Fachinformation Celsentri ViiV Healthcare GmbH ZusammensetzungWirkstoffe
Maraviroc.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Macrogol 3350, Talk, Sojalecithin 0,84 mg pro Filmtablette zu 150 mg resp. 1,68 mg pro Filmtablette zu 300 mg, Titandioxid (E 171), Indigocarmin (E 132).
Gesamtnatriumgehalt: 1,43 mg pro Filmtablette zu 150 mg resp. 2,85 mg pro Filmtablette zu 300 mg.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro EinheitFilmtabletten zu 150 mg oder 300 mg Maraviroc.
Blaue, bikonvexe, ovale Filmtabletten mit dem Aufdruck "MVC 150" oder "MVC 300" auf der einen Seite.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenCelsentri ist angezeigt zur Behandlung einer HIV-Infektion bei vorbehandelten erwachsenen Patienten, bei denen ausschliesslich CCR5-trope HIV-1 nachgewiesen wurden. Celsentri ist immer in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden.
Diese Indikation beruht auf Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von zwei placebokontrollierten Doppelblindstudien mit einer Dauer von 48 Wochen, die an intensiv antiretroviral vorbehandelten Patienten durchgeführt wurden (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Vor Einleitung der Therapie mit Celsentri ist folgendes zu beachten:
-Celsentri soll ausschliesslich von Ärzten verschrieben oder eingesetzt werden, die Erfahrung mit der Therapie HIV-infizierter Patienten besitzen.
-Kurz vor der Anwendung von Celsentri muss eine Untersuchung des CCR5-Tropismus der beim Patienten vorhandenen HIV mit einem adäquat validierten und sensitiven Test an einer frischen Blutprobe erfolgen
-Die Behandlung mit Celsentri wird bei Patienten mit CXCR4-tropen HI-Viren oder dual-/gemischt-tropen Viren nicht empfohlen.
-In den klinischen Studien wurde der Monogram Trofile Assay verwendet. Andere phänotypische und genotypische Assays werden derzeit evaluiert. Der Tropismus der Viren kann nicht sicher aus der Behandlungsvorgeschichte oder aus älteren, gespeicherten Blutproben bestimmt werden
-In den bisherigen klinischen Studien wurde Celsentri nur in Kombination mit mindestens drei und bis zu sechs anderen Anti-HIV-Präparaten angewendet (siehe auch "Eigenschaften/Wirkungen" ). Es sind keine Erfahrungen bei der Kombination von Celsentri mit nur zwei oder weniger anderen Anti-HIV-Präparaten vorhanden. Eine solche Anwendung kann daher derzeit nicht empfohlen werden.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Celsentri wurden bei therapienaiven, erwachsenen Patienten noch nicht belegt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Resultate" ).
Es gibt keine Studiendaten, die einen Effekt auf die Progression der HIV-1 Krankheit belegen.
Dosierung/AnwendungErwachsene
Die empfohlene Dosierung von Celsentri beträgt 150 mg, 300 mg oder 600 mg zweimal täglich in Abhängigkeit von Interaktionen mit der gleichzeitig angewendeten antiretroviralen Therapie und mit anderen Arzneimitteln (siehe Tabelle 2 in Abschnitt "Interaktionen" ). Celsentri kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.
Kinder
Da für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren keine Daten zur Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik vorliegen, wird der Einsatz von Celsentri nicht empfohlen (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahre liegen nur eingeschränkte Erfahrungen vor (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ). Daher sollte Celsentri bei dieser Patientenpopulation mit Vorsicht eingesetzt werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Eine Dosisanpassung wird nur bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen, die starke CYP3A4-Hemmer erhalten, wie z.B.
-Proteaseinhibitoren (ausser Tipranavir/Ritonavir)
-Geboostetes Elvitegravir
-Boceprevir, Telaprevir
-Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Telithromycin.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance <80 ml/min), die starke CYP3A4-Hemmer erhalten, muss Celsentri vorsichtig angewendet werden (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
Tabelle 1 gibt Hinweise zur Anpassung des Dosierungsintervalls basierend auf pharmakokinetischen Modellrechnungen, die auf Daten von Personen mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion beruhen. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Anpassungen der Dosierungsintervalle wurde nicht klinisch geprüft.
Bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter 50 ml/min, welche Maraviroc zusammen mit einem CYP3A4-Hemmer erhalten, kann das Risiko für unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit erhöhten Maraviroc-Konzentrationen (wie Schwindel und orthostatische Hypotonie) gesteigert sein. Deshalb sollten Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter 50 ml/min Maraviroc zusammen mit einem CYP3A4-Hemmer nur dann einnehmen, wenn der potentielle Nutzen das Risiko übersteigt. Dabei sind das klinische Ansprechen und unerwünschte Wirkungen engmaschig zu überwachen (s. auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Tabelle 1: Anpassung der Dosis und des Dosierungsintervalls bei Patienten mit Niereninsuffizienz
Empfohlenes Dosierungsintervall von Celsentri Creatinin-Clearance <80 ml/min
Bei Gabe ohne starken CYP3A4-Hemmer oder zusammen Keine Anpassung des Dosierungsint
mitTipranavir/Ritonavir ervalls notwendig(Maraviroc 300
mg alle 12 Stunden)
Bei Komedikation mit starken CYP3A4-Hemmern, Maraviroc 150 mg alle 24 Stunden
z.B.Saquinavir/Ritonavir,Lopinavir/Ritonavir,Darunavir/Ritonavir
,Atazanavir/Ritonavir,Ketoconazol,Boceprevir,Telaprevir
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen nur begrenzte Daten vor. Daher sollte Celsentri bei dieser Patientenpopulation mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Erdnüssen, Soja oder einem der sonstigen Hilfsstoffe (siehe Abschnitt "Zusammensetzung" ).
Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen nicht gleichzeitig mit Celsentri angewendet werden, wegen des Risikos reduzierter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Effekte von Celsentri (siehe auch Abschnitt "Interaktionen" ).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenCelsentri darf nur angewendet werden, wenn über eine ausreichend validierte und empfindliche Testmethode nachgewiesen ist, dass ausschliesslich CCR5-tropes HIV-1 vorliegt, und kein CXCR4-tropes oder dual-/ gemischt-tropes Virus nachgewiesen wurde (siehe Abschnitte "Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten" , "Dosierung/Anwendung" und "Eigenschaften/Wirkungen" ). In den klinischen Studien mit Celsentri wurde hierfür der Trofile-Test von Monogram verwendet. Andere phänotypische und genotypische Testmethoden werden derzeit geprüft. Aus der Vorbehandlung und durch die Untersuchung älterer Blutproben lässt sich der virale Tropismus nicht ableiten; nur eine aktuelle Probe des Patienten soll zur Bestimmung des viralen Tropismus eingesetzt werden.
Bei Patienten, die mit HIV-1 infiziert sind, verändert sich der virale Tropismus im Laufe der Zeit. Daher ist es notwendig, die Therapie kurz nach einem Tropismus-Test zu beginnen.
Die Resistenz gegenüber anderen Klassen von antiretroviralen Arzneimitteln war bei vorbestehenden unentdeckten kleinen Populationen von CXCR4-tropen Viren vergleichbar mit derjenigen von CCR5-tropen Viren.
Bei therapie-naiven Patienten wiesen unter Celsentri im Vergleich zu Efavirenz mehr Patienten ein Therapieversagen auf und entwickelten eine Lamivudin-Resistenz (siehe "Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Resultate" ).
Dosisanpassung
Die behandelnden Ärzte sollten sicherstellen, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Celsentri und CYP3A4-Hemmern und/oder -Induktoren eine angemessene Anpassung der Celsentri-Dosis vorgenommen wird, da dies Auswirkungen auf die Konzentrationen und therapeutischen Wirkungen von Maraviroc haben kann (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ). Die Fachinformationen zu den anderen in der Kombinationsbehandlung eingesetzten antiretroviralen Arzneimitteln sind ebenfalls zu beachten.
Die Ergebnisse von Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass kein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird. Allerdings kann das Risiko einer sexuellen Übertragung von HIV nicht ausgeschlossen werden, wenn die verordnete Antiretrovirale (ART) nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten wird.
Orthostatische Hypotonie
Wenn Celsentri im Rahmen von Studien gesunden Probanden in Dosen verabreicht wurde, die über der empfohlenen Dosis lagen, wurden Fälle von symptomatischer orthostatischer Hypotonie mit grösserer Häufigkeit beobachtet als unter Placebo. Bei der Verabreichung von Celsentri an Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, mit Risikofaktoren für orthostatische Hypotonie in der Vorgeschichte oder bei Patienten mit einer Begleitmedikation, die bekanntermassen zu einem Absinken des Blutdrucks führt, ist Vorsicht geboten.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die mit potenten CYP3A-Hemmern oder geboosteten Proteaseinhibitoren behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, eine orthostatische Hypotonie zu erleiden aufgrund erhöhter Maraviroc Konzentrationen (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Interaktionen" , "Pharmakokinetik" ).
Patienten mit kardiovaskulären Co-Morbiditäten weisen ein erhöhtes Risiko auf für kardiovaskuläre Nebenwirkungen ausgelöst durch orthostatische Hypotonie.
Mögliches Risiko für Infektionen
CCR5-Antagonisten können möglicherweise die Immunantwort auf bestimmte Infektionen verändern. Dies sollte bei der Behandlung von Infektionen, wie z.B. aktiver Tuberkulose und invasiven Pilzinfektionen berücksichtigt werden. Die Gesamthäufigkeit und der Schweregrad von Infektionen sowie die AIDS-definierenden Infektionen der Kategorie C waren in den Behandlungsgruppen der Phase-3-Studien vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurde unter Celsentri über eine höhere Rate von bestimmten Infektionen der oberen Luftwege (20% vs. 11.5%) berichtet. Gleichzeitig wurde eine tiefere Rate von Pneumonie beobachtet (2.1% vs. 4.8%). Zudem wurde nach Anpassung der Exposition im Vergleich zu Placebo ein vermehrtes Auftreten von Infektionen mit Herpes Viren unter Celsentri festgestellt (11.4 pro 100 Patientenjahre unter Celsentri vs. 8.2 pro 100 Patientenjahre unter Placebo). Patienten, welche Celsentri einnehmen, sollten engmaschig auf Anzeichen von Infektionen überwacht werden.
Schwere Haut- und Hypersensitivitätsreaktionen
Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich schwere und potentiell lebensbedrohliche Ereignisse sind berichtet worden bei Patienten, die Maraviroc eingenommen hatten, in den meisten Fällen in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die mit diesen Reaktionen einhergehen können.
