ODDB.org: Open Drug Database | Medikamente

Zusammensetzung

Wirkstoffe
Levetiracetam.
Hilfsstoffe
Befilmtes Granulat im Beutel:
Povidon K30, Mikrokristalline Cellulose, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E 171), Macrogol 3350, Talkum

Lösung zum Einnehmen:
Citronensäure-Monohydrat, Natriumhydroxid, gereinigtes Wasser, Acesulfam-Kalium (E950), Trauben-Aroma, Methyl-4-hydroxybenzoat (E218), Propyl-4-hydroxybenzoat.
Levetiracetam DESITINLösungzum Einnehmen enthält0,29 mg/ml Natrium,3,1 mg/ml Kalium sowie 1,430 mg/mlMethyl-4-hydroxybenzoat(E218) und 0,266 mg/mlPropyl-4-hydroxybenzoat.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1Beutel mit befilmtem Granulat (Mini-Filmtabletten)enthält250,500oder1000mgLevetiracetam.
Lösungzum Einnehmen zu100mg/mlLevetiracetam;Flaschezu300ml

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

LevetiracetamDESITINistindiziertzurMonotherapiebeiderBehandlungvon fokalen AnfällenmitoderohnesekundäreGeneralisierungbeiPatientenab16JahrenmitEpilepsie.
LevetiracetamDESITINistindiziertzurZusatzbehandlungvon fokalen AnfällenmitoderohnesekundäreGeneralisierungbeiErwachsenenundKindernundvollausgetragenenSäuglingenab1MonatmitEpilepsie.
LevetiracetamDESITINistindiziertzurZusatzbehandlungvonmyoklonischenAnfällenbeiErwachsenenundJugendlichenab12 JahrenmitjuvenilermyoklonischerEpilepsie.
LevetiracetamDESITINistindiziertzurZusatzbehandlungvonprimärengeneralisiertentonisch-klonischenAnfällenbeiErwachsenenundJugendlichenab12JahrenmitidiopathischergeneralisierterEpilepsie.

Dosierung/Anwendung

Das befilmte Granulat wird unzerkautmitausreichendFlüssigkeit(z.B.einemGlasWasser)eingenommen.DieLösungzum Einnehmen kannunverdünntoderverdünntineinemGlasWassereingenommenwerden.DieTagesdosiswirdaufzweigleichgrosseEinzeldosenverteilt.LevetiracetamDESITINkannunabhängigvondenMahlzeiteneingenommenwerden. Nach der oralen Einnahme kann der bittere Geschmack von Levetiracetam wahrgenommen werden.

FürdieEinnahmevonLevetiracetamDESITINbefilmtes Granulat im Beutel beachtenSiebittefolgendeHinweise:

                      1. Beutel oberhalb der Markierung (Pfeil) anfassen und den Inhalt nach unten
                      schütteln.
                      2. An der Markierung (Pfeil) den oberen Teil der Packung abreissen oder
                      abschneiden.
                      3. Den Inhalt direkt in den Mund entleeren, unzerkaut mit etwas Flüssigkeit
                      schlucken und nachtrinken.

Hinweis:Das befilmte Granulat im Beutel ist nachSuspendiereninWassersondengängig.BeidieserFormderEinnahmeistdieSuspensionunmittelbarvorderVerabreichungherzustellen.

BenutzungderDosierspritzenvonLevetiracetamDESITINLösung zum Einnehmen

AnwendungdesArzneimittel-Sets

                      Das Arzneimittel-Set besteht aus fünf Teilen:
                      1. Zwei Spritzenadapter, einer passend für die 1 ml Dosierspritze und einer
                      passend für die 10-ml-Dosierspritze. Der entsprechende Spritzenadapter muss
                      fest in die Flaschenöffnung eingedrückt werden. Der Adapter verbleibt immer
                      in der Flasche.
                      2. Eine Flasche mit kindersicherem Verschluss mit 300 ml des Arzneimittels.
                      Nach Gebrauch muss die Flasche immer zugeschraubt werden.
                      3. Eine 1 ml Dosierspritze für Dosierungen bis zu 250 mg und eine
                      10-ml-Dosierspritze für Dosierungen grösser 250 mg. Diese passen in den
                      entsprechenden Kunststoffadapter. Mit der entsprechenden Dosierspritze wird
                      die verschriebene Menge Lösung zum Einnehmen aus der Flasche entnommen.

VorbereitungdesKunststoffadaptersundderneuenFlaschefürdenerstenGebrauch

                      1. Der kindersichere Verschluss wird entfernt, indem er fest heruntergedrückt
                      und gegen den Uhrzeigersinn gedreht wird (wie auf dem Verschluss dargestellt).
                      2. Die offene Flasche wird aufrecht auf einen Tisch gestellt und der
                      Plastikadapter so weit wie möglich fest in den Flaschenhals
                      gedrückt.Anmerkung: Der Adapter lässt sich möglicherweise nicht vollständig
                      hineindrücken, wird jedoch durch erneutes Aufschrauben des Verschlusses in
                      die Flasche gedrückt.

EntnahmeeinerArzneimitteldosis

Das Arzneimittel kann direkt aus der Dosierspritze eingenommen oder in einem
Glas mit etwas Wasser vermischt werden.
1. Öffnen der Flasche durch Drücken und Drehen des kindersicheren
Verschlusses. (Verschluss nach Anwendung immer zuschrauben.)
2. Prüfen, ob der Kolben in der Dosierspritze ganz hinuntergedrückt ist.3.
Bei senkrecht gehaltener Flasche die Dosierspritze mit ihrer Spitze fest in
die Öffnung des Kunststoffadapters drücken.
4. Die Flasche senkrecht halten und vorsichtig umdrehen.5. Den Kolben langsam
herunterziehen, so dass sich die Dosierspritze mit dem Arzneimittel füllt.
Den Kolben vollständig zurückdrücken, um möglicherweise in der Dosierspritze
befindliche grosse Luftblasen zu entfernen.
6. Entnahme der verschriebenen Dosis: Den Spritzenkolben langsam
herunterziehen, bis sich der Beginn des dickeren Teils des Kolbens genau mit
der Markierung für die verschriebene Dosis (in ml) deckt.Anmerkung: Eine
Dosis von mehr als 1 ml bis zu 2,5 ml wird in mehreren Schritten mit der 1 ml
Dosierspritze entnommen:- Füllen der Spritze bis zur 1-ml-Marke und Einnahme
der 1 ml.- Abhängig von Ihrer verordneten Dosis müssen Sie diesen Schritt
möglicherweise wiederholen.- Erneutes Füllen der Dosierspritze bis zur
erforderlichen Menge und Einnahme der restlichen Menge. Eine Dosis von mehr
als 10 ml wird in zwei Schritten mit der 10 ml Dosierspritze entnommen:-
Füllen der Spritze bis zur 10-ml-Marke und Einnahme der 10 ml.- Erneutes
Füllen der Dosierspritze bis zur erforderlichen Menge und Einnahme der
restlichen Menge.
7. Die Flasche vorsichtig wieder umdrehen und die Dosierspritze sanft aus dem
Adapter herausdrehen.
8. Die Arzneimitteldosis kann direkt aus der Dosierspritze eingenommen
werden. Der Patient muss dabei aufrecht sitzen und der Kolben muss langsam
heruntergedrückt werden, um das Schlucken zu ermöglichen. Alternativ hierzu
kann die Dosis unmittelbar vor der Einnahme in einem Glas mit etwas Wasser
gemischt werden. Umrühren und die Mischung in einem Zug trinken.9.
Aufschrauben des kindersicheren Verschlusses auf die Flasche. Der Adapter
bleibt dabei auf der Flasche.10. Reinigung: Abwischen der Aussenseite der
Dosierspritze mit einem sauberen, trockenen Tuch.

