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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Eribulinmesilat.
Hilfsstoffe
0,1 ml Ethanol, Wasser für Injektionszwecke pro 2 ml Injektionslösung. Bei Bedarf zur pH-Einstellung: Natriumhydroxid, Salzsäure.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung; klare, farblose, wässrige Lösung.
1 ml Lösung enthält 0,5 mg Eribulinmesilat (entspricht 0,44 mg Eribulin). Jede Durchstechflasche zu 2 ml enthält 1,0 mg Eribulinmesilat (entspricht 0,88 mg Eribulin).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Halaven ist indiziert
als Monotherapie für die Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem HER2 negativem Mammakarzinom nach Versagen einer Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium. Patienten sollten zuvor ein Anthrazyklin und ein Taxan erhalten haben, es sei denn diese Behandlung war ungeeignet.
für die Behandlung des inoperablen Liposarkoms bei Progression nach einer Chemotherapie im fortgeschrittenen oder metastasierenden Stadium bei Erwachsenen. Patienten sollten zwei vorhergehende Chemotherapien erhalten haben, davon sollte eines ein Anthrazyklin sein, es sei denn diese Behandlung ist ungeeignet.

Dosierung/Anwendung

Halaven darf nur unter Aufsicht eines qualifizierten Arztes mit Erfahrung in der korrekten Anwendung von zytotoxischen Arzneimitteln verabreicht werden.
Die empfohlene Dosis von Halaven als gebrauchsfertige Lösung ist 1,4 mg/m2, diese wird während 2-5 Minuten intravenös an den Tagen 1 und 8 jedes 21-tägigen Zyklus appliziert. Falls gewünscht, kann die Dosis in bis zu 100 ml physiologischer Kochsalzlösung für Injektionszwecke verdünnt werden.
Vor der Verabreichung ist für einen guten peripheren Venenzugang oder einen durchgängigen zentralen Venenkatheter zu sorgen. Im Falle einer Extravasation ist die Behandlung symptomatisch. Für Informationen zur Handhabung von zytotoxischen Arzneimitteln siehe "Hinweise für die Handhabung" .
Dosisanpassung während der Behandlung
Dosisverzögerungen während der Therapie
Die Verabreichung von Halaven an Tag 1 oder Tag 8 sollte bei Vorliegen eines der folgenden Befunde verzögert werden:
-Absolute Neutrophilenzahl (ANZ) <1× 109/l
-Thrombozyten <75× 109/l
-Nicht-hämatologische Toxizität des Grades 3 oder 4.
Dosisreduktionen während der Therapie
In den folgenden Fällen sollte die Dosis von Eribulin-Mesilat auf 1,1 mg/m2 reduziert werden: Grad-4 Neutropenie während mehr als 7 Tagen, Neutropenie mit Fieber oder Infektion, Grad-3 Thrombozytopenie mit Blutung oder notwendiger Transfusion von Blut oder Thrombozyten, Grad-4 Thrombozytopenie sowie jede nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 während des vorangehenden Zyklus.
Wenn diese unerwünschten Wirkungen trotz der Dosisreduktion auf 1,1 mg/m2 erneut auftreten, ist eine weitere Reduktion auf 0,7 mg/m2 zu erwägen. Falls trotz der zweiten Dosisreduktion Grad-3 oder Grad-4 Toxizitäten erneut auftreten, ist der Abbruch der Behandlung mit Eribulin-Mesilat in Betracht zu ziehen.
Nach einer Dosisreduktion darf die Dosis von Halaven nicht wieder erhöht werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die empfohlene Dosis von Halaven bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) beträgt 1,1 mg/m2 bzw. bei mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) 0,7 mg/m2 jeweils intravenös während 2 bis 5 Minuten an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus verabreicht (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei manchen Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) kann die Eribulinexposition erhöht und daher eine Dosisreduktion erforderlich sein. Bei allen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird zur Vorsicht und zu einer engmaschigen Sicherheitsüberwachung geraten.
Kinder und Jugendliche
Halaven ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden. Die derzeit vorliegenden Daten sind in der Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" beschrieben.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (>65 Jahre) waren unerwünschte Wirkungen nicht unterschiedlich, daher gibt es keine besonderen Dosierungsanweisungen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Schwangerschaft.
Stillzeit.
Schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh C).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine Myelosuppression ist dosisabhängig und manifestiert sich vorrangig in Form einer Neutropenie (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei allen Patienten unter Behandlung sollte vor jeder Dosis von Halaven eine Kontrolle des vollständigen Blutbilds erfolgen. Eine Behandlung mit Halaven sollte nur bei Patienten mit ANZ-Werten ≥1,5× 109/l und Thrombozytenzahlen >100× 109/l initiiert werden.
Eine febrile Neutropenie trat bei <5% der mit Halaven behandelten Patienten auf. Patienten, bei denen eine febrile Neutropenie, eine schwere Neutropenie oder eine Thrombozytopenie auftritt, sollten gemäss den Empfehlungen behandelt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Bei Patienten mit einem ALToder AST-Wert >3× ULN war die Inzidenz von Neutropenien Grad 4 und febrilen Neutropenien höher. Auch wenn die Daten begrenzt sind, besteht bei Patienten mit einem Bilirubin-Wert >1,5× ULN ebenfalls eine höhere Inzidenz von Neutropenien Grad 4 und febrilen Neutropenien.
Schwere Neutropenien können durch Anwendung von G-CSF oder einem entsprechenden Wirkstoff nach Ermessen des Arztes in Übereinstimmung mit den massgeblichen Richtlinien behandelt werden.
Die Patienten sollten engmaschig hinsichtlich Anzeichen einer peripheren motorischen und sensorischen Neuropathie überwacht werden. Eine periphere Neuropathie sollte gemäss den Empfehlungen behandelt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Wird bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, Bradykardie oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, welche bekanntlich das QT-Intervall verlängern, eine Therapie begonnen, wird eine EKG-Überwachung empfohlen. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor Therapiebeginn mit Halaven korrigiert werden und diese Elektrolyte sollten regelmässig während der Therapie überwacht werden. Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom sollten Eribulin meiden.
Fertilität
Bei Ratten und Hunden wurde Hodentoxizität beobachtet. Aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität infolge einer Therapie mit Halaven sollten sich männliche Patienten vor der Behandlung bezüglich einer Konservierung von Sperma beraten lassen.
Inhaltsstoffe von speziellem Interesse
Dieses Arzneimittel enthält geringe Mengen an Ethanol (siehe Zusammensetzung).
Dieses Arzneimittel kann geringe Mengen an Natrium enthalten (weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml), d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .

Interaktionen

In vitro Untersuchungen weisen auf ein geringes Potential für Arzneimittelinteraktionen hin. In Konzentrationen bis zu 5 μmol/l zeigte Eribulin-Mesilat keine signifikante Hemmung von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1. Hingegen hemmte Eribulin-Mesilat die CYP3A4-vermittelte 10-Hydroxylierung von R-Warfarin, 6β-Hydroxylierung von Testosteron und Dehydration von Nifedipin (Ki: 3-17 μmol/l). Begleitmedikationen mit geringer therapeutischer Breite und hepatischer Metabolisierung über CYP3A4 sind aber mit Vorsicht einzusetzen. Insbesondere sind Substanzen mit mässiger bis starker CYP3A4-Hemmung oder -Induktion mit Vorsicht zu verwenden.
Eribulin-Mesilat hemmte in Caco-2-Zellen geringfügig den von MDR1 (P-Glycoprotein) vermittelten Digoxin-Transport (IC50 >10 μmol/l).

Schwangerschaft, Stillzeit

Eribulin-Mesilat ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
Es gibt keine Studien über die Anwendung von Eribulin-Mesilat bei Schwangeren.
Präklinische Daten zeigen, dass Eribulin-Mesilat bei Ratten embryo- und fötotoxisch sowie teratogen wirkt (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
Wie andere zytotoxisch wirkende Arzneimittel könnte auch Eribulin-Mesilat bei Schwangeren zu Schäden am Fötus führen. Frauen im gebärfähigen Alter, die Eribulin-Mesilat erhalten, müssen während der Behandlung und mindestens während drei Monaten nach deren Beendigung wirksame Verhütungsmassnahmen ergreifen. Sollte dennoch eine Schwangerschaft eintreten, ist der behandelnde Arzt zu informieren.
Es ist nicht bekannt, ob Halaven in die Muttermilch übertritt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling darf während der Behandlung mit Eribulin-Mesilat nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Halaven kann Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel hervorrufen. Den Patienten ist zu raten, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, wenn sie Müdigkeit oder Schwindel verspüren.