Diese Reaktionen waren charakterisiert durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und manchmal Organfehlfunktionen einschliesslich Leberversagen. Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittel-Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) sind berichtet worden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Maraviroc und sowie weitere in Betracht kommende Arzneimittel müssen sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen und Symptome einer schweren Haut- oder Hypersensitivitätsreaktion entwickeln. Eine Verzögerung des Absetzens der Behandlung mit Maraviroc oder anderen in Betracht kommenden Arzneimitteln nach dem Beginn eines schweren Hautausschlags kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen. Der klinische Zustand und die Transaminasen sollten überwacht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Kardiovaskuläre Sicherheit
Bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko ist Celsentri mit Vorsicht anzuwenden. In den Phase-3-Studien in vorbehandelten Patienten mit CCR5-tropen Viren sind kardiovaskuläre Ereignisse einschliesslich myokardiale Ischämie und/oder Myokardinfarkt bei 11 Patienten (1.3%) unter Celsentri (Gesamtexposition 609 Patientenjahre) und in keinem Fall unter Placebo (Gesamtexposition 111 Patientenjahre) aufgetreten. Diese Patienten wiesen im Allgemeinen vor der Anwendung von Celsentri kardiale Erkrankungen oder erhöhte kardiale Risikofaktoren auf. Der diesbezügliche Einfluss von Celsentri ist nicht bekannt.
Immunrekonstitutionssyndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Initiierung der antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbliebene opportunistische Erreger auftreten, die schwerwiegende klinische Beschwerden oder eine Symptomverschlimmerung verursachen können. Im typischen Fall wurden solche Reaktionen in den ersten Wochen oder Monaten nach Initiierung der antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet. Relevante Beispiele sind eine Zytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale Mykobakterium-Infektionen sowie durch Pneumocystis jiroveci (früher bekannt als Pneumocystis carinii) verursachte Pneumonien. Alle Entzündungssymptome sollten beurteilt und bei Bedarf eine Behandlung eingeleitet werden.
Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.
Osteonekrose
Obwohl man von einer multifaktoriellen Ätiologie (einschliesslich Anwendung von Kortikoiden, Alkoholkonsum, ausgeprägte Immunsuppression, erhöhtem Body-Mass-Index) ausgeht, wurden Fälle von Osteonekrose berichtet, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion und/oder langdauernder antiretroviraler Kombinationstherapie (CART). Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie beim Auftreten von Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Bewegungseinschränkungen ihren Arzt aufsuchen sollen.
Einfluss auf die Leberfunktion
Unter Celsentri wurde in Studien an vorbehandelten Personen mit einer HIV-Infektion ein Anstieg der hepatischen Nebenwirkungen beobachtet, ohne dass es jedoch zu einer generellen Zunahme von Grad 3/4 Leberfunktionsstörungen (ACTG-Klassifikation) gekommen wäre (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Maraviroc sind Fälle von Hepatotoxizität und Leberversagen mit allergischen Merkmalen berichtet worden.
Ein Abbruch der Therapie mit Celsentri muss bei all jenen Patienten erwogen werden, die Symptome einer akuten Hepatitis entwickeln. Dies gilt besonders dann, wenn eine arzneimittelbedingte Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird oder wenn erhöhte Leber-Transaminasen zusammen mit einem Hautausschlag oder anderen systemischen Symptomen einer potenziellen Überempfindlichkeit (z.B. juckender Hautausschlag, Eosinophilie oder erhöhtes IgE) auftreten.
Es liegen limitierte Daten bei Patienten mit Hepatitis B und/oder C-Koinfektion vor (siehe Klinische Studien). Vorsicht ist geboten bei der Behandlung dieser Patienten. Im Falle einer begleitenden antiviralen Therapie gegen Hepatitis B und/oder C sind die entsprechenden Fachinformationen dieser Arzneimittel zu beachten.
Bei Patienten mit bereits bestehender Leberdysfunktion, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, können während der antiretroviralen Kombinationsbehandlung häufiger Störungen der Leberfunktion auftreten, und sie sollten deshalb sorgfältig überwacht werden.
Bei Patienten mit ausgeprägten Leberfunktionsstörungen wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Celsentri nicht speziell untersucht.
Da nur eingeschränkte Erfahrungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vorliegen, muss Celsentri bei dieser Patientengruppe mit erhöhter Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
Eingeschränkte Nierenfunktion
In einer Studie wurden die Pharmakokinetik und Sicherheit von Maraviroc bei Patienten mit unterschiedlichen Graden der Niereninsuffizienz mit denjenigen von gesunden Probanden verglichen. Ein reversibler transienter Abfall der mittleren CLcr wurde bei Patienten mit milder und mittlerer Niereninsuffizienz und bei gesunden Probanden beobachtet, die 150 mg Maraviroc (Dosierungsfrequenz; gesunde Probanden: 1× alle 12 h; milde Niereninsuffizienz: 1× alle 24 h; mittlere Niereninsuffizienz: 1× alle 48 h) und Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg 2× täglich erhielten. Es konnte kein Zusammenhang festgestellt werden zwischen den Reduktionen der CLcr und den mittleren Serum-Kreatinin-Werten zu Studienbeginn. Maraviroc wurde in dieser Studie generell gut vertragen. Dabei traten bei Patienten mit milder und mittlerer Niereninsuffizienz, die Maraviroc zusammen mit Saquinavir/Ritonavir erhielten, im Vergleich zu allen anderen in der Studie untersuchten Patientengruppen mehr unerwünschte Wirkungen (meist von milder Ausprägung) auf.
Ohne Hemmstoffe für seinen Metabolismus macht die renale Clearance weniger als 25% der Gesamtclearance von Maraviroc aus, sodass eine eingeschränkte Nierenfunktion die Exposition von Maraviroc vermutlich nicht signifikant verändert.
Bei Vorhandensein von Hemmstoffen für seinen Metabolismus kann die renale Clearance bis zu 70% der Gesamtclearance von Maraviroc ausmachen, sodass eine eingeschränkte Nierenfunktion in diesem Fall zu einer erhöhten Exposition von Maraviroc führen kann. Deshalb muss Celsentri bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr <80 ml/min), die starke CYP3A4-Hemmer einnehmen, vorsichtig angewendet werden. Tabelle 1 gibt Hinweise zur Anpassung des Dosierungsintervalls, die auf Simulationen zu zunehmend eingeschränkter Nierenfunktion bei Patienten beruht, welche gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemmern behandelt wurden. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Anpassungen der Dosierungsintervalle wurde nicht klinisch geprüft.
Potentielles Malignomrisiko
Obwohl unter Celsentri kein erhöhtes Malignomrisiko beobachtet wurde, könnte dieses Arzneimittel das Immunsystem aufgrund des Wirkungsmechanismus beeinträchtigen und zu einem erhöhten Malignomrisiko führen. Ein Langzeit-Follow-Up ist erforderlich um das Risiko besser bewerten zu können.
Soja Lecithin
Celsentri enthält entölte Phospholipide aus Sojabohnen. Bei Patienten, die auf Erdnüsse oder Soja allergisch sind, darf Celsentri nicht eingesetzt werden.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
InteraktionenMaraviroc wird durch Cytochrom P450 CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. Maraviroc ist in vitro ausserdem ein Substrat von P-Glykoprotein, OATP1B1 und MRP2. Die gleichzeitige Verabreichung von Celsentri und Arzneimitteln, die diese Enzyme und Transporter induzieren, kann zu einem Absinken der Maraviroc-Konzentrationen führen und dessen therapeutische Wirkungen somit reduzieren. Die gleichzeitige Verabreichung von Celsentri und Arzneimitteln, die diese Enzyme und Transporter hemmen, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Maraviroc führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Celsentri und CYP3A4-Hemmern und/oder -Induktoren wird eine Anpassung der Celsentri-Dosis empfohlen. Weitere Hinweise für gleichzeitig verabreichte andere Arzneimittel folgen weiter unten (Tabelle 2).
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Maraviroc in klinisch relevanten Konzentrationen weder OATP1B1 oder MRP2 noch eines der wichtigen P450-Enyzme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4) hemmt. Maraviroc hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam, der oralen Kontrazeptiva Ethinylestradiol und Levonorgestrel oder auf das Verhältnis von 6β-Hydroxycortisol/Cortisol im Urin, was darauf schliessen lässt, dass es in vivo nicht zu einer Hemmung oder Induktion von CYP3A4 kommt. Bei höheren Maraviroc-Expositionen kann eine mögliche Hemmung von CYP2D6 nicht ausgeschlossen werden. Wie aus in vitro-Daten und klinischen Daten hervorgeht, ist das Potenzial von Maraviroc für Auswirkungen auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel gering.
Die renale Clearance beträgt ca. 23% der Gesamtclearance von Maraviroc, wenn dieses ohne CYP3A4-Hemmer angewendet wird. Da sowohl passive als auch aktive Prozesse beteiligt sind, besteht in Gegenwart anderer renal eliminierter Wirkstoffe die Möglichkeit einer Kompetition für die Elimination. Allerdings haben In-vitro-Studien gezeigt, dass Maraviroc kein Substrat der renalen Aufnahmetransporter ist und diese in den klinisch relevanten Konzentrationen auch nicht hemmt (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 und OCTN2).
Ferner zeigte die gleichzeitige Verabreichung von Celsentri mit Tenofovir (renales Substrat) und Co-Trimoxazol (enthält Trimethoprim, einen Hemmer des renalen Kationen-Transports) keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Maraviroc. Auch die gleichzeitige Verabreichung von Celsentri und Lamivudin/Zidovudin zeigte, dass Maraviroc keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Lamivudin (wird in erster Linie über die Nieren ausgeschieden) oder Zidovudin (P450-unabhängiger Metabolismus und renale Clearance) hat.
Maraviroc hemmt das p-Glycoprotein in vitro (IC50 ist 183 µM). Jedoch beeinflusst Maraviroc die Pharmakokinetik von Digoxin (p-gp Substrat) in vivo nicht signifikant (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Wechselwirkungen und Dosisempfehlungen mit anderen Arzneimitteln
Wirkstoffe nach Auswirkungen auf den PlasmaspiegelGeom Empfehlungen für die gemeinsame Gabe
Therapiegebiet etrisches Mittel (90% Konfidenzinterva
geordnet(Celsentri-D ll),wenn keine andere Angabe
osis in der Studie)
ANTIINFEKTIVA
Antiretrovirale
Arzneimittel
NRTIs
Lamivudin 150 mg 2× Lamivudin AUC12: ↔ 1.13 (0.98, Es werden keine signifikanten
tägl.(Maraviroc 300 1.32)Lamivudin Cmax: ↔ 1.16 (0.88, Wechselwirkungen beobachtet/erwartet.
mg 2× tägl.) 1.54)Die Konzentration von Maraviroc 2× täglich Celsentri 300 mg und NRTIs
wurde nicht untersucht. Es werden können ohne Dosisanpassung zusammen
keine Auswirkungen erwartet. gegeben werden.
Tenofovir 300 mg 1× Maraviroc AUC12: ↔ 1.03 (0.98,
tägl.(Maraviroc 300 1.09)Maraviroc Cmax: ↔ 1.03 (0.90,
mg 2× tägl.) 1.19)Die Konzentration von Tenofovir
wurde nicht untersucht. Es werden
keine Auswirkungen erwartet.
Zidovudin 300 mg 2× Zidovudin AUC12: ↔ 0.98 (0.79,
tägl.(Maraviroc 300 1.22)Zidovudin Cmax: ↔ 0.92 (0.68,
mg 2× tägl.) 1.24)Die Konzentration von Maraviroc
wurde nicht untersucht. Es werden
keine Auswirkungen erwartet.