Darreichungsform                        Dosisstärke           Empfohlene Altersgrenze
Levetiracetam DESITIN  Lösung zum       100 mg/ml 250 mg      Erwachsene, Kinder und voll
EinnehmenLevetiracetam DESITIN                                ausgetragene Säuglinge ab 1 Monat und
Befilmtes Granulat                                            älter
Levetiracetam DESITIN  Befilmtes        500 mg                Erwachsene und Kinder ab 10 Jahren
Granulat                                                      
Levetiracetam DESITIN  Befilmtes        1000 mg               Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren
Granulat

Fokale Anfälle
Die empfohlene Dosierung für Monotherapie(ab16Jahren)und Zusatztherapie ist die gleiche,wie im Folgenden beschrieben:
Alle Indikationen:
Erwachsene(≥18Jahre)undJugendliche(12bis17Jahre)ab40kg
DietherapeutischeInitialdosisbeträgt zweimal täglich 500 mg.
Die therapeutische Dosis beträgt1000mg/Tag (500 mg zweimal täglich).MitdieserDosiskannabdemerstenBehandlungstagbegonnenwerden.Eine niedrigere Anfangsdosis von 250 mg zweimal täglich kann gegeben werden nach ärztlicher Einschätzung (Anfallsreduktion versus mögliche Nebenwirkungen). Nach zwei Wochen kann auf 500 mg zweimal täglich erhöht werden.
JenachklinischemAnsprechenundVerträglichkeitkanndieTagesdosisbisaufzweimal täglich 1500mggesteigertwerden.Dosiserhöhungenbzw.-reduzierungenkönneninSchrittenvonzweimal täglich 250 mg oder 500mgalle2–4Wochenvorgenommenwerden.

Jugendliche (12 bis 17 Jahre) unter 40 kg:
Der Arzt sollte je nach Gewicht, Alter und Dosis die am besten geeignete Darreichungsform, Aufmachung und Stärke verschreiben. Siehe "Spezielle Dosierungsanweisungen" für Dosierungseinstellungen in Abhängigkeit vom Gewicht.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Säuglinge, Kinderund Jugendliche
Bei Säuglingen undKindernsolltedieBehandlungmitLevetiracetamDESITINLösungzum Einnehmen begonnenwerden.

Voll ausgetragene Säuglinge von 1 Monat bis unter 6 Monate
Die therapeutische Initialdosis beträgt zweimal täglich 7 mg/kg.
Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis alle 2 Wochen um zweimal täglich 7 mg/kg gesteigert werdenauf bis zur empfohlenen Dosis von 21 mg/kg zweimal täglich.Dosiserhöhungen bzw. reduzierungen sollten zweimal täglich 7 mg/kg alle zwei Wochen nicht überschreiten. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden.

Bei Säuglingen sollte die Behandlung mit Levetiracetam DESITIN Lösung zum Einnehmen begonnen werden.

Dosisempfehlungen für Säuglinge unter 6 Monaten

Gewicht  Initialdosis:7 mg/kg zweimal täglich  Maximale Dosis:21 mg/kg zweimal täglich
4 kg     28 mg (0,3 ml) zweimal täglich        84 mg (0,85 ml) zweimal täglich
5 kg     35 mg (0,35 ml) zweimal täglich       105 mg (1,05 ml) zweimal täglich
7 kg     49 mg (0,5 ml) zweimal täglich        147 mg (1,5 ml) zweimal täglich

Säuglinge und Kleinkinder von 6 bis 23 Monaten, Kinder von 2 bis 11 Jahren und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) unter 40 kg
BeiKindernbeträgtdieinitialetherapeutischeDosierung10mg/kgKörpergewichtzweimalproTag.
JenachklinischerBesserungundVerträglichkeitkanndieDosierungalle 2 Wochen um zweimal täglich 10 mg/kg angehoben werden, bis30mg/kgzweimalproTag.Dosiserhöhungenbzw.-reduzierungenkönneninSchrittenvon10mg/kgzweimalproTagalle2–4Wochenvorgenommenwerden. Die niedrigste wirksame Dosis sollte angewendet werden.Kinder und Jugendliche ≥40kgwerdenmitderselbenDosisbehandeltwieErwachsene.

Dosisempfehlungen für Säuglinge ab einem Alter von 6 Monaten, Kinder und Jugendliche:

Gewicht      Initialdosis:10 mg/kg zweimal täglich  Maximale Dosis:30 mg/kg zweimal täglich
6kg1         60 mg (0,6 ml)zweimal täglich          180 mg (1,8 ml)zweimal täglich
10kg1        100 mg (1 ml)zweimal täglich           300 mg (3 ml)zweimal täglich
15 kg1       150 mg (1,5 ml)Zweimal täglich         450 mg (4,5 ml)Zweimal täglich
20 kg1       200 mg (2 ml)zweimal täglich           600 mg (6 ml)zweimal täglich
25 kg        250 mg zweimal täglich                 750 mgzweimal täglich
Über 40 kg2  500 mg zweimal täglich                 1500 mgzweimal täglich

1Bei Kindern bis 20 kg sollte die Behandlung vorzugsweise mit Levetiracetam Desitin 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen begonnen werden.
2Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen ab 40 kg entspricht der bei Erwachsenen.

Eine Packungsgrösse der Levetiracetam Desitin Lösung zum Einnehmen ist erhältlich:
– Eine 300 ml Flasche mit einer 1 ml Dosierspritze mit Skalierungsschritten von jeweils 0,05 ml (entsprechend 5 mg) sowieeiner 10 ml Dosierspritze mit Skalierungsschritten von jeweils 0,25 ml (entsprechend 25 mg). Um eine möglichst genaue Dosierung sicher zu stellen, sollte bei Säuglingen ab 1 Monat bis unter 6 Monaten die 1 ml Dosierspritze verwendet werden.

ÄlterePatienten (ab 65 Jahren)
BeiälterenPatientenwirdeineDosisanpassunginAbhängigkeitvonderKreatinin-Clearanceempfohlen(siehe "PatientenmiteingeschränkterNierenfunktion" ).

PatientenmitNierenfunktionsstörungen
DieTagesdosis(Erhaltungsdosis)vonLevetiracetamDESITINmussindividuellentsprechendderNierenfunktionfestgelegtwerden.

Bei der Anwendung deruntenstehendenTabelleistesnotwendig,dieKreatininclearancedesPatienten(CLcr)inml/minzuschätzen.DieCLcrinml/minkanndurchdieBestimmungdesSerumkreatininwertes(mg/dl)mitfolgenderFormelgeschätztwerden:
CLcr(ml/min)=[(140-Alter(Jahre))×Gewicht(kg)]:[72×Serumkreatinin(mg/dl)](×0,85fürFrauen).

AnschliessendwirddieCLcrwiefolgtfürdieKörperoberfläche(KOF)angepasst:
CLcr(ml/min/1,73m²)=CLcr(ml/min):KOFPatient(m²)×1,73.

Dosisanpassungbei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 16 Jahren mit eingeschränkterNierenfunktion, die mehr als 50 kg wiegen:

Nierenfunktion              Kreatinin- Clearance(ml/min/1,73   Erhaltungsdosis und Einnahmehäufigk
                            m²)                                eit
Normal                      >80                                500–1500 mgzweimal täglich
Leicht eingeschränkt        50–79                              500–1000 mgzweimal täglich
Mässig eingeschränkt        30–49                              250–750 mgzweimal täglich
Stark eingeschränkt         <30                                250–500 mgzweimal täglich
Dialysepflichtige           –                                  500–1000 mgeinmal täglich**
Patienten*

*AmerstenTagderBehandlungmitLevetiracetamwirdeineAnfangsdosisvon750mgempfohlen.
**NachderDialysewirdeinezusätzlicheDosisvon250–500mgempfohlen.

Obwohl die Studie nur an erwachsenen Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt worden ist, soll die Dosis von Levetiracetam auch bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen mit Niereninsuffizienz gemäss der Nierenfunktion angepasst werden.

Die CLcr in ml/min/1,73 m² kann für Jugendliche, Kinder und Säuglinge aus dem Serum-Kreatinin (mg/dl) nach folgender Formel (Schwartz Formel) bestimmt werden:
CLcr (ml/min/1,73 m²) = Grösse (cm) × ks : Serum-Kreatinin (mg/dl).
ks = 0,45 für voll ausgetragene Säuglinge ab 1 Monat und Kleinkinder bis zu 1 Jahr;ks = 0,55 für Kinder unter 13 Jahren und weibliche Jugendliche; ks = 0,7 für männliche Jugendliche.

