstest an Ratten erwies sich Natrium-Mycophenolat oral in Tagesdosen von bis zu 9 mg/kg als nicht tumorigen. Die höchste geprüfte Dosis führte zu einer ungefähr 0.6-1.2fach höheren systemischen Konzentration als sie bei nierentransplantierten Patienten unter der empfohlenen Tagesdosis von 1.44 g nachgewiesen wurde. Vergleichbare Ergebnisse wurden in einer Parallelstudie an Ratten beobachtet, die Mycophenolatmofetil erhielten. In einem 26-wöchigen oralen Karzinogenitätstest, bei dem als Testsystem die transgene (heterozygote) P53±-Maus verwendet wurde, erwies sich Natrium-Mycophenolat in Tagesdosen von bis zu 200 mg/kg als nicht tumorigen.
Da die Erfahrungen mit diesem Modell beschränkt sind, können die Ergebnisse zum jetzigen Zeitpunkt nicht endgültig beurteilt werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalpackung und nicht über 30°C lagern.
Arzneimittel sollten für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

56115 (Swissmedic)

Packungen

Myfortic 180 mg magensaftresistente Filmtabletten: 120
Myfortic 360 mg magensaftresistente Filmtabletten: 120 [B].

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Stand der Information

April 2024