Integrase Inhibitore
n
Elvitegravir/Ritonav Maraviroc AUC12: ↑ 2.86 Die empfohlene Dosis beträgt
ir150 mg/100 mg 1× (2.33-3.51)Maraviroc Cmax: ↑ 2.15 Maraviroc 150 mg 2×täglich bei
tägl.(Maraviroc 150 (1.71-2.69)Maraviroc C12: ↑ 4.23 gleichzeitiger Gabe mit geboostetem
mg 2× tägl.) (3.47-5.16)Elvitegravir AUC24: ↔ 1.07 Elvitegravir.
(0.96-1.18)Elvitegravir Cmax: ↔ 1.01
(0.89-1.15)Elvitegravir C24: ↔ 1.09
(0.95-1.26)
Raltegravir 400 mg Maraviroc AUC12: ↓ 0.86 (0.80, Es wurden keine klinisch
2× tägl.(Maraviroc 0.92)Maraviroc Cmax: ↓ 0.79 (0.67, signifikanten Wechselwirkungen
300 mg 2× tägl.) 0.94)Raltegravir AUC12: ↓ 0.63 (0.44, beobachtet. 2× täglich Celsentri 300
0.90)Raltegravir Cmax: ↔ 0.67 (0.41, mg und Raltegravir können ohne
1.08)Raltegravir C12: ↓ 0.72 (0.58, Dosisanpassung zusammen gegeben
0.90) werden.
NNRTIs
Efavirenz 600 mg 1× Maraviroc AUC12: ↓ 0.55 (0.49, Bei gleichzeitiger Gabe mit Efavirenz
tägl.(Maraviroc 100 0.62)Maraviroc Cmax: ↓ 0.49 (0.38, oder Etravirin und ohne einen starken
mg 2× tägl.) 0.63)Die Konzentration von Efavirenz CYP3A4-Hemmer muss die Dosis von
wurde nicht untersucht. Es werden Celsentri auf 2× täglich 600 mg
keine Auswirkungen erwartet. erhöht werden. Für die gleichzeitige
Gabe mit Efavirenz bzw. Etravirin +
PI, siehe separate Empfehlungen unten.
Etravirin 200 mg 2× Maraviroc AUC12: ↓ 0.47 (0.38,
tägl.(Maraviroc 300 0.58)Maraviroc Cmax: ↓ 0.40 (0.28,
mg 2× tägl.) 0.57)Etravirin AUC12: ↔ 1.06 (0.99,
1.14)Etravirin Cmax : ↔ 1.05 (0.95,
1.17)Etravirin C12: ↔ 1.08 (0.98,
1.19)
Nevirapin 200 mg 2× Maraviroc AUC12: ↔ verglichen mit Der Vergleich mit historischen
tägl.(Maraviroc 300 historischen KontrollwertenMaraviroc Kontrollwerten lässt vermuten, dass
mg Einmalgabe) Cmax: ↑ verglichen mit historischen 2× täglich Celsentri 300 mg und
KontrollwertenDie Konzentration von Nevirapin ohne Dosisanpassung
Nevirapin wurde nicht untersucht. Es zusammen gegeben werden können.
werden keine Auswirkungen erwartet.
Proteaseinhibitoren
Atazanavir 400 mg Maraviroc AUC12: ↑ 3,57 (3.30, Bei gleichzeitiger Gabe mit einem PI
1× tägl.(Maraviroc 3.87)Maraviroc Cmax: ↑ 2,09 (1.31, (ausser Tipranavir/Ritonavir: hier
300 mg 2× tägl.) 4.19)Die Konzentration von Atazanavir beträgt die Maraviroc Dosis 300 mg 2×
wurde nicht untersucht. Es werden tägl.) muss die Dosis von Celsentri
keine Auswirkungen erwartet. auf 2× täglich 150 mg verringert
werden.Maraviroc führt zu keiner
signifikanten Beeinflussung der
Plasmaspiegel von PIs.
Atazanavir/Ritonavir Maraviroc AUC12: ↑ 4.88 (3.28,
300 mg/100 mg 1× 6.49)Maraviroc Cmax: ↑ 2.67 (1.72,
tägl.(Maraviroc 300 2.55)Die Konzentration von
mg 2× tägl.) Atazanavir/Ritonavir wurde nicht
untersucht. Es werden keine
Auswirkungen erwartet.
Lopinavir/Ritonavir Maraviroc AUC12: ↑ 3.95 (3.43,
400 mg/100 mg 2× 4.56)Maraviroc Cmax: ↑ 1.97 (1.66,
tägl.(Maraviroc 300 2.34)Die Konzentration von
mg 2× tägl.) Lopinavir/Ritonavir wurde nicht
untersucht. Es werden keine
Auswirkungen erwartet.
Darunavir/Ritonavir Maraviroc AUC12: ↑ 4.05 (2.94,
600 mg/100 mg 2× 5.59)Maraviroc Cmax: ↑ 2.29 (1.46,
tägl.(Maraviroc 150 3.59)Die Konzentrationen von
mg 2× tägl.) Darunavir und Ritonavir entsprachen
historischen Werten.
Nelfinavir Zur gleichzeitigen Gabe mit
Nelfinavir liegen nur begrenzte Daten
vor. Nelfinavir ist ein starker
CYP3A4-Hemmer, durch den man eine
Erhöhung der Konzentration von
Maraviroc erwarten kann.
Indinavir Zur gleichzeitigen Gabe mit Indinavir
liegen nur begrenzte Daten vor.
Indinavir ist ein starker
CYP3A4-Hemmer. Populationspharmakokine
tische Analysen in Phase-3-Studien
lassen vermuten, dass bei
gleichzeitiger Gabe mit Indinavir
eine Dosisverringerung von Maraviroc
notwendig wird, um die gewünschte
Maraviroc-Konzentration zu erhalten.
Saquinavir/Ritonavir Maraviroc AUC12: ↑ 9,77 (7.87,
1000 mg/100 mg 2× 12.1)Maraviroc Cmax: ↑ 4,78 (3.41,
tägl.(Maraviroc 100 6.71)Die Konzentration von
mg 2× tägl.) Saquinavir/Ritonavir wurde nicht
untersucht. Es werden keine
Auswirkungen erwartet.
Tipranavir/Ritonavir Maraviroc AUC12: ↔ 1.02 (0.85, 2× täglich Celsentri 300 mg und
500 mg/200 mg 2× 1.23)Maraviroc Cmax: ↔ 0.86 (0.61, Tipranavir/Ritonavir können ohne
tägl.(Maraviroc 150 1.21)Die Konzentrationen von Dosisanpassung zusammen gegeben
mg 2× tägl.) Tipranavir/Ritonavir blieben werden.
unverändert.
Fosamprenavir/Ritona Mangels zuverlässiger Erfahrung wird Die gleichzeitige Verwendung von
vir die gleichzeitige Verwendung von Celsentri und Fosamprenavir/Ritonavir
Fosamprenavir/Ritonavir und Maraviroc wird nicht empfohlen.
nicht empfohlen.
NNRTI + PI
Efavirenz 600 mg 1× Maraviroc AUC12: ↑ 2.53 (2.24, Die Dosierung muss auf 2× täglich 150
tägl.+Lopinavir/Rito 2.87)Maraviroc Cmax: ↑ 1.25 (1.01, mg verringert werden bei
navir 400 mg/100 mg 1.55)Die Konzentration von Efavirenz, gleichzeitiger Gabe mit Efavirenz
2× tägl.(Maraviroc Lopinavir/Ritonavir wurde nicht oder Etravirin und einem PI (ausser
300 mg 2× tägl.) untersucht. Es werden keine Tipranavir/Ritonavir wo die Dosis 2×
Auswirkungen erwartet. täglich 600 mg beträgt).Die
gleichzeitige Verwendung von
Celsentri und Fosamprenavir/Ritonavir
wird nicht empfohlen.
Efavirenz 600 mg 1× Maraviroc AUC12: ↑ 5.00 (4.26,
tägl.+Saquinavir/Rit 5.87)Maraviroc Cmax: ↑ 2.26 (1.64,
onavir 1000 mg/100 3.11)Die Konzentration von Efavirenz,
mg 2× tägl.(Maraviro Saquinavir/Ritonavir wurde nicht
c 100 mg 2× tägl.) untersucht. Es werden keine
Auswirkungen erwartet.
Efavirenz undAtazana Nicht untersucht. Aufgrund der
vir/Ritonavir Hemmwirkung von Atazanavir/Ritonavir
oderDarunavir/Ritona oder Darunavir/Ritonavir ohne
vir Efavirenz, wird eine erhöhte
Exposition erwartet.
Etravirin undDarunav Maraviroc AUC12: ↑ 3.10 (2.57,
ir/Ritonavir(Maravir 3.74)Maraviroc Cmax: ↑ 1.77 (1.20,
oc 150 mg 2× täglich 2.60)Etravirin AUC12: ↔ 1,00 (0.86,
) 1.15)Etravirin Cmax: ↔ 1,08 (0.98,
1.20)Etravirin C12: ↓ 0,81 (0.65,
1.01)Darunavir AUC12: ↓ 0,86 (0.76,
0.96)Darunavir Cmax: ↔ 0,96 (0.84,
1.10)Darunavir C12: ↓ 0,77 (0.69 ,
0.85)Ritonavir AUC12: ↔ 0,93 (0.75,
1.16)Ritonavir Cmax: ↔ 1,02 (0.80,
1.30)Ritonavir C12: ↓ 0,74 (0.63,
0.86)
Etravirin undLopinav Nicht untersucht. Aufgrund der
ir/Ritonavir,Saquina Hemmwirkung von Lopinavir/Ritonavir,Sa
vir/Ritonavir quinavir/Ritonavir oderAtazanavir/Rito
oderAtazanavir/Riton navir ohne Etravirinwird eine erhöhte
avir Exposition erwartet
Antibiotika
Sulfamethoxazol/Trim Maraviroc AUC12: ↔ 1.11 (1.01, 2× täglich Celsentri 300 mg
ethoprim 800 mg/160 1.21)Maraviroc Cmax: ↔ 1.19 (1.04, undSulfamethoxazol/Trimethoprim
mg 2× tägl.(Maraviro 1.37)Die Konzentration von können ohne Dosisanpassung zusammen
c 300 mg 2× tägl.) Sulfamethoxazol/Trimethoprim wurde gegeben werden.
nicht untersucht. Es werden keine
Auswirkungen erwartet.
Rifampicin 600 mg Maraviroc AUC12: ↓ 0.37 (0.33, Bei gleichzeitiger Gabe mit
1× tägl.(Maraviroc 0.41)Maraviroc Cmax: ↓ 0.34 (0.26, Rifampicin und ohne einen
100 mg 2× tägl.) 0.43)Die Konzentration von Rifampicin CYP3A4-Hemmer muss die Dosis von
wurde nicht untersucht. Es werden Celsentri auf 2× täglich 600 mg
keine Auswirkungen erwartet. erhöht werden. Bei HIV-Patienten
wurde diese Dosisanpassung nicht
untersucht. Siehe auch Abschnitt
"Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
.