Dosisanpassung bei Säuglingen, Kindern und jugendlichen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion,die weniger als 50 kg wiegen:

Gruppe                Kreatinin- Clearance               Dosis und Einnahmehäu
                      (ml/min/1,73m2)                    figkeit
Säuglinge von 1       Säuglinge und Kleinkinder von 6
Monat bis unter 6     Monaten bis 4 Jahren, Kinder und
Monaten               Jugendliche unter 50 kg
                      Körpergewicht
Normal                >80                                7 bis 21 mg/kg (0,07   10 bis 30 mg/kg
                                                         bis 0,21 ml/kg)        (0,1 bis 0,3 ml/kg)
                                                         zweimal täglich        zweimal täglich
Leicht                50–79                              7 bis 14 mg/kg (0,07   10 bis 20 mg/kg
                                                         bis 0,14 ml/kg)        (0,1 bis 0,2 ml/kg)
                                                         zweimal täglich        zweimal täglich
Mässig                30–49                              3,5 bis 10,5 mg/kg     5 bis 15 mg/kg
                                                         (0,035 bis 0,105       (0,05 bis 0,15
                                                         ml/kg) zweimal         ml/kg) zweimal
                                                         täglich                täglich
Schwer                <30                                3,5 bis 7 mg/kg        5 bis 10 mg/kg
                                                         (0,035 bis 0,07        (0,05 bis 0,1
                                                         ml/kg) zweimal         ml/kg) zweimal
                                                         täglich                täglich
Dialysepflichtige     –                                  7 bis 14 mg/kg (0,07   10 bis 20 mg/kg
Patienten*                                               bis 0,14 ml/kg)        (0,1 bis 0,2 ml/kg)
                                                         einmal täglich1, 3     einmal täglich2, 4

1 Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) empfohlen.
2 Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 15 mg/kg (0,15 ml/kg) empfohlen.
3Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 3,5 bis 7 mg/kg (0,035 bis 0,07 ml/kg) empfohlen.
4Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 5 bis 10 mg/kg (0,05 bis 0,10 ml/kg) empfohlen.

PatientenmitLeberfunktionsstörungen
BeiPatientenmitleichtbismässigeingeschränkterLeberfunktionisteineDosisanpassungnichterforderlich.BeiPatientenmitschwererBeeinträchtigungderLeberfunktionkanndieKreatinin-ClearancezueinerFehleinschätzungderNiereninsuffizienzführen.
DaherwirdeineHalbierungdertäglichenErhaltungsdosisempfohlen,wenndieKreatinin-Clearancewenigerals60ml/min/1,73 m2 beträgt.

AbsetzenderMedikation
FallsLevetiracetamDESITINabgesetztwerdenmuss,solltediesinÜbereinstimmungmitdergängigenklinischenPraxisausschleichenderfolgen.

Kontraindikationen

ÜberempfindlichkeitgegenüberLevetiracetambzw.verwandtenSubstanzenodereinemderHilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Säuglinge, Kinder und Jugendliche
DievorhandenenDatenbeiKindernlassenkeinenEinflussaufdasWachstumunddiePubertätvermuten.AllerdingssindLangzeiteffektehinsichtlichLernverhalten,Intelligenz,Wachstum,endokrinerFunktion,PubertätundGebärfähigkeitbeiKindernunbekannt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Levetiracetam wurde an Säuglingen unter 1 Jahr nicht ausreichend untersucht. Es wurden nur 35 Säuglinge unter 1 Jahr in klinischen Studien untersucht. Darunter waren 13 Säuglinge unter 6 Monaten.

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Levetiracetam bei Säuglingen unter 1 Monat wurden nicht untersucht.

Frühgeborene Säuglinge sollten nicht bereits mit 1 Monat behandelt werden, da bei diesen die Nierenreifung zu diesem Zeitpunkt noch nicht abgeschlossen und somit die renale Elimination von Levetiracetam nicht gewährleistet ist.

Anfallshäufung
EinAnstiegderAnfallshäufigkeitum mehrals25%wurdebei 14%dermitLevetiracetambehandeltenerwachsenenundpädiatrischenPatientenmitfokalenAnfällenberichtet,währendesvon 26%bzw.21%dermitPlacebobehandeltenerwachsenenbzw.pädiatrischenPatientenberichtetwurde.

Absencen
BeiAnwendungvonLevetiracetamzurBehandlungvonprimärgeneralisiertentonisch-klonischenAnfällenbeiErwachsenenundJugendlichenmitidiopathischgeneralisierterEpilepsiewurdekeineWirksamkeitimSinneeinerSenkungderHäufigkeitvonAbsenzenfestgestellt.

Blutbild
In Zusammenhang mit der Einnahme von Levetiracetam wurden Fälle von verminderten Blutzellzahlen beschrieben (Neutropenie, Agranulozytose, Leukopenie, Thrombozytopenie und Panzytopenie), in der Regel zu Beginn der Behandlung. Ein komplettes Blutbild wird bei Patienten mit erheblicher Schwäche, Pyrexie, wiederkehrenden Infektionen oder Koagulationsstörungen empfohlen (siehe "UnerwünschteWirkungen" ).

Suizid
EsliegenBerichtevonSuiziden,SuizidversuchenundsuizidalenGedankenbeimitLevetiracetambehandeltenPatienten(ErwachseneundKinder)vor.
DiePatientenundihreAngehörigenbzw.BezugspersonensolltendeshalbinsbesondereauchvorTherapiebeginnineinemausführlichenGesprächdarüberinformiertwerden,dasssiebeiVerschlechterungderStimmungund/oderbeisozialemRückzugund/oderdemAuftretenvondepressivenSymptomenund/odergereiztembisfeindseligemVerhaltenbzw.auchanderenVeränderungendesVerhaltensbzw.derPersönlichkeit,insbesondereaberbeiderÄusserungvonsuizidalenGedanken,soforteinenArztodereineÄrztinkontaktierensollten.Esmussbedachtwerden,dassSuizidalitätsichauchinmanchenFällennurdurchVerhaltensänderungenankündigenkann.VorTherapiebeginnsolltegeklärtwerden,obeinerderwissenschaftlichnachgewiesenenRisikofaktorenfürSuizidalität,z.B.psychiatrischeErkrankungenSuizidalitätinderVorgeschichte,vorliegen,unddasNutzen-Risiko-VerhältnismussgeradeauchunterdiesenAspektensehrsorgfältigabgewogenwerden.

Psychiatrische Reaktionen und Verhaltensstörungen
Levetiracetam kann Verhaltensänderungen (z.B. Aggression, Agitation, Wut, Ängstlichkeit, Apathie, Depression, Feindseligkeit und Reizbarkeit) und psychotische Symptome verursachen. Patienten, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollten auf psychiatrische Zeichen und Symptome überwacht werden, die auf eine wesentliche Stimmungsänderung und/oder Persönlichkeitsveränderungen hindeuten. Wenn solches Verhalten bemerkt wird, sollte eine Anpassung oder ein schrittweises Absetzen der Behandlung mit Levetiracetam erfolgen.

Verschlimmerung des Anfalls
Eine paradoxe Reaktion einer Verschlimmerung der Anfälle kann vor allem zu Beginn der Behandlung oder bei Erhöhung der Dosis beobachtet werden.
Bei Epilepsiepatienten, die Mutationen im Sodium Voltage-Gated Channel Alpha Subunit 8 (SCN8A) -Gen aufweisen, das für die Poren-bildende alpha-8- Untereinheit des spannungsaktivierten Natriumkanals Nav1.6 kodiert, wurde unter einer antikonvulsiven Therapie mit Levetiracetam über eine Verschlimmerung der Anfälle oder eine mangelnde antikonvulsive Wirksamkeit berichtet.

Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm
Seit der Markteinführung wurden seltene Fälle von Verlängerung des EKG-QT-Intervalls beobachtet. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit QTc- Intervall Verlängerung, bei Patienten, die mit Medikamenten behandelt werden, die das QTc-Intervall beeinflussen, oder bei Patienten mit relevanter vorbestehender Herzerkrankung oder Elektrolytstörungen.