Unerwünschte Wirkungen

Die wesentlichsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, welche die empfohlene Dosis von Halaven in den Phase 2 und 3 Brustkrebs- und Weichteilsarkom-Studien erhalten haben, sind Neutropenie und Neuropathie.
Eine Neutropenie wurde bei 53.6% aller in diesen Studien mit Halaven-behandelten Patienten berichtet und führte in <1% der Patienten zu einem Abbruch der Behandlung.
Eine periphere Neuropathie war eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlung mit Halaven führte (bis zu 3.4% der Halaven-behandelten Patienten). Eine periphere Neuropathie Grad 3 oder 4 kam bei bis zu 7.5% der Patienten vor.
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die in Phase-2 und Phase-3-Studien bei 1963 Patienten mit Brustkrebs und Weichteilsarkom beobachtet wurden, die mit der empfohlenen Dosis Halaven behandelt wurden.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
Dargestellt sind der Gesamtanteil und der Anteil der Patienten mit unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder 4 (G3/4).
Infektionen und parasitaere Erkrankungen
Häufig: Harnwegsinfektion, Pneumonie, orale Candidiasis, oraler Herpes, Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Rhinitis, Herpes Zoster.
Gelegentlich: Sepsis, neutropenische Sepsis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (53.6%, G3/4: 46.0%), Leukopenie (27.9%, G3/4: 16.9%), Anämie (21.8%, G3/4: 3.0%).
Häufig: Lymphopenie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: verminderter Appetit (22.5%, G3: 0.7%).
Häufig: Hypokaliämie, Hyperglykämie, Hypomagnesiämie, Dehydration, Hypophosphatämie, Hypokalzämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit, Depression.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: periphere Neuropathie (35.9%, G3/4: 7.3%), Kopfschmerzen (17.5%, G3/4: 0.7%).
Häufig: Dysgeusie, Schwindel, Hypästhesie, Neurotoxizität, Lethargie.
Augenerkrankungen
Häufig: vermehrte Tränensekretion, Konjunktivitis.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Schwindel, Tinnitus.
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hitzewallung, Lungenembolie.
Gelegentlich: Thrombose (einschliesslich TVT).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Dyspnoe (15.2%, G3/4: 3.6%), Husten (15%, G3: 0.5%).
Häufig: oropharyngeale Schmerzen, Epistaxis, Rhinorrhoe.
Gelegentlich: interstitielle Pneumonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (35.7%, G3: 1.1%), Obstipation (22.3%, G3: 0.7%), Diarrhö (18.7%, G3/4: 0.8%), Erbrechen (18.1%, G3/4: 1%), Stomatitis (11.1%, G3: 1.0%).
Häufig: Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Gastroösophageale Refluxkrankheit, Bauchdehnung.
Gelegentlich: Ulzerationen im Mund, Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamattransferase erhöht, Hyperbilirubinämie.
Gelegentlich: Leberfunktionsstörung, Hepatotoxizität.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Alopezie (44.5%).
Häufig: Hautausschlag, Juckreiz, Erkrankung der Nägel, Nachtschweiss, trockene Haut, Erythem, Hyperhidrose, Palmar-plantare Erythrodysästhesie.
Gelegentlich: Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom/Lyell-Syndrom.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie und Myalgie (20.4%, G3/4: 1%), Rückenschmerzen (12.8%; G3/4: 1.5%), Schmerzen in den Extremitäten (10.0%; G3: 0.7%).
Häufig: Muskelspasmen, Muskelschwäche, muskuloskelettale Schmerzen und muskuloskelettale Schmerzen im Brustraum, Knochenschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Dysurie.
Gelegentlich: Proteinurie, Hämaturie, Nierenversagen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit/Asthenie (53.2%, G3/G4: 7.7%), Fieber (21.8%, G3/4: 0.7%).
Häufig: Entzündung der Schleimhaut, peripheres Ödem, Schmerzen, Schüttelfrost, Schmerzen im Brustraum, grippeartige Erkrankungen.
Untersuchungen
Sehr häufig: Gewichtsverlust (11.4%, G3: 0.4%).
Häufig: erhöhte Kreatin-Phosphokinase.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In einem Fall einer Überdosierung erhielt der Patient versehentlich 8,6 mg Eribulin-Mesilat (ungefähr das Vierfache der vorgesehenen Dosis) und entwickelte in der Folge eine Überempfindlichkeitsreaktion (Grad 3) an Tag 3 und eine Neutropenie (Grad 3) an Tag 7. Beide unerwünschten Wirkungen gingen unter supportiver Behandlung zurück.