Rifampicin + Efavire Eine Kombination mit zwei Induktoren Die gleichzeitige Gabe von Celsentri
nz wurde nicht untersucht. Hier besteht mit Rifampicin und Efavirenz wird
möglicherweise das Risiko für nicht empfohlen.
suboptimale Konzentrationen mit der
Gefahr eines Verlustes der
antiviralen Wirkung und der
Entwicklung von Resistenzen.
Rifabutin + PI Nicht untersucht. Rifabutin wird als Bei gleichzeitiger Gabe mit Rifabutin
schwächerer Induktor als Rifampicin und PIs muss die Dosierung von
angesehen. Wenn Rifabutin mit PIs Celsentri auf 2× täglich 150 mg
kombiniert wird, die starke verringert werden (ausser
CYP3A4-Hemmer sind, wird in der Summe Tipranavir/Ritonavir: hier beträgt
ein hemmender Effekt auf Maraviroc die Dosis 2× täglich 300 mg). Siehe
erwartet. auch Abschnitt "Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen" Die
gleichzeitige Verwendung von
Celsentri und Fosamprenavir/Ritonavir
wird nicht empfohlen.
ClarithromycinTelith Nicht untersucht, aber beide sind Bei gleichzeitiger Gabe mit
romycin starke CYP3A4-Hemmer, sodass eine Clarithromycin und Telithromycin muss
Erhöhung der Maraviroc-Konzentration die Dosierung von Celsentri auf 2×
erwartet werden kann. täglich 150 mg verringert werden.
Antimykotika
Ketoconazol 400 mg Maraviroc AUC12: ↑ 5.00 (3.98, Bei gleichzeitiger Gabe mit
1× tägl.(Maraviroc 6.29)Maraviroc Cmax: ↑ 3.38 (2.38, Ketoconazol muss die Dosierung von
100 mg 2× tägl.) 4.78)Die Konzentration von Celsentri auf 2× täglich 150 mg
Ketoconazol wurde nicht untersucht. verringert werden.
Es werden keine Auswirkungen erwartet.
Itraconazol, Voricon Nicht untersucht, aber Itraconazol Bei gleichzeitiger Gabe mit
azol, Posaconazol ist ein starker CYP3A4-Hemmer, so Itraconazol muss die Dosierung von
dass eine Erhöhung der Maraviroc-Expos Celsentri auf 2× täglich 150 mg
ition erwartet werden kann. verringert werden.
Fluconazol Fluconazol wird als mässiger In Kombination mit Fluconazol muss
CYP3A4-Hemmer eingestuft. Celsentri 2× täglich 300 mg
Populationspharmakokinetische vorsichtig eingesetzt werden.
Analysen lassen vermuten, dass keine
Dosisanpassung von Maraviroc
notwendig ist.
Antivirale Arzneimit
tel
HCV-Virostatika
Boceprevir800 mg 3× Maraviroc AUC12 ↑ 3.02 (2.53, 3.59) Bei gleichzeitiger Gabe mit
täglich(Maraviroc Maraviroc Cmax: ↑ 3.33 (2.54, 4.36) Boceprevir muss die Dosis von
150 mg 2× täglich) Maraviroc C12: ↑ 2.78 (2.40–3.23) Die Celsentri auf 150 mg 2× täglich
Boceprevir-Konzentrationen waren verringert werden.
konsistent zu historischen Daten.
Pegyliertes Interfer Pegyliertes Interferon und Ribavirin 2× täglich Celsentri 300 mg und
on und Ribavirin wurden nicht untersucht. Es werden pegyliertes Interferon oder Ribavirin
keine Wechselwirkungen erwartet. können ohne Dosisanpassung zusammen
gegeben werden.
Telaprevir750 mg 3× Maraviroc AUC12 ↑ 9.49 (7.94, 11.34) Bei gleichzeitiger Gabe mit
täglich(Maraviroc Maraviroc Cmax: ↑ 7.81 (5.92, 10.32) Telaprevir muss die Dosis von
150 mg 2× täglich) Maraviroc C12: ↑ 10.17 (8.73–11.85) Celsentri auf 150 mg 2× täglich
Die Telaprevir-Konzentrationen waren verringert werden.
konsistent zu historischen Daten.
ANTIKONVULSIVA
Carbamazepin Phenoba Nicht untersucht; es handelt sich Bei gleichzeitiger Gabe mit
rbital Phenytoin hier jedoch um starke CYP3A-Induktoren Carbamazepin, Phenobarbital oder
, bei denen mit einer Abnahme der Phenytoin in Abwesenheit eines
Maraviroc-Konzentrationen zu rechnen starken CYP3A4-Inhibitors muss die
ist. Dosis von Celsentri auf 600 mg 2×
täglich erhöht werden.
MEDIKAMENTEN-MISSBRA
UCH
Methadon Nicht untersucht. Es werden keine 2× täglich Celsentri 300 mg und
Wechselwirkungen erwartet. Methadon kann ohne Dosisanpassung
zusammen gegeben werden.
Buprenorphin Nicht untersucht. Es werden keine 2× täglich Celsentri 300 mg und
Wechselwirkungen erwartet. Buprenorphin können ohne
Dosisanpassung zusammen gegeben
werden.
LIPIDSENKER
Statine Nicht untersucht. Es werden keine 2× täglich Celsentri 300 mg und
Wechselwirkungen erwartet. Statine können ohne Dosisanpassung
zusammen gegeben werden.
Antiarrhythmika
Digoxin 0.25 mg DigoxinAUCt: ↔ 1.00 (0.88, 2× täglich Celsentri 300 mg und
Einzeldosis(Maraviro 1.14)Digoxin Cmax: ↔ 1.04 (0.84, Digoxin können ohne Dosisanpassung
c 300 mg 2× tägl.) 1.29)Maraviroc Konzentrationen nicht zusammen gegeben werden.
gemessen, keine Interaktion
erwartet.Die Digoxin Serumkonzentratio
n sollte am Anfang der Therapie
jedoch sorgfältig überwacht werden.
Der Einfluss von Maraviroc auf
Digoxin in einer Dosis von 2× täglich
600 mg wurde nicht untersucht.
ORALE KONTRAZEPTIVA
Ethinylestradiol 30 Ethinylestradiol AUC12: ↔ 1.00 (0.95, 2× täglich Celsentri 300 mg und
µg 1× tägl.(Maraviro 1.05)Ethinylestradiol Cmax: ↔ 0.99 Ethinylestradiol können ohne
c 100 mg 2× tägl.) (0.91, 1.06)Die Konzentration von Dosisanpassung zusammen gegeben
Maraviroc wurde nicht untersucht. Es werden.
werden keine Wechselwirkungen
erwartet.
Levonorgestrel 150 Levonorgestrel AUC12: ↔ 0.98 (0.92, 2× täglich Celsentri 300 mg und
µg 1× tägl.(Maraviro 1.04)Levonorgestrel Cmax: ↔ 1.01 Levonorgestrel können ohne
c 100 mg 2× tägl.) (0.93, 1.08)Die Konzentration von Dosisanpassung zusammen gegeben
Maraviroc wurde nicht untersucht. Es werden.
werden keine Wechselwirkungen
erwartet.
SEDATIVA
Benzodiazepine
Midazolam 7.5 mg Midazolam AUC: ↔ 1.18 (1.04, 2× täglich Celsentri 300 mg und
Einmalgabe(Maraviroc 1.34)Midazolam Cmax: ↔ 1.21 (0.92, Midazolam können ohne Dosisanpassung
300 mg 2× tägl.) 1.60)Die Konzentration von Maraviroc zusammen gegeben werden.
wurde nicht untersucht. Es werden
keine Wechselwirkungen erwartet.
PHYTOPHARMAKA
Johanniskraut Bei gleichzeitiger Gabe von Maraviroc Die gleichzeitige Anwendung von
und Johanniskraut wird ein deutlicher Maraviroc und Johanniskraut
Abfall der Maraviroc-Konzentration (Hypericum perforatum) oder
erwartet. Dies führt zu suboptimalen Produkten, die Johanniskraut
Konzentrationen von Maraviroc was zu enthalten, wird nicht empfohlen
einem Verlust der antiviralen (siehe Abschnitt "Kontraindikationen"
Wirksamkeit und einer möglichen ).
Resistenzbildung führen kann.
Schwangerschaft, StillzeitEs liegen keine hinreichenden klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.
Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ). Celsentri darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
Studien an säugenden Ratten deuten darauf hin, dass Maraviroc in grossem Umfang in die Milch der Muttertiere übertritt. Es ist nicht bekannt, ob Maraviroc auch beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Mütter sollen angewiesen werden, während der Behandlung mit Celsentri nicht zu stillen, weil die Möglichkeit für eine Übertragung von HIV bei gestillten Kindern besteht.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine Studien durchgeführt zu den Auswirkungen auf die Fähigkeit, Tätigkeiten auszuführen, die Urteilsfähigkeit sowie motorische oder kognitive Fähigkeiten voraussetzen. Patienten sind deshalb darauf hinzuweisen, dass unter Maraviroc Symptome, die im Zusammenhang stehen mit orthostatischer Hypotonie wie z.B. Schwindel, auftreten können. Betroffene Patienten sollten potentiell gefährliche Tätigkeiten, wie z.B. Autofahren oder das Bedienen von Maschinen, vermeiden.
Unerwünschte WirkungenDas Sicherheitsprofil von Celsentri stützt sich auf Daten von 1'349 HIV-1-infizierten Patienten, die im Rahmen von klinischen Studien mit mindestens einer Dosis Celsentri behandelt wurden. Darunter befanden sich 427 Patienten, die die empfohlene Dosis von zweimal täglich 300 mg erhielten und weitere 401 Patienten, die einmal täglich 300 mg über mindestens 24 Wochen erhielten. Die Erfassung der während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse erfolgte bei der vorgeschriebenen Dosierung kombiniert für die beiden Phase-3-Studien (MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2) bei Patienten mit einer CCR5-tropen HIV-1-Infektion.
Unabhängig von der Kausalität waren Husten, Pyrexie, Infektionen der oberen Luftwege, Rash, Beschwerden des Muskelskelettsystems, Abdominalschmerzen und Schwindel die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, welche unter zweimal täglich Celsentri häufiger auftraten als unter Placebo. Weitere unerwünschte Ereignisse, die unter Celsentri einmal täglich häufiger auftraten als unter Placebo wie auch unter zweimal täglicher Dosierung, waren Diarrhoe, Ödeme, Influenza, ösophagale Candidiasis, Schlafstörungen, Rhinitis, Parasomnie und Harnwegsabnormalitäten. Sowohl bei Patienten unter zweimal täglich Celsentri + OBT (optimierte Basistherapie) als auch bei Patienten unter Placebo + OBT betrug die nebenwirkungsbedingte Abbruchrate 3.8%. Der Schweregrad der meisten unerwünschten Ereignisse wurde als leicht bis mässig eingestuft. Die weiter unten aufgeführten Daten beziehen sich auf eine zweimal tägliche Verabreichung von Celsentri.