Schwere Hautreaktionen:
Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom(SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) wurden bei mit Levetiracetam behandeltenPatienten (Erwachsene und Kinder) berichtet. Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TENist in den ersten Behandlungswochen am höchsten (im Median lag der Beginn bei 14 bis 17Tagen). Allerdings traten solche Fälle auch noch nach 4monatiger Einnahme und später auf. Die Patientensollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert undinsbesondere zu Beginn der Behandlung engmaschig bezüglich des Auftretens vonHautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen oder Symptome von SJS oder eineTEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitendenSchleimhautläsionen), muss die Therapie mit Levetiracetam beendet werden, es sei denn, derHautausschlag ist eindeutig nicht arzneimittelassoziiert. Der Verlauf von SJS und TEN wirdmassgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen allerverdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. NachAuftreten von SJS oder TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Levetiracetamdarf der Patient nicht erneut mit Levetiracetam behandelt werden.

Hypersensitivitätsreaktionen mit systemischer Implikation:
Generalisierte Exantheme können auch im Rahmen eines Überempfindlichkeitssyndroms inKombination mit irgendeinem der folgenden systemischen Symptome wie Fieber,Lymphadenopathie, Leukozytose, Eosinophilie, atypischen Lymphozyten, anormalen Leber-,Nierenwerten oder mit anderen Symptomen, die auf eine systemische Implikation hinweisen(siehe "Unerwünschte Wirkungen - DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and SystemicSymptoms" ) auftreten. Dieses Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schweregradesbeträchtlich mit zum Teil letalem Verlauf. Es ist wichtig zu beachten, dass die systemischenAnzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifestsein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.Grundsätzlich sollte Levetiracetam sofort abgesetzt werden, wenn Symptome auftreten, dieauf eine Hypersensitivitätsreaktion hinweisen.

Sonstige Bestandteile:
LevetiracetamDESITIN 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen enthältdieKonservierungsstoffeMethyl-4-hydroxybenzoat(E218) undPropyl-4-hydroxybenzoat,diese könnenallergischeReaktionen, auch Spätreaktionen,hervorrufen.
LevetiracetamDESITIN 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
Dieses Arzneimittel enthält 0,08 mml (oder 3,1 mg) Kalium pro ml (1,2 mmol (oder 46,5 mg) Kalium maximaler Tagesdosis von 15 ml).Wenn Sie an eingeschränkter Nierenfunktion leiden oder eine kontrollierte Kalium-Diät (Diät mit niedrigem Kaliumgehalt) einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

Interaktionen

In vitrowurdegezeigt,dassLevetiracetamundseinHauptmetabolitwederdieAktivitätenderwichtigstenCytochromP450IsoformenbeimMenschen(CYP3A4,2A6,2C9,2C19,2D6,2E1and1A2)nochderGlucuronyltransferase(UGT1A1undUGT1A6)oderderEpoxidhydroxylasehemmt.Levetiracetambeeinflusstauchdiein vitro GlucuronidierungvonValproinsäurenichtundhatte inhumanenHepatozytenkultureneinengeringenoderkeinenEffektaufdieEthinylestradiolkonjugation.

LevetiracetamverursachteinhohenKonzentrationen(680µg/ml)einemildeInduktionvonCYP2B6undCYP3A4;beiCmax-Konzentrationenjedoch,wiesiebeiwiederholterDosierungmitzweimaltäglich1500mgauftreten,wurdendieseEffektenichtalsklinischrelevantbeurteilt.EineInteraktionvonLevetiracetammitanderenSubstanzenist aufgrund vonEnzyminhibitionoder-induktionsehrunwahrscheinlich.

ProbenecidvermindertdierenaleClearancedesHauptmetaboliten,jedochnichtdievonLevetiracetam.DieKonzentrationdesHauptmetabolitenbleibtjedoch niedrig.VermutlichverringernauchandereSubstanzen,diedurchaktivetubuläreSekretionausgeschiedenwerden,dierenaleClearancediesesMetaboliten.DieWirkungvonLevetiracetamaufProbenecidwurdenichtuntersucht,undderEinflussvonLevetiracetamaufandereaktivsezernierteArzneimittel,wiez.B.NSAR,SulfonamideundMethotrexatistunbekannt.

BeigleichzeitigerGabevonanderenAntiepileptika(Carbamazepin,Phenytoin,Valproinsäure,Phenobarbital,Lamotrigin,PrimidonundGabapentin)verändernsichdiepharmakokinetischenParametervonLevetiracetamnicht,undumgekehrtbeeinflusstauchLevetiracetamdieSerumkonzentrationendieserAntiepileptikanicht.

EineretrospektiveBeurteilungderpharmakokinetischenInteraktionenbeiKindernundJugendlichenmitEpilepsie(4–17Jahre)bestätigte,dassdieZusatztherapiemitLevetiracetamdieSteady-State-SerumkonzentrationenvongleichzeitigverabreichtemCarbamazepinundValproatnichtbeeinflusst.ÄhnlicheErgebnissewurdenfürTopiramatundLamotriginbeobachtet.Jedocherhöhtenenzyminduzierende Antiepileptika(z.B.Carbamazepin)dieLevetiracetam-Clearanceum22%undverkürztendieHalbwertszeitvonLevetiracetamum22%.DieserBefundwurdejedochnichtalsklinischrelevantbeurteiltundeineDosisanpassungistnichtnotwendig.

PharmakokinetischeStudienzeigenkeineWechselwirkungenmitDigoxin,oralenKontrazeptiva(EthinylestradiolundLevonorgestrel)undWarfarin.EndokrineParameter(LHundProgesteron)sowiedieProthrombinzeitwerdennichtverändert.

DatenübereinemöglicheWechselwirkungvonLevetiracetammitAlkoholliegennichtvor.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter sollten von einem Spezialisten beraten werden. Für die Dauer der Behandlung wird eine sichere Methode der Empfängnisverhütung empfohlen. Wenn eine Frau plant schwanger zu werden, ist die Behandlung mit Levetiracetam zu überdenken. Wie bei anderen Antiepileptika auch, ist ein plötzlicher Abbruch der Einnahme von Levetiracetam zu vermeiden, da dies zu Entzugsanfällen oder Status epilepticus führen kann, die schwerwiegende Konsequenzen für die Frau und das ungeborene Kind haben können. Soweit möglich ist eine Monotherapie zu bevorzugen, da die Therapie mit mehreren Antiepileptika je nach Kombination mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen (Autismus-Spektrum-Störungen und geistige Behinderung) verknüpft sein könnte als die Monotherapie.

Schwangerschaft
Ein hoher Anteil der Post-Marketing-Daten zu schwangeren Frauen, die eine Monotherapie mit Levetiracetam erhalten haben (mehr als 1‘800, von welchen die Einnahme in 1‘500 Fällen im ersten Schwangerschaftstrimester erfolgte), deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen hin. Aktuelle epidemiologische Studien mit über 1000 Kindern, welchein utero einer Monotherapie mit Levetiracetamausgesetzt waren, weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für Störungen oder Verzögerungen in der neurologischen Entwicklung hin.
Levetiracetam kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn es nach sorgfältiger Bewertung als klinisch notwendig erachtet wird. In diesem Fall wird die niedrigste wirksame Dosis empfohlen.

WieauchmitanderenantiepileptischenArzneimittelnbeobachtet,könnenphysiologischeVeränderungenwährendderSchwangerschaftdieLevetiracetam-Plasma-Konzentrationbeeinflussen.
Eine Abnahme der Levetiracetam-Plasma-Konzentration wurde während der Schwangerschaft beobachtet.
DieseAbnahmeistdeutlichausgeprägterimdrittenTrimenon(biszu60%derAnfangskonzentrationvorSchwangerschaftsbeginn).
Bei schwangeren Frauen, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollte eine geeignete klinische Überwachung gewährleistet sein.