Es ist kein Antidot im Falle einer Überdosis von Eribulin-Mesilat bekannt. Nach einer Überdosis ist der Patient engmaschig zu überwachen und supportiv zu behandeln. Die Behandlung einer Überdosierung sollte supportive medizinische Massnahmen zur Behandlung der auftretenden klinischen Manifestationen umfassen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XX41
Wirkungsmechanismus
Eribulin-Mesilat gehört zur Klasse der Halichondrine. Es hemmt die mikrotubuläre Dynamik.
Eribulin hemmt die Wachstumsphase der Mikrotubuli ohne Beeinträchtigung der Verkürzungsphase und sequestriert Tubulin in nichtproduktive Aggregate. Eribulin erzielt seine Wirkungen über einen tubulinbasierten antimitotischen Mechanismus, der zu einer Blockade des Zellzyklus in der G2/M-Phase, zur Auflösung von mitotischen Spindeln und zum apoptotischen Zelltod nach längerer Blockade der Mitose führt.
Zusätzlich verursachte eine Eribulin-Behandlung in vitro bei menschlichen Brustkrebszelllinien Morphologie- und Genexpressionsveränderungen als auch verminderte Migration und Invasion. In Mäuse-Xenograftmodellen des menschlichen Brustkrebses war die Eribulin-Behandlung mit einer vermehrten vaskulären Perfusion und Permeabilität im Tumorkern assoziiert. Dies führte zu einer verminderten Tumor-Hypoxie. Veränderungen in der Genexpression, welche mit einer Phenotyp-Veränderung assoziiert sind, wurden in Tumorbiopsien dieser Xenograftmodelle ebenfalls beobachtet.
Pharmakodynamik
-
Klinische Wirksamkeit
Brustkrebs
Die Wirksamkeit von Halaven bei Brustkrebs wird hauptsächlich durch zwei randomisierte Phase-3-Vergleichsstudien unterstützt. In den Studien waren von 1'559 Brustkrebspatientinnen, die Halaven erhalten haben, 283 Patientinnen (18.2%) ≥65 Jahre.
Die 762 Patientinnen der pivotalen Phase-3-Studie EMBRACE litten an lokal rezidivierendem oder metastasierendem Brustkrebs und hatten zuvor mindestens zwei und höchstens fünf Chemotherapien, einschliesslich eines Anthrazyklins und eines Taxans (sofern nicht kontraindiziert), erhalten. Bei den Patientinnen musste innerhalb von 6 Monaten während ihrer letzten Chemotherapie eine Progression aufgetreten sein.
16.1% hatten einen positiven, 74.2% einen negativen und 9.7% einen unbekannten HER2-Status, 18.9% hatten einen triple-negativen Tumor.
Die Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit Halaven (1,4 mg/m² an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus, intravenös während 2 bis 5 Minuten verabreicht) oder einer Behandlung nach Wahl des Arztes (Treatment of Physician's Choice, TPC), definiert als jede Monochemotherapie, Hormonbehandlung oder biologische Therapie, die zur Behandlung von Krebs zugelassen ist, oder palliative Behandlung oder Radiotherapie gemäss lokaler Praxis, randomisiert zugeordnet. Der TPC-Arm bestand aus 97% Chemotherapie (26% Vinorelbin, 18% Gemcitabin, 18% Capecitabin, 16% Taxan, 9% Anthrazyklin, 10% andere Chemotherapien) und 3% Hormontherapie.
Die Patientinnen hatten im Durchschnitt 3–4 Vortherapien und zu 99% Anthrazykline und Taxane und zu 73,4% Capecitabine erhalten.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einem signifikant besseren Ergebnis des Gesamtüberlebens in der Eribulin-Gruppe im Vergleich zur TPC-Gruppe nach Eintreten von 55% (p= 0,04) der Ereignisse. In der Analyse nach 77% der Ereignisse verbesserte sich das mediane Überleben in der Eribulin-Gruppe (Median: 13,2 Monate) im Vergleich zur TPC-Gruppe (Median: 10,5 Monate) um 2,7 Monate (HR 0.805, 95%-KI: 0.667, 0.958, p-Wert = 0,014).
Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in der Eribulin-Gruppe 113 Tage im Vergleich zu 68 Tagen in der TPC-Gruppe; dieser Unterschied war nicht signifikant (HR 0.865, 95%-KI: 0.714, 1.048, p= 0,137).
Bei Behandlung mit Eribulin betrug die objektive Ansprechrate 12,2% (95%-KI: 9.4%, 15.5%), bei TPC 4,7% (95%-KI: 2.3%, 8.4%) und die mediane Dauer des Ansprechens auf Eribulin 4,2 Monate.
Die zweite Phase-3-Studie (301) in früheren Behandlungslinien bei metastasierendem Brustkrebs war eine offene, randomisierte Studie mit 1