Insgesamt traten bei 214 (50.2%) Patienten unter zweimal täglich Celsentri und bei 80 (38.3%) Patienten unter Placebo Infektionen auf. Berücksichtigt man die längere Expositionsdauer für Celsentri im Vergleich zu Placebo, dann ist die expositions-bereinigte Häufigkeit (Rate pro 100 Patientenjahre) dieser Ereignisse vergleichbar: 126 für Celsentri und 118 für Placebo.
Schwindel oder Schwindel beim Aufstehen traten bei 8.2% unter Celsentri und bei 7.7% unter Placebo auf, wobei zwei Patienten (0.5%) unter Celsentri (1 Fall wegen Synkope, 1 Fall wegen orthostatischer Hypotonie) und ein Patient (0.5%) unter Placebo (wegen Schwindel) die Therapie abbrachen.
Die während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse aus den Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2 sind unbeachtet ihrer Kausalität in Tabelle 3 zusammengefasst. Aufgeführt sind Ereignisse, die bei mindestens 2% der Patienten beobachtet wurden und zu einem numerisch höheren Prozentsatz unter Celsentri auftraten. Ereignisse, die unter Placebo häufiger waren, sind nicht aufgelistet.
Tabelle 3: Während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse, unabhängig von der Kausalität (>2% unter Celsentri und häufiger als unter Placebo). Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2 (gepoolte Analyse, max. 48 Wochen)
Celsentri2× tägl.*N= Expositionsbereinigt PlaceboN= 209(%) Expositionsbereinigt
426(%) eRate(pro 100Patient e Rate(pro 100Patien
enjahre)EPJ = 267** tenjahre)EPJ = 99**
Infektionen und
parasitäre Erkrankun
gen***
Infektion der 20.0 36.9 11.5 27.1
oberen Luftwege
Herpes Infektion 6.8 11.4 3.8 8.2
Sinusitis 6.3 10.6 3.3 7.3
Bronchitis 5.9 9.7 4.3 9.4
Follikulitis 3.3 5.4 1.9 4.1
Condyloma acuminatum 2.1 3.4 1.0 2.0
Pneumonie 2.1 3.4 4.8 10.4
Influenza 1.6 2.7 0.5 1.0
Gutartige, bösartige
und unspezifische
Neubildungen (einsch
l. Zysten und
Polypen)
Gutartige Neoplasmen 2.6 4.2 1.4 3.0
der Haut
Stoffwechsel und
Ernährungsstörungen
Appetitstörungen 7.3 12.5 6.2 13.7
Psychiatrische
Erkrankungen
Ein- und Durchschlaf 7.0 11.9 4.3 9.4
störungen
Depressive Störung 3.5 5.7 2.9 6.1
Erkrankungen des
Nervensystems
Schwindel/Schwindel 8.2 14.1 7.7 17.1
beim Aufstehen
Parästhesie und 4.7 7.8 2.9 6.2
Dysästhesie
Sensorische Abnormal 4.0 6.6 1.4 3.1
itäten
Bewusstseinsstörunge 3.8 6.1 2.9 6.2
n
Periphere Neuropathi 3.1 5.0 2.9 6.2
e
Gefässerkrankungen
Vaskuläre Hypertonie 3.1 5.0 1.4 3.1
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Husten und assoziier 12.7 22.1 4.8 10.5
te Symptome
Abnormalitäten der 3.3 5.3 1.9 4.1
Atmung
Bronchospasmus und 2.1 3.4 1.4 3.1
Obstruktion
Beschwerden der 2.1 3.4 1.0 2.0
Nasennebenhöhlen
Beschwerden des 2.1 3.4 1.4 3.0
Respirationstraktes
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrak
ts
Gastrointestinale 8.2 14.1 7.7 17.1
und abdominale
Schmerzen
Verstopfung 5.4 9.1 2.9 6.1
Dyspeptische Symptom 2.8 4.6 2.4 5.2
e
Stomatitis, Ulcera 2.6 4.2 1.4 3.0
Erkrankungen der
Haut und des Unterha
utgewebes
Rash 9.6 16.5 4.8 10.7
Apokrine und ekkrine 4.5 7.4 3.8 8.4
Schweissdrüsenstöru
ngen
Pruritus 3.8 6.2 1.9 4.1
Dermatitis und 3.1 5.0 2.4 5.2
Ekzeme
Lipodystrophie 2.8 4.6 0.5 1.0
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Krankheitserscheinun 8.7 14.8 7.7 17.0
gen des Muskelskelet
tsystems und des
Bindegewebes
Gelenkbeschwerden 6.1 10.2 2.9 6.2
Muskelschmerzen 2.8 4.6 0.5 1.0
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
Krankheitserscheinun 4.5 7.4 1.4 3.0
gen der Harnblase
und der Harnröhre
Krankheitserscheinun 2.6 4.2 1.4 3.1
gen der Harnwege
Allgemeine Erkrankun
gen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Pyrexie 12.0 20.9 8.1 18.1
Schmerzen und 3.5 5.8 2.9 6.1
Beschwerden
* 300 mg Dosis Äquivalent
** EPJ = Patientenjahre Exposition
*** Für alle unerwünschten Ereignisse wurde die MedDRA High Level Terminologie verwendet, um die verwandten Begriffe zusammenzufassen, mit Ausnahme der Infektionen, für welche die MedDRA Preferred Terms mit der folgenden Gruppierung verwendet wurden:
-Bronchitis: Bronchitis, akute Bronchitis, bakterielle Bronchitis
-Herpes Infektion: Herpes simplex, Herpes Virus, ophthalmologisches Herpes, Proktitis Herpes
-Influenza: Influenza, Influenza-ähnliche Erkrankung
-Pneumonie: Pneumonie, Lobärpneumonie, bakterielle Pneumonie, Bronchopneumonie
-Sinusitis: Sinusitis, akute Sinusitis, chronische Sinusitis, Sinobronchitis
-Infektion der oberen Luftwege: Infektionen der oberen Luftwege, Laryngitis, Laryngopharyngitis, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Infektion der Luftwege, Rhinitis, virale Infektion der Luftwege.
Die folgenden klinisch relevanten unerwünschten Ereignisse traten in Phase-3-Studien bei <2% der mit Celsentri behandelten Patienten auf. Diese Ereignisse wurden aufgrund ihres Schweregrades und entweder wegen erhöhter Häufigkeit unter Celsentri oder wegen des potentiellen Risikos infolge des Wirkungsmechanismus aufgeführt.
Tabelle 4: Klinisch relevante unerwünschte Ereignisse, welche bei weniger als 2% der erwachsenen Patienten auftraten, die Celsentri in Phase-3-Studien erhielten
Organsystem Nebenwirkung Häufigkeit
Infektionen Pneumonie, Clostridium difficile Kolitis, virale Gelegentlich
Meningitis, septischer Schock
Neoplasmen Abdominale Neoplasmen, Analkrebs, Basalzellkarzinom, Gelegentlich
Bowen-Dermatose, Gallengangskarzinom, Lymphom,
Lebermetastasen, ösophagales Karzinom,
Plattenepithelkarzinom, Plattenepithelkarzinom der
Haut, Neoplasmen der Zunge (Bösartigkeitsgrad unbekannt)
Blut- und Lymphsyste Panzytopenie, Neutropenie, Lymphadenopathie Gelegentlich
m
Psychiatrische Halluzination Gelegentlich
Störungen
Nervensystem Bewusstlosigkeit, Epilepsie, Petit Mal, Konvulsionen, Gelegentlich
Gesichtslähmung, Polyneuropathie, Areflexie,
Schlaganfall
Herz Myokardinfarkt, myokardiale Ischämie, akute Gelegentlich
Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit,
Koronararterienverschluss, instabile Angina
Atmungsorgane Atemnot, Bronchospasmen Gelegentlich
Gastrointestinale Pankreatitis, rektale Blutungen Gelegentlich
Störungen
Leber und Galle Leberzirrhose, Leberversagen, cholestatischer Ikterus Gelegentlich
Muskelskelettsystem Myositis, Osteonekrose, Rhabdomyolyse, erhöhter Gelegentlich
Blut-CK-Wert
Nieren und Harnwege Nierenversagen, Polyurie Gelegentlich
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Laborwertabweichungen
Tabelle 5 zeigt die Inzidenz von Abweichungen 3.-4. Grades (ACTG Kriterien) mit einer Häufigkeit ≥1% auf der Grundlage der maximalen Verschiebung der Laborwerte unabhängig von den Ausgangswerten.
Tabelle 5: Laborwertveränderungen Grad 3-4 (ACTG-Kriterien) mit einer Häufigkeit ≥1%, basierend auf der maximalen Verschiebung der Laborwerte unabhängig von den Ausgangswerten. Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2 (gepoolte Analyse)
Laborparameter Grenzwert 2× tgl. 300 mgCelsentri + OBTN= 421*(%) OBT alleinN= 207*(%)
Aspartataminotransferase >5.0× ULN 4.8 2.9
Alaninaminotransferase >5.0× ULN 2.6 3.4
Gesamtbilirubin >5.0× ULN 5.5 5.3
Amylase >2.0× ULN 5.7 5.8
Lipase >2.0× ULN 4.9 6.3
Absolute Neutrophilenzahl <750/mm3 4.3 2.4
ULN: Obergrenze des Normalbereichs (Upper Limit of Normal)
* Prozentangabe basierend auf der Gesamtzahl der Patienten, die für jeden Laborparameter ausgewertet wurden
MOTIVATE-1 und MOTIVATE- 2 wurden entblindet, nachdem der zuletzt eingeschlossene Patient die Woche 48 Visite absolviert hatte, und geeignete Patienten konnten auf eine offene (open-label) Maraviroc 2× täglich Behandlung umgestellt werden mit Verlängerung bis Woche 96. Eine daran anschliessende Beobachtungsphase bis 5 Jahre wurde durchgeführt, um die langfristige Sicherheit von Maraviroc zu beurteilen. Die für die Langzeitsicherheit relevanten Endpunkte (Long Term Safety/Survival Endpoints) umfassten Tod, AIDS definierende Ereignisse, Leberversagen, Myokardinfarkt/Myokardischämie, Malignome, Rhabdomyolyse und andere schwerwiegende Infektionen. Die Inzidenz dieser Endpunkte entsprach bei Patienten, die in dieser Beobachtungsphase mit Maraviroc behandelt wurden, den Inzidenzen, die zu früheren Zeitpunkten in den Studien beobachtet wurden.
Therapie-naive Patienten
Nach Entblindung der Studie, nachdem der letzte Patient die Woche 96 Visite absolviert hatte, konnten Patienten, die in Frage kamen für eine fortgesetzte Therapie, in die offene Verlängerungsphase der Studie übertreten und wurden mit derselben Studienmedikation behandelt, zu welcher sie randomisiert worden waren. Die Sicherheitsdaten zu Woche 240 waren konsistent mit jenen nach Woche 96.
Andere klinisch relevante unerwünschte Ereignisse, die bei weniger als 1% der Patienten mit Maraviroc in den Phase 2b/3 Studien auftraten: Stevens Johnson Syndrom.
Sehr selten sind in klinischen Studien und nach der Markteinführung Fälle von schweren Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich Arzneimittel-Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse) sowie Hepatotoxizität und Leberversagen mit allergischen Merkmalen berichtet worden.