Stillzeit
Levetiracetamwird indieMuttermilch ausgeschieden.Daher wird dasStillennichtempfohlen. Sollte jedoch eine Behandlung mit Levetiracetam während der Stillzeit erforderlich sein, müssen Nutzen und Risiko einer Behandlung, unter Berücksichtigung der Bedeutung des Stillens für den Säugling, gegeneinander abgewogen werden.

Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten vor. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Eswurdenkeineentsprechenden Studiendurchgeführt.AufgrundeinermöglichenindividuellunterschiedlichenEmpfindlichkeitkönnenbeieinigenPatientenzuBehandlungsbeginnodernacheinerDosissteigerungSomnolenzoderanderezentralnervöseStörungenauftreten.DeshalbistbeiTätigkeiten,dieeinhohesMassanGeschicklichkeiterfordern,wiez.B.beimFühreneinesFahrzeugesoderbeimBedienenvonMaschinen,Vorsichtgeboten.

Unerwünschte Wirkungen

DerbehandelndeArztsollteberücksichtigen,dassdiefolgendenDatenausStudienstammen,indenenLevetiracetammitanderenAntiepileptikakombiniertwurde.EswardahernichtinallenFällenmöglich,diebeobachtetenunerwünschtenEreignisseeinembestimmtenArzneimittelzuzuordnen.
DieanhandderStudiengesammeltenDatenzurSicherheitundVerträglichkeitder oralen Darreichungsformen von Levetiracetam bei fokalenAnfällen ergaben,dassbei46,4%dererwachsenenPatientenderLevetiracetam-Gruppeundbei42,2%derPatientenderPlacebo-GruppeunerwünschteWirkungenauftraten;2,4%bzw.2,0%derPatientenderLevetiracetambzw.Placebo-GruppeerlittenschwerwiegendeunerwünschteWirkungen.

DiehäufigstenunerwünschtenWirkungenbeierwachsenenPatientenwarenSomnolenz,AsthenieundBenommenheit.
BeiderzusammenfassendenAnalysederDatenzurSicherheitundVerträglichkeitkonntekeineeindeutigeDosis-Nebenwirkungs-Beziehungfestgestelltwerden.DieInzidenzundderSchweregradderzentralnervösenunerwünschtenWirkungennahmenjedochimLaufederZeitab.

Unter Monotherapie trat bei 49,8% der Patienten mindestens eine Nebenwirkung auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Müdigkeit und Somnolenz.

Ausserdem wurden psychopathologische Symptome berichtet wie Agitiertheit, Depersonalisierung, Bewegungsunruhe (Hyperkinesie), Persönlichkeitsstörungen. Solche verhaltensbezogenen und psychopathologischen Ereignisse traten häufiger bei Kindern auf als bei Erwachsenen (38.6% versus 18.6%).

Eine Studie bei Erwachsenen und Jugendlichen mit myoklonischen Anfällen (12 bis 65 Jahre) zeigte, dass bei 33,3% der Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 30,0% der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten, die als mit der Behandlung zusammenhängend bewertet wurden. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen und Somnolenz. Die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit myoklonischen Anfällen war niedriger als die bei Patienten mit fokalen Anfällen (33,3% gegenüber 46,4%).
Eine Studie bei Erwachsenen und Kindern (4 bis 65 Jahre) mit idiopathischer generalisierter Epilepsie mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen zeigte, dass 39,2% der Patienten der mit Levetiracetam behandelten Gruppe und 29,8% der mit Placebo behandelten Gruppe unerwünschte Wirkungen hatten, die mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden. Die häufigste unerwünschte Wirkung war Müdigkeit.

Säuglinge ab 1 Monat, Kinder und Jugendliche
Eine Studie, die bei pädiatrischen Patienten (1 Monat bis unter 4 Jahren) mit fokalen Anfällen durchgeführt wurde, zeigte, dass bei 21,7% der Patienten der Levetiracetam- und 7,1% der Patienten der Placebo-Gruppe Nebenwirkungen auftraten. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten weder bei den Patienten der Levetiracetam- noch bei Patienten der Placebo-Gruppe auf. Die während derLangzeit-Nachbeobachtungsstudie N01148 am häufigsten berichteten arzneimittelabhängigen Nebenwirkungen in der pädiatrischen Population von 1 Monat bis unter 4 Jahren waren Reizbarkeit (7,9%), Konvulsion (7,2%), Somnolenz (6,6%), psychomotorische Überaktivität(3,3%), Schlafstörungen (3,3%) und Aggressionen (3,3%). Die Sicherheitsergebnisse bei pädiatrischen Patienten stimmten mit dem Verträglichkeitsprofil von Levetiracetam bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 16 Jahren überein.

EineStudiebeiKindern(4bis16Jahre)zeigte,dassbei55,4%derpädiatrischenPatientenderLevetiracetam-Gruppeundbei40,2%derPatientenderPlacebo-GruppeunerwünschteWirkungenauftraten;0%bzw.1,0%derpädiatrischenPatientenderLevetiracetambzw.Placebo-GruppeerlittenschwerwiegendeunerwünschteWirkungen.
DiehäufigstenunerwünschtenWirkungeninderpädiatrischenPopulationwarenSomnolenz,Feindseligkeit,Nervosität,emotionaleLabilität,Ruhelosigkeit,Asthenie,AnorexieundKopfschmerzen.

In einer doppelblinden, placebokontrollierten pädiatrischen Sicherheitsstudie, die auf "Nicht-Unterlegenheit" prüfte, wurde bestimmt, welche kognitiven und neuropsychologischen Effekte Levetiracetam auf Kinder im Alter von 4 bis 16 Jahren, die an fokalen Anfällen leiden, hat. Levetiracetam war im Vergleich zu Placebo gleichwertig in Bezug auf die Differenz zu den Ausgangswerten des "Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score" in der "per-protocol" Patientenpopulation. Die Ergebnisse, die sich auf das Verhalten und die Gefühlslage bezogen, deuten darauf hin, dass sich aggressives Verhalten bei den mit Levetiracetam behandelten Patienten verschlechterte. Dieses Ergebnis wurde unter standardisierten Bedingungen und unter Verwendung einer validierten Messskala ermittelt (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Allerdings zeigten Studienteilnehmer, die Levetiracetam während der offenen Langzeit-Nachbeobachtungsstudie einnahmen, im Durchschnitt keine Verschlechterung des Verhaltens und der Gefühlslage; insbesondere waren die Ergebnisse für aggressives Verhalten nicht schlechter als die Ausgangswerte.

UnerwünschteWirkungenausklinischenStudien (Erwachsene, Jugendliche, Kinder und Säuglinge ab 1 Monat) undausden ErfahrungennachderZulassungsindinderfolgendenSystem-Organklassen-TabellenachHäufigkeitaufgeführt.FürklinischeVersuchewirddieHäufigkeitfolgendermassendefiniert: sehrhäufig: ≥1/10;häufig: ≥1/100bis <1/10;gelegentlich: ≥1/1'000 bis<1/100;selten: ≥1/10’000 bis<1/1'000;sehrselten:<1/10'000,inklusiveEinzelfälle.

Infektionenundparasitäre Erkrankungen
Sehr häufig:Nasopharyngitis.
Selten: Infektion.

Erkrankungen des Blutesunddes Lymphsystems
Gelegentlich:Thrombozytopenie.

Herzerkrankungen
Selten: QT-Zeit Verlängerung (EKG).

StoffwechselundErnährungsstörungen
Häufig:Anorexie.
Gelegentlich:Gewichtszunahme.

Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:Depression,Feindseligkeit,Aggression,Schlaflosigkeit,Nervosität,Reizbarkeit.
Gelegentlich: emotionale Labilität/Stimmungsschwankungen, Agitation.
Selten:Persönlichkeitsveränderungen,anormalesDenken.

Erkrankungen des Nervensystems
Sehrhäufig:Somnolenz, Kopfschmerzen.
Häufig:Konvulsion,Benommenheit,Tremor,Gleichgewichtsstörungen.
Gelegentlich: Amnesie, Koordinationsstörungen/Ataxie, Aufmerksamkeitsstörungen,BeeinträchtigungdesGedächtnisses.
Selten: Hyperkinesie.