Besonders bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder langdauernder antiretroviraler Kombinationstherapie (CART) wurden Fälle von Osteonekrose berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Post-Marketing Daten
In seltenen Fällen wurde über orthostatische Hypotonie, welche zu Synkopen führen kann, berichtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungDie höchste im Rahmen von klinischen Studien verabreichte Dosis betrug 1200 mg. Das dosisbegrenzende unerwünschte Ereignis war orthostatische Hypotonie.
Bei Hunden und Affen wurde bei Plasmakonzentrationen, die das 6- bzw. 12-fache des beim Menschen nach Gabe der empfohlenen Höchstdosis von zweimal täglich 300 mg erwarteten Werts betrugen, eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet. In klinischen Phase-3-Studien, in denen die empfohlene Dosis Maraviroc verabreicht wurde, oder in einer spezifischen pharmakokinetischen Studie zur Beurteilung des Potenzials von Celsentri zur Verlängerung des QT-Intervalls wurde keine klinisch signifikante Verlängerung des QT-Intervalls im Vergleich zu einer OBT allein beobachtet.
Für eine Überdosis Celsentri steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosis soll allgemeine Unterstützungsmassnahmen umfassen, wie z.B. den Patienten in Rückenlage bringen und Überwachung der Vitalzeichen, des Blutdrucks und des EKGs.
Wenn es angezeigt ist, soll dafür gesorgt werden, dass nicht resorbiertes aktives Maraviroc durch das Herbeiführen von Erbrechen aus dem Körper entfernt wird. Die Verabreichung von Aktivkohle kann ebenfalls bei der Entfernung von nicht resorbiertem Wirkstoff helfen. Da Maraviroc nur in moderatem Umfang an Proteine gebunden wird, kann auch eine Dialyse zur Elimination des Wirkstoffs von Nutzen sein.
Weitere Massnahmen sollten gemäss Empfehlungen des nationalen toxikologischen Informationszentrums erfolgen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
J05AX09
Wirkungsmechanismus
Maraviroc ist ein Vertreter der therapeutischen Klasse der CCR5-Antagonisten. Maraviroc ist ein selektiver, langsam reversibler "small-molecule" Antagonist der Interaktion zwischen humanem CCR5 und HIV-1 gp120. Durch Blockade dieser Interaktion wird der Eintritt von CCR5-tropem HIV-1 in die Zellen verhindert.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in vitro
Maraviroc zeigt in vitro keine antivirale Aktivität gegen Viren, die CXCR4 als Co-Rezeptor nutzen können (dual-trope oder CXCR4-trope Viren werden nachstehend gemeinsam als "CXCR4 nutzende Viren" bezeichnet). Der Serum adjustierte EC90-Wert bei 43 primär klinischen HIV-1 Isolaten betrug 0.57 ng/ml (0.06 bis 10.7), ohne signifikante Unterschiede zwischen den verschiedenen getesteten Subtypen. Die antivirale Aktivität von Maraviroc gegen HIV-2 wurde nicht untersucht.
Bei Anwendung zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln in Zellkulturen, zeigte die Kombination von Maraviroc mit einer Reihe von nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern, nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern, Proteaseinhibitoren oder dem HIV-Fusionshemmer Enfuvirtid keinen antagonistischen Effekt.
Virale Schutzmechanismen
Es gibt zwei virale Schutzmechanismen gegen Maraviroc: durch Emergenz bereits vorhandener Viren, die CXCR4 als Co-Rezeptor nutzen (CXCR4 nutzendes Virus) oder durch Selektion resistenter Viren, die weiterhin ausschliesslich Wirkstoffgebundenen CCR5 nutzen (CCR5-tropes Virus).
In vitro:
Nach serieller Passage von zwei CCR5-tropen Viren (kein Laborstamm, 2 klinische Isolate) kam es zur Selektion von HIV-Varianten mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Maraviroc. Die Viren mit Resistenz gegen Maraviroc blieben CCR5-trop und es zeigte sich keine Umwandlung von einem CCR5-tropen Virus in ein CXCR4-tropes Virus.
Phänotypische Resistenz: Die Konzentration-Wirkungs-Kurven für die Maraviroc-resistenten Viren waren phänotypisch durch Kurven charakterisiert, die in Testsystemen mit seriellen Verdünnungen von Maraviroc keine 100%ige Hemmwirkung erreichten (<100% der maximalen prozentualen Inhibition (MPI)). Herkömmliche Änderungen in den IC50/IC90-Konzentrationen waren keine sinnvollen Parameter, da sie sich trotz signifikant verminderter Empfindlichkeit gelegentlich als unverändert erwiesen.
Genotypische Resistenz: Es zeigte sich eine Zunahme von Mutationen im gp120-Glykoprotein der Virushülle (das virale Protein, welches an den CCR5-Co-Rezeptor bindet). Bei den verschiedenen Isolaten waren die Positionen dieser Mutationen uneinheitlich. Daher ist die Bedeutung dieser Mutationen für die Empfindlichkeit anderer Viren auf Maraviroc nicht bekannt.
Kreuzresistenz in vitro:
In Zellkulturen waren alle klinischen HIV-1-Isolate, die gegenüber NRTIs, NNRTIs, PIs und Enfuvirtid resistent waren, empfindlich gegen Maraviroc. Gegen Maraviroc resistente Viren, die sich in vitro bildeten, blieben empfindlich gegenüber dem Fusionshemmer Enfuvirtid und dem Proteaseinhibitor Saquinavir.
In vivo:
Vorbehandelte Patienten: In den pivotalen Studien (MOTIVATE 1 und MOTIVATE 2) zeigten 7.6% der Patienten in einem Zeitraum von 4 bis 6 Wochen zwischen Screening- und Ausgangsvisite einen Tropismuswechsel von CCR5-tropen zu CXCR4-tropen oder dual-/gemischt-tropen Viruspopulationen.
Therapieversagen bei CXCR4 nutzenden Viren:
Bei 60% der Personen, die nicht auf die Behandlung mit Celsentri ansprachen, wurde zum Zeitpunkt des Therapieversagens ein CXCR4 nutzendes Virus nachgewiesen. Im Behandlungsarm mit OBT alleine lag der Anteil bei 6% der Therapieversager. Um die wahrscheinliche Herkunft des während der Behandlung aufgetretenen, CXCR4 nutzenden Virus herauszufinden, wurden die Viren von 20 repräsentativen Personen (16 Personen aus dem Celsentri-Arm und 4 Personen aus dem Behandlungsarm mit OBT alleine), bei denen zum Zeitpunkt des Therapieversagens ein CXCR4 nutzendes Virus nachgewiesen werden konnte, einer detaillierten klonalen Analyse unterzogen. Aus dieser Analyse lässt sich ableiten, dass das CXCR4 nutzende Virus eher von einem bereits vorhandenen CXCR4 nutzenden Virus stammt, das durch den Test vor Behandlungsbeginn nicht nachgewiesen worden war, als dass es durch eine Mutation aus einem bei Behandlungsbeginn vorhandenen CCR5-tropen Virus entstanden wäre. Eine Analyse des Tropismus nach Versagen einer Behandlung mit Celsentri mit CXCR4 nutzendem Virus zeigte, dass nach Absetzen von Celsentri bei der Mehrzahl der Patienten in der Nachbeobachtungsphase die Viruspopulation zum CCR5-Tropismus zurückkehrte.
Bei 30 von 44 untersuchten Patienten kehrte die Viruspopulation über eine Nachbeobachtungsphase von 203 Tagen wieder zu einem reinen CCR5-Tropismus zurück und bei 14 Patienten war weiterhin CXCR4 nutzendes Virus nachweisbar. Bei Letzteren war die Nachbeobachtungsphase jedoch kürzer (Median: 16 Tage).
Auf der Basis der verfügbaren Daten scheint das Resistenzprofil gegenüber anderen antiretroviralen Arzneimitteln zum Zeitpunkt des Therapieversagens mit CXCR4 nutzenden Viren ähnlich zu sein wie das der CCR5-tropen Viruspopulationen zu Behandlungsbeginn. Daher muss bei der Auswahl der Behandlungsoptionen davon ausgegangen werden, dass die Viren, die Teil der zunächst unentdeckten, CXCR4 nutzenden Virenpopulation waren, das gleiche Resistenzprofil aufweisen wie die CCR5-trope Viruspopulation.
Therapieversagen bei CCR5 nutzenden Viren:
Phänotypische Resistenz: Von denjenigen Patienten mit CCR5-tropen Viren zum Zeitpunkt des Therapieversagens unter Celsentri wiesen 15 von 36 Patienten Viren auf mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Maraviroc. Bei den restlichen 21 Patienten ergab eine exploratorische virologische Analyse bei einer repräsentativen Gruppe keinen Hinweis auf ein Virus mit verringerter Empfindlichkeit, ein klinisch validierter Grenzwert für ein reduziertes virologisches Ansprechen ist bisher nicht ermittelt worden. Daher kann, unabhängig vom vorliegenden viralen Tropismus, nach einem Therapieversagen eine Fortführung der Behandlung mit Maraviroc nicht generell empfohlen werden.
Genotypische Resistenz: 38 von 118 Teilnehmern, die Maraviroc 2x täglich in den Studien MOTIVATE 1 und 2 bei therapie-erfahrenen Patienten erhielten (und bei welchen CCR5-tropes Virus beim Screening nachgewiesen wurde unter Verwendung des Trofile-Assays mit erhöhter Empfindlichkeit) wiesen CCR5-tropes Virus beim Versagen auf. Von diesen Patienten versagten 12 mit phänotypischer Resistenz gegen Maraviroc (d.h. der Fähigkeit, den wirkstoffgebundenen CCR5 mit einer MPI <95% zu nutzen). Alle 12 hatten Maraviroc in Abwesenheit eines neuen, voll aktiven antiretroviralen Hintergrund-Regimes erhalten. In der MERIT-Studie bei therapie-naiven Patienten hatten 7 von 30 Patienten mit CCR5-tropem Virus zum Zeitpunkt des Versagens (wobei zu Baseline ein CCR5-tropes Virus nachgewiesen wurde mittels Trofile Assay mit erhöhter Sensitivität) ein Virus mit einer MPI <95%. Bislang wurden noch keine charakteristische(n) Mutation(en) festgestellt. Die bislang nachgewiesenen Aminosäuresubstitutionen im gp120 sind kontextabhängig und lassen im Hinblick auf die Empfindlichkeit gegenüber Maraviroc grundsätzlich keine Vorhersagen zu.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Resultate
Studien bei vorbehandelten Patienten mit CCR5-tropen Viren:
Die klinische Wirksamkeit von Celsentri (in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln) auf die HIV-RNA-Plasmaspiegel und die CD4-Zahlen wurde in zwei pivotalen, noch laufenden, randomisierten, multizentrischen Doppelblindstudien (MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2) an Patienten untersucht, bei denen CCR5-tropes-Virus mit dem Trofile Test von Monogram nachgewiesen worden war. Patienten, die in diese Studien eingeschlossen wurden, hatten eine vorangegangene Therapie mit mindestens drei antiretroviralen Substanzklassen (≥1 nukleosidischer Reverse-Transkriptasehemmer, ≥1 nicht nukleosidischer Reverse-Transkriptasehemmer, ≥2 Proteaseinhibitoren und/oder Enfuvirtid) oder eine dokumentierte Resistenz gegenüber mindestens einem Mitglied jeder Klasse. Die Patienten wurden im Verhältnis 2: 2: 1 auf 300 mg Celsentri (Dosisäquivalent) einmal täglich, 300 mg Celsentri zweimal täglich oder Plazebo, zusammen mit einer OBT aus drei bis sechs antiretroviralen Arzneimitteln (ausser niedrig dosiertem Ritonavir), randomisiert. Die OBT wurde auf der Basis der individuellen Vorbehandlung und einer Bestimmung der geno- und phänotypischen Resistenzsituation zu Studienbeginn ausgewählt.