Augenerkrankungen
Gelegentlich:Diplopie,verschwommenesSehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig:Schwindel.

Erkrankungen der Atemwege,des BrustraumsundMediastinums
Häufig:Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig:Abdominalschmerzen,Diarrhö,Dyspepsie,Nausea,Erbrechen.

Erkrankungen der Hautunddes Unterhautgewebes
Häufig:Hautausschlag.
Gelegentlich: Ekzem, Juckreiz.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich:Myalgie.

AllgemeineErkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig:Asthenie,Müdigkeit.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Gelegentlich:Verletzungen.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Die Daten aus Erfahrungen nach der Zulassung reichen nicht aus, um eine Schätzung über die Inzidenz in der behandelten Population abzugeben.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Panzytopenie (in einigen Fällen wurde eine Knochenmarkssuppression festgestellt), Agranulozytose, Leukopenie, Neutropenie.

Erkrankungen des lmmunsystems
Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS], siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ); anaphylaktische Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gewichtsverlust, Hyponatriämie.

Psychiatrische Erkrankungen
Anormales Verhalten, Wut, Panikattacke, Ängstlichkeit, Verwirrungszustand, Halluzination, psychotische Störungen, suizidale Gedanken, Suizidversuch, Suizid, Delirium, Zwangsstörung¹.

Erkrankungen des Nervensystems
Choreoathetose, Dyskinesie, Parästhesie, Lethargie, Gehstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Enzephalopathie2,Verschlimmerung der Anfälle

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen
Leberversagen, Hepatitis, anormale Leberfunktionstests.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Akute Nierenschädigung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Erythema multiforme und Alopezie (in mehreren Fällen von Alopezie wurde nach dem Absetzen von Levetiracetam eine Besserung beobachtet), Angioödem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut3.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
¹ Im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung (Post-Marketing Surveillance) wurden seltene Fälle der Entwicklung von Zwangsstörungen bei Patienten mit Zwangsstörungen oder anderen psychiatrischen Störungen in der Vorgeschichte beobachtet.
2Fälle einer Enzephalopathie traten im Allgemeinen zu Beginn der Behandlung (wenige Tage bis zu einigen Monaten) auf und waren nach dem Absetzen der Behandlung reversibel.
3Rhabdomyolyse und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut treten bei japanischen Patienten im Vergleich zu nicht-japanischen Patienten signifikant häufiger auf.
Es gibt auch Hinweise auf eine mögliche Prädisposition der japanischen Bevölkerung für ein neuroleptisches malignes Syndrom (NMS).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
BeiÜberdosierungvonLevetiracetamwurdenFällevonSomnolenz,Agitiertheit,Aggression,Bewusstseinstrübung,AtemdepressionundKomabeobachtet.

Behandlung
EinspezifischesAntidotfürLevetiracetamistnichtbekannt.DieBehandlungeinerÜberdosierungerfolgtsymptomatischundkanneineHämodialyseeinschliessen.DieExtraktionsratebeiDialysebeträgtfürLevetiracetam 60%,fürdenMetaboliten74%.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N03AX14
DerWirkstoffLevetiracetamisteinPyrrolidon-Derivat(dasS-Enantiomerdesα-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamids)undistchemischnichtmitbekanntenAntiepileptikaverwandt.

Wirkungsmechanismus
DerWirkmechanismusvonLevetiracetammussnochvollständigaufgeklärtwerden,scheintsichabervondenWirkmechanismenderbekanntenantiepileptischenArzneimittelzuunterscheiden.InvitroundinvivoExperimentedeutendaraufhin,dassLevetiracetamgrundlegendeZellfunktionenunddienormaleNeurotransmissionnichtverändert.
InvitroStudienzeigen,dassLevetiracetamdieintraneuronalenCa2+-Spiegelbeeinflusst,indemderdurchN-Typ-KanälevermittelteCa2+-StrompartiellinhibiertsowiedieFreisetzungvonCa2+ausintraneuronalenSpeichernvermindertwird.WeiterhinkehrtespartielldieReduktionderGABAundGlycin-gesteuertenStrömeum,diedurchZinkundβ-Carbolineinduziertwird.DarüberhinauswurdeininvitroStudiengezeigt,dassLevetiracetamaneinespezifischeStelleimHirngewebevonNagernbindet.BeidieserBindungsstellehandeltessichumdassynaptischeVesikelprotein2A,vondemangenommenwird,dassesanderVesikelfusionundderExozytosevonNeurotransmitternbeteiligtist.
LevetiracetamundAnalogaweisenbeiderBindungsaffinitätzumsynaptischenVesikelprotein2AeineRangfolgeauf,dieimaudiogenenEpilepsie-ModellanderMausmitderPotenzihresantikonvulsivenSchutzeskorreliertist.DieserBefundweistdaraufhin,dassdieInteraktionzwischenLevetiracetamunddemsynaptischenVesikelprotein2AzudemantiepileptischenWirkmechanismusderSubstanzbeizutragenscheint.

Pharmakodynamik
LevetiracetamistindenklassischenScreening-ModellenfürAntikonvulsivanichtaktiv.LevetiracetamgewährtaberineinerVielzahlvonTiermodellenfürpartielleundprimärgeneralisierteAnfälleeinenstarkenAnfallsschutz,verbundenmiteinemungewöhnlichhohenSicherheitsabstandzwischentherapeutischenDosenunddenDosen,beidenenNebenwirkungenausgelöstwerdenkönnen.

Klinische Wirksamkeit
ZusatzbehandlungfokalerAnfällemitundohnesekundäreGeneralisierungbeiErwachsenen, Jugendlichen,Kindernund voll ausgereiften Säuglingen ab 1 MonatmitEpilepsie
DietherapeutischeWirksamkeitundSicherheitvonLevetiracetamwurdebeiüber3'000PatientenundProbandenuntersucht.DergrundlegendeNachweisderWirksamkeitwurdedurchdreirandomisierteplacebokontrollierte Studienmitinsgesamt904erwachsenenPatientenerbracht.DieStudienteilnehmerwarenPatientenmitrefraktärerEpilepsie,beidenenAnfällemitoderohnesekundäreGeneralisierungauftraten,obwohlsieaufeinstabilesDosisschemavonmaximalzweiStandard – Antiepileptikaeingestelltwaren.IndiesemPatientenkollektivwurdeeinklinischrelevanterNutzenvonLevetiracetamnachgewiesen.LevetiracetamalsZusatzbehandlunginTagesdosenvon1000bis3000mgkonntedieAnfallshäufigkeitbeiPatientenmitrefraktärerpartiellerEpilepsieimVergleichzuPlacebosignifikantverringern.DieVerringerungderAnfallshäufigkeitbetrugzwischen17%und40%gegenüberdemAusgangswertverglichenmit6%–7%beiPlacebo.DieAnsprechrateinderaktivenGruppelagzwischen22%und42%(Placebo:10%–16%).