Tabelle 6: Demographische Patientendaten und Ausgangswerte (gepoolte Studien MOTIVATE-1 und Motivate-2)
Demographische Merkmale und Ausgangswerte 2× tgl. 300 mgCelsentri + OBT alleinN= 209
OBTN= 426
Alter (Jahre)(Spanne, Jahre) 46.321-73 45.729-72
Männer 89.7% 88.5%
Ethnische Gruppe: Weisse/Schwarze/andere 85.2%/12%/2.8% 85.2%/12.4%/2.4%
Mittlerer Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA 4.85 4.86
(log10 Kopien/ml)
Mediane Ausgangs-CD4+ Zellzahl (Zellen/mm3)(Spanne 166.8 (2.0-820.0) 171,3 (1.0-675.0)
, Zellen/mm3)
Patienten mit Viruslast ≥100'000 Kopien/ml beim 179 (42.0%) 84 (40.2%)
Screening
Patienten mit einer Ausgangs-CD4+ Zellzahl ≤200 250 (58.7%) 118 (56.5%)
Zellen/mm3
Anzahl (%) Patienten mit genotypischem
Empfindlichkeits-Score (GSS-Score):
0 102 (23.9%) 51 (24.4%)
1 138 (32.4%) 53 (25.4%)
2 80 (18.8%) 41 (19.6%)
≥3 104 (24.4%) 59 (28.2%)
GeneSeq-Resistenztest
In den pivotalen klinischen Studien wurde nur eine begrenzte Zahl von Patienten aus anderen ethnischen Gruppen als Kaukasier eingeschlossen, sodass für diese Patientenpopulation nur sehr limitierte Daten vorliegen.
Bei Patienten mit einem Therapieversagen aufgrund eines Wechsels des Tropismus zu dual-/ gemischt-tropen oder CXCR4-tropen Viren war die mittlere Zunahme der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert im Therapiearm zweimal täglich Celsentri 300 mg plus OBT (+57.2 Zellen/mm3) grösser als bei den Versagern unter alleiniger OBT (+24.5 Zellen/mm3). Dies war unabhängig vom Tropismus.
Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse nach 48 Wochen (gepoolte Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2)
Ergebnisse Maraviroc BID + OBT allein(n= 209) Differenz(Konfidenzi
OBT(n= 426) ntervall)
Veränderung der HIV-1 RNA -1.837 -0.785 -1.055(-1.327,
gegenüber dem Ausgangswert(log10 -0.783)1
Kopien/ml)
Anteil (%) Patienten mit HIV-1 56.1% 22.5% 34.1(27.1, 41.2)2
RNA <400 Kopien/ml
Anteil (%) Patienten mit HIV-1 45.5% 16.7% 28.8(21.4, 36.3)2
RNA <50 Kopien/ml
Mittlere Veränderung der 122.78 59.17 63.13(44.28, 81.99)2
CD4-Zellzahl gegenüber dem
Ausgangswert (Zellen/µl)
1 Behandlungsunterschied und 97.5% Konfidenzintervall adjustiert für Randomisierungsstrata
2 Behandlungsunterschied und 95% Konfidenzintervall adjustiert für Randomisierungsstrata
Celsentri 300 mg zweimal täglich plus OBT war in allen untersuchten Patienten-Subgruppen wirksamer als OBT alleine (siehe Tabelle 8). Patienten mit einer sehr niedrigen CD4-Zellzahl als Ausgangswert (z.B. <50 Zellen/µl) hatten einen geringeren Therapieerfolg. Diese Patienten-Subgruppe hatte zu einem hohen Anteil Hinweise für eine schlechte Prognose, wie z.B. ausgeprägte Resistenzen und eine hohe Viruslast zu Behandlungsbeginn. Gegenüber OBT alleine wies Celsentri jedoch immer noch einen signifikanten Behandlungsvorteil auf (siehe Tabelle 8).
Tabelle 8: Subgruppenanalyse der Patienten, die nach 48 Wochen einen Wert unter 50 Kopien/ml erreichten (gepoolte Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2, ITT)
Subgruppen HIV-1-RNA-Wert unter 50 Kopien/ml
Maraviroc 300 mg BID + OBT(n= 426) OBT allein(n= 209)
Screening HIV-1-RNA-Wert (Kopien/ml):
<100'000 58.4% 26.0%
≥100'000 34.7% 9.5%
Ausgangswert der CD4-Zellzahl (Zellen/µl):
<50 16,5% 2,6%
50 bis 100 36,4% 12,0%
101 bis 200 56,7% 21,8%
201 bis 350 57,8% 21,0%
≥350 72,9% 38,5%
Anzahl aktiver, antiretroviraler Arzneimittel in der OBT:1
0 32.7% 2.0%
1 44.5% 7.4%
2 58.2% 31.7%
≥3 62% 38.6%
1 Basierend auf dem genotypischen Empfindlichkeits-Score (GSS-Score)
Das Tropismus Screening für die Aufnahme in die MOTIVATE Studien wurde mittels eines phänotypischen Tropismustests (Trofile) durchgeführt. Ein sensitiverer phänotypischer Tropismustest (Trofile-ES) ersetzte den Trofile Test und bei Patienten, bei denen R5 trope Viren mit diesem sensitiveren Tests nachgewiesen wurden, wurde eine retrospektive Reanalyse der Wirksamkeitsdaten durchgeführt. Die Resultate der retrospektiven Analyse sind in Tabelle 9 dargestellt.
Tabelle 9: Woche 48 Reanalyse mit Trofile-ES Tropismustest (MOTIVATE)
Woche 48 Trofile-ES Reanalyse
Celsentri BID + OBT(n= 328) OBT allein(n= 178) Differenz (KI)
Anteil der Patienten mit HIV-1 60.1% 21.9% 38.0 (30.1, 45.9)1
RNA <400 Kopien/ml
Anteil der Patienten mit HIV-1 48.2% 16.3% 31.0 (22.6, 39.5)2
RNA <50 Kopien/ml
1 Behandlungsunterschied und 97.5% Konfidenzintervall adjustiert für Randomisierungsstrata
2 Behandlungsunterschied und 95% Konfidenzintervall adjustiert für Randomisierungsstrata
Studien bei vorbehandelten Patienten mit nicht CCR5-tropen Viren
Studie A4001029 war eine exploratorische Studie bei Patienten mit dual/gemischtem oder CXCR4-tropem HIV-1. Sie hatte ein ähnliches Design wie die Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2. Ohne dass sich negative Auswirkungen auf Viruslast oder CD4-Zellzahlen gezeigt hätten, konnte in dieser Studie weder eine Überlegenheit noch eine Nicht-Unterlegenheit gegenüber OBT alleine gezeigt werden.
Studien bei nicht vorbehandelten Patienten:
In der randomisierten Doppelblindstudie (MERIT) wurde Maraviroc mit Efavirenz verglichen, beide in Kombination mit Zidovudin/Lamivudin (n= 721, 1:1). In Bezug auf den Endpunkt HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml erreichte Maraviroc nach 48 Behandlungswochen gegenüber Efavirenz keine Nicht-Unterlegenheit (65,3% versus 69,3%; Untergrenze des Konfidenzintervalls 11,9%). Von den mit Maraviroc behandelten Patienten brachen mehr Patienten die Therapie wegen mangelnder Wirksamkeit ab (43 versus 15), und bei den Patienten mit mangelnder Wirksamkeit war in der Maraviroc-Gruppe der Anteil mit einer erworbenen NRTI Resistenz (hauptsächlich gegen Lamivudin) höher. Weniger der mit Maraviroc behandelten Patienten brachen die Therapie wegen Nebenwirkungen ab (15 versus 49).
Ein HIV Tropismustest mit erhöhter Empfindlichkeit (ESTA), der nach der 48 Wochen Analyse verfügbar wurde, zeigte, dass ungefähr 15% der Patienten, bei denen mit dem originalen Tropismustest CCR5-trope Viren nachgewiesen wurden, dual/gemischte oder CXCR4 nutzende Viren aufwiesen.
Studien bei Patienten, die mit Hepatitis B und/oder C Virus koinfiziert sind
Die hepatische Sicherheit von Maraviroc in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen bei HIV-infizierten Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml, koinfiziert mit Hepatitis C und/oder Hepatitis B-Viren, wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppel-blinden, placebo-kontrollierten Studie untersucht. 70 Patienten (Child-Pugh Klasse A, n=64; Child-Pugh Klasse B, n=6) wurden in die Maraviroc Gruppe und 67 Patienten (Child-Pugh Klasse A, n=59; Child-Pugh Klasse B, n=8) in die Placebo-Gruppe randomisiert.
Das primäre Ziel war die Untersuchung der Inzidenz von Grad 3 und 4 ALT Anomalitäten (>5× ULN, falls Baseline ALT ≤ ULN, oder >3.5× Baseline, falls Baseline ALT > ULN) zu Woche 48. Ein Patient in jedem Behandlungsarm erreichte den primären Endpunkt bis Woche 48 (zu Woche 8 für Placebo und zu Woche 36 für den Maraviroc Arm).
PharmakokinetikAbsorption
Die Resorption von Maraviroc ist variabel und hat mehrere Spitzenwerte. Die mediane Spitzenplasmakonzentration von Maraviroc wird bei gesunden Probanden 2 Stunden (Bereich: 0.5 bis 4 Stunden) nach oraler Einmalgabe der handelsüblichen 300 mg-Tablette erreicht. Über diesen Dosisbereich verhält sich die Pharmakokinetik von oral angewendetem Maraviroc nicht dosisproportional. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 100 mg-Dosis beträgt 23%, für eine 300 mg-Dosis wird eine absolute Bioverfügbarkeit von 33% erwartet. Maraviroc ist ein Substrat für den Effluxtransporter P-Glykoprotein.
Die Einnahme einer 300 mg-Tablette in Verbindung mit einem sehr fettreichen Frühstück senkte die Cmax und AUC von Maraviroc bei gesunden Probanden um 33%. In den Studien, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Maraviroc nachgewiesen haben, bestanden keine Einschränkungen für die Ernährung (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" ). Deshalb kann Celsentri in den empfohlenen Dosen mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
Distribution
Maraviroc wird (zu etwa 76%) an humanes Plasmaprotein gebunden und zeigt eine moderate Affinität für Albumin und Alpha-1-saures Glykoprotein. Das Verteilungsvolumen von Maraviroc beträgt etwa 194 l.
Metabolismus
Studien am Menschen sowie in vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen und exprimierten Enzymen haben gezeigt, dass Maraviroc in erster Linie durch das Cytochrom-P450-System zu Metaboliten abgebaut wird, die gegen HIV-1 im Wesentlichen inaktiv sind. In vitro-Studien lassen darauf schliessen, dass CYP3A das wichtigste Enzym ist, das für den Maraviroc-Metabolismus verantwortlich ist. In vitro-Studien weisen auch darauf hin, dass die polymorphen Enzyme CYP2C9, CYP2D6 und CYP2C19 nicht signifikant zur Metabolisierung von Maraviroc beitragen.
Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 300 mg ist unverändertes Maraviroc die zirkulierende Hauptkomponente (etwa 42% der Radioaktivität). Der bedeutendste zirkulierende Metabolit beim Menschen ist ein sekundäres Amin (ca. 22% der Radioaktivität), das durch N-Dealkylierung gebildet wird. Dieser polare Metabolit besitzt keine signifikante pharmakologische Aktivität. Andere Metaboliten sind Monooxidationsprodukte und nur unbedeutende Komponenten der Plasmaradioaktivität.
Elimination
Mit einer Einzeldosis von 300 mg 14C-markiertem Maraviroc wurde eine Massenbilanz/Ausscheidungs-Studie durchgeführt. Über einen Zeitraum von 168 Stunden wurden etwa 20% der radioaktiven Substanz im Urin wieder gefunden und 76% in den Faezes. Maraviroc war die Hauptkomponente im Urin (durchschnittlich 8% der Dosis) und in den Faezes (durchschnittlich 26% der Dosis). Der Rest wurde in Form von Metaboliten ausgeschieden. Nach intravenöser Gabe (30 mg) betrug die Halbwertszeit von Maraviroc 13.2 Stunden, 22% der Dosis wurden unverändert im Urin ausgeschieden und die Werte für totale und renale Clearance lagen bei 44.0 l/h bzw. 10.17 l/h.
Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
Kinder
Die Pharmakokinetik von Maraviroc bei Kindern unter 18 Jahren wurde bisher nicht untersucht (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
Ältere Patienten
In den Studien der Phasen 1/2a sowie 3 (Alter 16 bis 65 Jahre) wurden Populationsanalysen durchgeführt und keine altersabhängigen Auswirkungen beobachtet (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ). Die Pharmakokinetik von Maraviroc ist bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht worden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
In einer Studie wurde die Pharmakokinetik nach einer Einzeldosis von 300 mg Celsentri ohne zusätzliche Gabe von CYP3A4-Hemmern bei Personen mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin Clearance <30 ml/min, n= 6) und bei terminaler Niereninsuffizienz mit der von gesunden Probanden (n= 6) verglichen. Die AUCinf (CV %) von Celsentri betrug im geometrischen Mittel bei gesunden Probanden (normale Nierenfunktion) 1348,4 ng × h/ml (61%), bei stark eingeschränkter Nierenfunktion 4367,7 ng × h/ml (52%), bei terminaler Niereninsuffizienz und Verabreichung nach der Dialyse 2677,4 ng × h/ml (40%) und bei terminaler Niereninsuffizienz und Verabreichung vor der Dialyse 2805,5 ng × h/ml (45%). Die Cmax (CV %) betrug bei gesunden Probanden (normale Nierenfunktion) 335,6 ng/ml (87%), bei stark eingeschränkter Nierenfunktion 801,2 ng/ml (56%), bei terminaler Niereninsuffizienz und Verabreichung nach der Dialyse 576,7 ng/ml (51%) und bei terminaler Niereninsuffizienz und Verabreichung vor der Dialyse 478,5 ng/ml (38%). Bei Personen mit terminaler Niereninsuffizienz hatte die Dialyse nur einen minimalen Effekt auf die Exposition.
Weiterhin wurde in dieser Studie die Pharmakokinetik einer Mehrfachgabe von Celsentri in Kombination mit 1000/100 mg Saquinavir/Ritonavir (starker CYP3A4-Hemmer) zweimal täglich über 7 Tage bei Personen mit leicht (Creatinin Clearance >50 und ≤80 ml/min, n= 6) und mässig (Creatinin Clearance ≥30 und ≤50 ml/min, n= 6) eingeschränkter Nierenfunktion mit der von gesunden Probanden (n= 6) verglichen. Die Teilnehmer erhielten 150 mg Celsentri in unterschiedlichen Dosierungsintervallen (gesunde Probanden: alle 12 Stunden; leicht eingeschränkte Nierenfunktion: alle 24 Stunden; mässig eingeschränkte Nierenfunktion: alle 48 Stunden).
Im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion (alle 12 h mit Maraviroc dosiert) war das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für AUCtau, Cmax und Cmin bei Personen mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (alle 24 Stunden mit Maraviroc dosiert) 52% höher, 21% höher und 43% niedriger, bei Personen mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (alle 48 Stunden mit Maraviroc dosiert) 16% höher, 29% niedriger und 86% niedriger.
Daher können Dosierungsintervalle von mehr als 24 Stunden bei Personen mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (und durch Extrapolation bei Personen mit stark eingeschränkter Nierenfunktion) zu unzureichenden Konzentrationen im Zeitraum 24 bis 48 Stunden führen.
Aus diesem Grunde ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, welche Celsentri zusammen mit einem starken CYP3A4-Hemmer einnehmen, eine Dosis von 150 mg alle 24 Stunden empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Maraviroc wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie wurde die Pharmakokinetik von 300 mg Celsentri als Einzeldosis bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A; n= 8) und mässiger (Child-Pugh-Klasse B; n= 8) Leberinsuffizienz mit der bei gesunden Personen (n= 8) verglichen. Im Vergleich zu den Personen mit normaler Leberfunktion waren die geometrischen Mittelwerte für Cmax und AUC bei den Patienten mit leichter Leberinsuffizienz um 11% bzw. 25% und bei den Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz um 32% bzw. 46% erhöht. Aufgrund begrenzter Daten von Patienten mit einer eingeschränkten metabolischen Kapazität und erhöhter renaler Clearance, können die Auswirkungen einer mässigen Leberinsuffizienz hierbei unterschätzt werden. Die Ergebnisse müssen daher mit Vorsicht interpretiert werden. Bei Personen mit schwerer Leberinsuffizienz ist die Pharmakokinetik von Maraviroc nicht untersucht worden (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Ethnische Abstammung
Es wurden keine relevanten Unterschiede zwischen Kaukasiern und Asiaten beobachtet. In einer Phase-1-Studie an gesunden Probanden wurde nachgewiesen, dass bei Angehörigen der schwarzen Bevölkerung die Exposition gegenüber Maraviroc höher ist (17 %) als bei Kaukasiern desselben CYP3A5-Genotyps (keine CYP3A5*1-Allele). Bei anderen ethnischen Zugehörigkeiten wurde die Pharmakokinetik nicht untersucht.
Geschlecht
Es wurden keine relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.
Pharmakogenomik
In einer Phase-1-Studie an gesunden Probanden wiesen Angehörige der schwarzen Bevölkerungsgruppen, deren CYP3A5-Genotyp mit einem schnellen Maraviroc-Metabolismus assoziiert ist (2 CYP3A5*1-Allele; n = 12), unter Maraviroc 300 mg zweimal täglich eine um 37 % bzw. 26 % niedrigere AUC auf als schwarze (n = 11) und kaukasische (n = 12) Teilnehmer, deren CYP3A5-Genotyp mit einem langsamen Maraviroc-Metabolismus (keine CYP3A5*1-Allele) assoziiert ist. Teilnehmer der schwarzen Bevölkerungsgruppen, deren CYP3A5-Genotyp mit schnellem (n = 12) bzw. langsamem Maraviroc-Metabolismus (n = 11) assoziiert ist, wiesen unter Maraviroc 150 mg einmal täglich in Gegenwart eines starken CYP3A-Inhibitors (Darunavir/Cobicistat) eine um 17 % verminderte Maraviroc-AUC auf.
Präklinische DatenDie primäre pharmakologische Wirkung (Affinität zum CCR5-Rezeptor) war beim Affen mit einer 100% Belegung der Rezeptoren, bei Mäusen, Ratten und Kaninchen und Hunden aber nur eingeschränkt vorhanden.
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Maraviroc erwies sich in einer Reihe von in vitro- und in vivo-Assays, einschliesslich bakteriellen Umkehrmutationen, Chromosomenaberrationen bei menschlichen Lymphozyten und im Knochenmarkmikronukleus der Maus als nicht mutagen oder genotoxisch.
Das karzinogene Potential von Maraviroc wurde in einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen und in einer 24-monatigen Studie an Ratten bewertet. Bei den Mäusen führte Maraviroc zu keiner statistisch signifikanten Zunahme der Inzidenz irgendeiner Tumorart nach systemischer Exposition im Bereich des 7- bis 39-fachen der humanen Exposition (auf Basis der Messung von ungebundenem AUC0-24 h) nach der empfohlenen Höchstdosis von zweimal täglich 300 mg. Bei Ratten führte die Verabreichung von Maraviroc bei einer systemischen Exposition mit dem 21-fachen der humanen Dosis von 300 mg zweimal täglich zu Schilddrüsenadenomen, die mit adaptiven Leberveränderungen assoziiert waren. Es gab keine Anzeichen für ein karzinogenes Potential beim Menschen.
Maraviroc beeinträchtigte die Paarung oder Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten nicht und hatte keine Auswirkungen auf das Sperma behandelter männlicher Ratten in einer Dosis bis zu 100 mg/kg. Die Exposition gegenüber dieser Dosisstärke entsprach dem 39-fachen der geschätzten freien klinischen AUC für eine Dosis von 300 mg zweimal täglich.
An Ratten und Kaninchen wurden embryofetale Entwicklungsstudien mit Dosen bis zum 39- und 34-fachen der geschätzten freien klinischen AUC für eine Dosis von zweimal täglich 300 mg durchgeführt. Externe Anomalien traten bei den Kaninchen in 7 Fällen mit für Muttertiere toxischen Dosen auf und in einem Fall mit der mittleren Dosis von 75 mg/kg.
Die prä- und postnatalen Entwicklungsstudien wurden an Ratten in Dosen bis zum 27-fachen der geschätzten freien klinischen AUC für eine Dosis von zweimal täglich 300 mg durchgeführt. Die einzige Wirkung bei den Nachkommen war eine leichte Zunahme der motorischen Aktivität bei den männlichen Ratten in der Gruppe mit der hohen Dosis, die sowohl in der Entwöhnungsphase als auch bei den ausgewachsenen Tieren auftrat, während bei den Weibchen keine Wirkungen beobachtet wurden. Andere Entwicklungsparameter dieser Nachkommen, einschliesslich Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsleistung, wurden durch die Verabreichung von Maraviroc an die Muttertiere nicht beeinflusst.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Celsentri kann bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-30°C) lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer58197 (Swissmedic).
PackungenCelsentri 150 mg: 60 Filmtabletten. [A]
Celsentri 300 mg: 60 Filmtabletten. [A]
ZulassungsinhaberinViiV Healthcare GmbH, 6340 Baar
Stand der InformationJuli 2023
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