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Bei pädiatrischen Patienten (1 Monat bis unter 4 Jahren) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 116 Patienten und einer Behandlungsdauer von 5 Tagen nachgewiesen. In dieser Studie erhielten die Patienten in Übereinstimmung mit ihrer altersabhängigen Dosierungsempfehlung eine Tagesdosis von 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg oder 50 mg/kg der Lösung zum Einnehmen. In dieser Studie wurde bei Säuglingen ab 1 Monat bis unter 6 Monaten eine Dosis von 20 mg/kg/Tag, die auf 40 mg/kg/Tag gesteigert wurde, verwendet. Bei Säuglingen und Kleinkindern ab 6 Monaten bis unter 4 Jahren wurde eine Dosis von 25 mg/kg/Tag, die bis auf 50 mg/kg/Tag gesteigert wurde, verwendet. Die Tagesgesamtdosis wurde auf zwei Einzelgaben aufgeteilt.
Die primäre Wirksamkeitsvariable war der prozentuale Anteil der Patienten, bei denen sich die Frequenz der täglichen fokalen Anfälle im Vergleich zum Ausgangswert um mindestens 50%reduzierte. Dies wurde durch einen verblindeten, zentralen Befunder auf der Basis von 48-Stunden Video-EEGs ausgewertet. Die Bewertung der Wirksamkeit basierte auf den 24-Stunden Video-EEGs von 109 Patienten, die zu Beginn und zu den Beobachtungszeitpunkten aufgezeichnet wurden. 43,6% der mit Levetiracetam behandelten Patienten und 19,6% der Patienten, die Placebo erhielten, sprachen auf die Behandlung an. Die Ergebnisse sind über die verschiedenen Altersgruppen hinweg einheitlich. Wurde die Behandlung über einen längeren Zeitraum weitergeführt, waren 8,6% der Patienten für mindestens 6 Monate und 7,8% der Patienten für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.
Bei Kindern und Jugendlichen (4 bis 16 Jahre) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 198 Patienten und einer Behandlungsdauer von 14 Wochen untersucht. In dieser Studie erhielten die Patienten Levetiracetam in einer festen Dosierung von 60mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2Einzelgaben).
Bei 44,6% der mit Levetiracetam und bei 19,6% der mit Placebo behandelten Patienten war die Häufigkeit der fokalen Anfälle pro Woche im Vergleich zur Baseline um 50% oder mehr reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 11,4% der Patienten für mindestens 6 Monate und 7,2% für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.

ZusatzbehandlungmyoklonischerAnfällebeiErwachsenenundJugendlichenab12JahrenmitjuvenilermyoklonischerEpilepsie
DieWirksamkeitvonLevetiracetamwurdeineinerdoppelblinden,placebokontrollierten StudiemiteinerDauervon16WochenbeiPatientenab12Jahren,dieanverschiedenenSyndromenidiopathischergeneralisierterEpilepsiemitmyoklonischenAnfällenlitten,nachgewiesen.DieMehrzahlderPatientenhattejuvenilemyoklonischeEpilepsie.IndieserStudiebetrugdieLevetiracetam-Dosis3000mg/Tag,dieaufzweiEinzelgaben aufgeteiltwurde.Bei58,3%dermitLevetiracetamundbei 23,3%dermitPlacebobehandeltenPatientenreduzierten sich dieTagemitmyoklonischenAnfällenproWocheummindestens50%.BeifortgesetzterLangzeitbehandlungwaren28,6%derPatientenfürmindestens6Monateund21,0%derPatientenfürmindestens1JahrfreivonmyoklonischenAnfällen.

Zusatzbehandlungvonprimärgeneralisiertentonisch-klonischenAnfällenbeiErwachsenenundJugendlichenab12JahrenmitidiopathischergeneralisierterEpilepsie
DieWirksamkeitvonLevetiracetamwurdeineiner24-wöchigen,doppelblinden,placebokontrollierten Studieuntersucht,welcheerwachsenePatienten,JugendlicheundeinelimitierteAnzahlKindereinschloss,dieanverschiedenenSyndromenidiopathischergeneralisierterEpilepsieundprimärgeneralisiertentonisch-klonischen(PGTK)Anfällen(juvenilemyoklonischeEpilepsie,juvenileAbsencen-Epilepsie,kindlicheAbsencen-EpilepsieoderEpilepsiemitAufwach-Grand-Mal-Anfällen)litten.
IndieserStudiewurdenErwachseneundJugendlichemit3000mg/TagundKindermit60mg/kg/Tagbehandelt.DasArzneimittelwurdeaufgeteilt auf zwei gleich grosse tägliche Gaben verabreicht.Bei72,2%dermitLevetiracetambehandeltenPatientenund45,2%dermitPlacebobehandeltenPatientenzeigtesicheine50%igeoderhöhereReduktionderPGTKAnfälleproWoche.
MiteinerweitergeführtenLangzeitbehandlungwaren47,4%derPatientenfürmindestenssechsMonateund31,5%fürmindestenseinJahrfreivontonisch-klonischenAnfällen.

MonotherapiefokalerAnfällemitundohnesekundäreGeneralisierungbeiPatientenab16JahrenmitEpilepsie
DieWirksamkeitvonLevetiracetamalsMonotherapiewurdeineinerNicht-Unterlegenheits-StudieimVergleichzukontrolliertfreigesetztem(controlledrelease,CR)CarbamazepinineinemdoppelblindenParallelgruppen-Designbei576Patientenab16JahrenmitneuoderkürzlichdiagnostizierterEpilepsienachgewiesen.DiePatientenmusstenentwedernicht-provoziertefokaleAnfälleodergeneralisiertetonisch-klonischeAnfälleaufweisen.DiePatientenwurdenauf400–1200mgCarbamazepinCR/Tagoderauf1000–3000mgLevetiracetam/Tagrandomisiert.DieDauerderBehandlungbetrugjenachAnsprechenbiszu121Wochen.Bei73,0%dermitLevetiracetamundbei 72,8%dermitCarbamazepinCRbehandeltenPatientenwurdeeine Anfallsfreiheitvon6Monatenerreicht;derberechneteabsoluteUnterschiedzwischendenBehandlungenbetrug0,2%(95%KI: –7,8;8,2).MehralsdieHälftederPatientenblieb12Monatelang anfallsfrei(56,6%dermitLevetiracetambzw.58,5%dermitCarbamazepinCRbehandeltenPatienten).

KonversionzurMonotherapie
Bei36von69 erwachsenen Patienten(52%)mitfokalerEpilepsie,dieerfolgreichaufeineZusatztherapiemitLevetiracetamangesprochenhatten,wardieserEffektauchnachUmstellungaufeineLevetiracetam-Monotherapieüber12Wochennachweisbar.

Pharmakokinetik

DaspharmakokinetischeProfilzeichnetsichdurchDosislinearitätverbundenmiteinergeringenintraundinterindividuellenVariabilitätaus.DieClearanceverändertsichnachwiederholterAnwendungnicht.EsgibtkeinenHinweisaufrelevantegeschlechtsoderethnienspezifische UnterschiedeoderzirkadianeSchwankungen.DaspharmakokinetischeProfilbeigesundenProbandenundbeiPatientenmitEpilepsieistvergleichbar.
Aufgrund der vollständigen und linearen Resorption von Levetiracetam ist es möglich, die Plasmaspiegel anhand der verabreichten oralen Dosis (mg/kg Körpergewicht) vorherzusagen. Es ist daher nicht notwendig, die Plasmaspiegel von Levetiracetam zu überwachen.

Erwachsene(≥18Jahre)undJugendliche(12–17Jahre)
Absorption
LevetiracetamwirdnachoralerGaberaschresorbiert,maximalePlasmakonzentrationen(Cmax)werdenca.1,3StundennachderEinnahmeerzielt.DieoraleabsoluteBioverfügbarkeitbeträgtnahezu100%.BeieinerzweimaltäglichenGabewirddieSteady-State-Konzentrationnach2Tagenerreicht.DiemaximalenPlasmakonzentrationen(Cmax)betragenetwa31bzw.43µg/mlnacheinerEinmalgabevon1000mgbzw.nachderwiederholtenGabevon1000mgzweimaltäglich.DasAusmassderResorptionwirddurchNahrungsmittelnichtbeeinflusst.

Distribution
WederLevetiracetamnochseinHauptmetabolitwerdensignifikantanPlasmaproteinegebunden(<10%).DasVerteilungsvolumenvonLevetiracetambeträgtannähernd0,5–0,7l/kg;einWert,dernaheamVolumenderintraundextrazellulärenFlüssigkeitliegt.
EskonnteeinesignifikanteKorrelationzwischenSpeichelundPlasmakonzentrationenaufgezeigtwerden(dasVerhältnisvonSpeichelzuPlasmakonzentrationwarzwischen1und1,6).

Metabolismus
DerHauptmetabolisierungswegistdieenzymatischeHydrolysederAcetamidgruppevonLevetiracetam(24%derDosis)zuminaktivenMetaboliten.BeiderBildungdiesesMetabolitensindIsoformendesCytochromP450-SystemsderLebernichtbeteiligt.
DieHydrolysederAcetamidgruppeerfolgtinverschiedenenGewebenundimVollblut,dagegennichtimPlasma.WeiterhinwurdenzweiNebenmetabolitenidentifiziert.DereineentstehtdurchHydroxylierungdesPyrrolidinrings(1,6%derDosis),deranderedurchÖffnungdesPyrrolidinrings(0,9%derDosis).Weitere,nicht-identifizierteAbbauproduktehabeneinenAnteilvon0,6%derDosis.
WederfürLevetiracetamnochfürseineninaktivenHauptmetabolitenwurdeinvivoeineUmwandlungderEnantiomereineinanderfestgestellt.

Elimination
DiePlasmahalbwertszeitbei Erwachsenen beträgt7,2Stunden.
DieGesamtkörperclearancebeträgtimMittel0,96ml/min/kg.
DieAusscheidungerfolgtmitca.95%derDosishauptsächlichüberdenUrin.Lediglich0,3%derDosiswerdenmitdenFaecesausgeschieden.DiekumulierterenaleAusscheidungvonLevetiracetamundseinemHauptmetaboliteninnerhalbderersten48Stundenliegtbei66%bzw.24%derverabreichtenDosis.DierenaleClearancevonLevetiracetamunddemMetabolitenbeträgt0,6bzw.4,2ml/min/kg.DieseWertedeutendaraufhin,dassLevetiracetamüberglomeruläreFiltrationausgeschiedenundanschliessendtubulärrückresorbiertwird,währendderHauptmetabolitglomerulärfiltriertundzusätzlichnochaktivtubulärsezerniertwird.DieEliminationvonLevetiracetamkorreliertmitderKreatinin-Clearance.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist die Clearance von Levetiracetam nur unwesentlich verändert. Dagegen ist bei den meisten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung aufgrund einer gleichzeitig vorliegenden Beeinträchtigung der Nierenfunktion die Clearance von Levetiracetam um mehr als 50% herabgesetzt (siehe "Dosierung/Anwendung" ).

Nierenfunktionsstörungen
Die Gesamtkörperclearance von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Es wird daher empfohlen, die tägliche Erhaltungsdosis von Levetiracetam Desitin entsprechend der Kreatinin-Clearance bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung anzupassen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Bei anurischen erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium beträgt die Halbwertszeit ca. 25 Stunden zwischen zwei Dialysevorgängen bzw. 3.1 Stunden während der Dialyse. Während einer typischen, 4-stündigen Dialyse werden 51% der Levetiracetam-Dosis aus dem Plasma entfernt.

ÄlterePatienten
DieHalbwertszeitvonLevetiracetamverlängertsichbeiälterenPatientenumetwa40%auf10–11Stunden.DieshängtmitdervermindertenNierenfunktionbei dieserPersonengruppezusammen(siehe "Dosierung/Anwendung" ).

Kinder(4–12Jahre)
NachVerabreichungeinerEinzeldosisvon20mg/kganKindermitEpilepsie(6–12Jahre)beträgtdieHalbwertszeitvonLevetiracetam6,0Stunden.DieGesamtkörperclearanceistumetwa30%höheralsbeierwachsenenEpileptikern.
NachwiederholteroralerVerabreichung(20bis60mg/kg/Tag)wurde Levetiracetam beiKindernmitEpilepsie(4bis12Jahre)raschabsorbiert.MaximalePlasmakonzentrationenwurden0,5–1,0StundennachderEinnahmebeobachtet.DieEliminationshalbwertszeitliegtbeiungefähr5Stunden.DieGesamtkörperclearancebeträgt1,1ml/min/kg.

Voll ausgetragene Säuglinge und Kinder (1 Monat bis unter 4 Jahre)
Nach Anwendung einer Einzeldosis (20 mg/kg) einer 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen bei Kindern mit Epilepsie (1 Monat bis 4 Jahre) wurde Levetiracetam schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden etwa 1 Stunde nach der Dosisgabe beobachtet. Die pharmakokinetischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Halbwertszeit kürzer (5,3 h) als beiErwachsenen (7,2 h) und die scheinbare Clearance schneller (1,5 ml/min/kg) als bei Erwachsenen (0,96 ml/min/kg) war.

In populationspharmakokinetischen Untersuchungen bei Patienten ab 1 Monat bis zu 16 Jahren korrelierte das Körpergewicht signifikant mit der scheinbaren Körperclearance (die Clearance wurde mit zunehmendem Körpergewicht grösser) und dem scheinbaren Verteilungsvolumen. Das Alter hatte ebenfalls Einfluss auf beide Parameter. Dieser Effekt war besonders ausgeprägt bei Säuglingen, liess mit zunehmendem Alter nach und wurde vernachlässigbar ab dem Alter von ungefähr 4 Jahren.

In beiden populationspharmakokinetischen Untersuchungen wurde eine 20%ige Steigerung der scheinbaren Körperclearance von Levetiracetam beobachtet, wenn es zusammen mit einem enzym-induzierenden Antiepileptikum verabreicht wurde.

Präklinische Daten

BasierendaufdenkonventionellenStudienzurSicherheitspharmakologie,GenotoxizitätundzumkanzerogenenPotentiallassendiepräklinischenDatenkeinbesonderesRisikofürdenMenschenerkennen.
Karzinogenität
StudienanMäusenundRattenergabenkeinkarzinogenesPotentialvonLevetiracetam.
Weitere Daten
Nebenwirkungen,diebeiRattenundingeringeremAusmassauchbeiMäusennachExpositionimhumantherapeutischenBereichauftraten,und nichtinklinischenStudienbeobachtetwurden,jedochalsmöglicherweiserelevantfürdieklinischeAnwendungzubewertensind,warenLeberveränderungen,dieaufeineadaptiveReaktionhinweisen,wiez.B.erhöhtesLebergewicht,zentrolobuläreHypertrophie,FettinfiltrationunderhöhteLeberenzymeimPlasma.

Reproduktionstoxizität
InreproduktionstoxikologischenStudienanderRatte,beiWirkstoffspiegelnähnlichoderhöherdenenbeimMenschen,wirkteLevetiracetamtoxischaufdieEntwicklung(vermehrteSkelettveränderungen/geringfügigeSkelettanomalien,verzögertesWachstum,erhöhteSterblichkeitderJungtiere).BeimKaninchenwurdennachmaternaltoxischenDosierungenschädlicheWirkungenaufdenEmbryobeobachtet(ToddesEmbryo,vermehrteSkelettanomalienundvermehrteMissbildungen).DerWirkstoffspiegel,beidemnochkeintoxischerEffektbeimKaninchenbeobachtetwurde,betrugetwadas4bis5-FachedesWirkstoffspiegelsbeimMenschen.
StudienmitneonatalenundjuvenilenRattenundHundenzeigtenkeinefürdenMenschenrelevantenWirkungenauf irgendeinen derEntwicklungsoderReifungsendpunktebeiDosenbiszu1800mg/kg/Tag.DieExpositionbeidenTierenlagdeutlichüberderExposition,diebeimMenschennachmaximalempfohlenerDosierungzufindenist.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
EsistkeineBeeinflussungvondiagnostischenMethodendurchLevetiracetambekannt.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "-EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
NachAnbruchist dieLösungzum Einnehmen 4Monate haltbar.
Besondere Lagerungshinweise
Befilmtes Granulat im Beutel:
Bei15-30°Clagern. Ausser Reichweite vonKinderninderOriginalverpackung aufbewahren.
Lösung zum Einnehmen:
Bei15-30°Clagern. Ausser ReichweitevonKinderninderOriginalverpackungaufbewahren.

Zulassungsnummer

62069
61848
(Swissmedic).

Packungen

LevetiracetamDESITIN250mg:Packungenzu30Beutel [B]
LevetiracetamDESITIN500mg:Packungenzu20,100und200Beutel [B]
LevetiracetamDESITIN1000mg:Packungenzu30,100und200Beutel [B]
LevetiracetamDESITINLösungzum Einnehmen100mg/ml:Flaschezu300ml(mit2 verschiedenen Dosierspritzenà 1 ml und à 10 ml sowie 2 Adaptern)[B]

Zulassungsinhaberin

DesitinPharmaGmbH,4410Liestal

Stand der Information

April 2023