Zusammensetzung

Wirkstoffe
Brentuximab Vedotin (Brentuximab ist hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in Chinese Hamster Ovary [CHO]-Zellen).
Hilfsstoffe
Zitronensäuremonohydrat, Natriumcitratdihydrat, α,α-Trehalosedihydrat, Polysorbat 80.
Jede Durchstechflasche enthält 13,2 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hodgkin-Lymphom
Adcetris ist für die Therapie bei unvorbehandelten erwachsenen Patienten mit CD30 positivem (+), Stadium IV Hodgkin-Lymphom (HL) in Kombination mit einer Chemotherapie mit Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (AVD) indiziert (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Adcetris in Kombination mit AVD ist nicht mit einer BEACOPP eskalierten-Chemotherapie verglichen worden, sondern mit ABVD-Chemotherapie bestehend aus Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin und Dacarbazin.
Adcetris ist nach einer autologen Stammzelltransplantation für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit CD30+ Hodgkin-Lymphom (HL) indiziert, die ein erhöhtes Risiko für ein Rezidiv oder Progression aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Adcetris ist für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30+ Hodgkin-Lymphom (HL) indiziert:
·nach einer autologen Stammzell-Transplantation
·oder nach zumindest zwei vorherigen Behandlungen, falls eine Stammzell-Transplantation keine Behandlungsmöglichkeit darstellt.
Peripheres T-Zell-Lymphom
Adcetris ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit zuvor unbehandeltem CD30+ peripheren T-Zell-Lymphom (PTCL) in Kombination mit einer Chemotherapie mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (CHP) indiziert (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Adcetris ist für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem systemischen anaplastischen grosszelligen Lymphom (sALCL) indiziert.
Kutanes T-Zell-Lymphom
Adcetris ist bei erwachsenen Patienten mit CD30+ kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) indiziert, welche unter systemischer Therapie eine Progression zeigen oder für die eine andere systemische Therapie nicht in Frage kommt.

Dosierung/Anwendung

Adcetris sollte nur von einem in der Anwendung von Krebsmitteln erfahrenen Arzt verabreicht werden.
Die Patienten müssen während und nach der Infusion überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Erstlinien-Therapie bei HL
Die empfohlene Dosierung in Kombination mit einer AVD-Chemotherapie beträgt 1,2 mg/kg, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten am 1. und 15. Tag jedes 28-tägigen Zyklus; Dauer der Behandlung 6 Zyklen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Bei allen Patienten wird, beginnend mit der ersten Dosis, zur Unterstützung eine primäre Prophylaxe mit Wachstumsfaktor (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF]) empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bezüglich der Chemotherapeutika Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin, die bei der Erstlinien-Therapie für Patienten mit HL zusammen mit Adcetris verabreicht werden, siehe die jeweiligen Fachinformationen.
Patienten mit CD30+ HL mit erhöhtem Risiko für ein Rezidiv oder Progression nach autologer Stammzell-Transplantation (ASCT)
Die empfohlene Dosis beträgt 1,8 mg/kg, verabreicht alle 3 Wochen als 30-minütige intravenöse (i.v.) Infusion. Die Behandlung mit Adcetris sollte nach der Erholung von der ASCT beginnen, basierend auf der ärztlichen Beurteilung. Diese Patienten sollten bis zu 16 Behandlungszyklen erhalten (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Rezidiviertes oder refraktäres CD30+ HL und rezidiviertes oder refraktäres sALCL
Die empfohlene Dosierung beträgt 1,8 mg/kg, die als intravenöse (i.v.) Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Patienten, bei denen eine Stabilisierung oder Besserung der Erkrankung erreicht wird, sollten mindestens 8 Behandlungszyklen und bis zu maximal 16 Zyklen (ca. 1 Jahr) erhalten (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Erstlinien-Therapie bei PTCL
Die empfohlene Dosierung in Kombination mit CHP Chemotherapie beträgt 1,8 mg/kg, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen für 6 bis 8 Zyklen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Primäre Prophylaxe mit G-CSF wird beginnend mit der ersten Dosis für alle Patienten empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bezüglich der Chemotherapeutika Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison, die bei der Erstlinien-Therapie für Patienten mit PTCL in Kombination mit Adcetris verabreicht werden, siehe die jeweiligen Fachinformationen.
CTCL
Die empfohlene Dosierung beträgt 1,8 mg/kg, die als intravenöse (i.v.) Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Patienten mit CTCL können bis zu 16 Behandlungszyklen erhalten (siehe «Klinische Wirksamkeit»). In der klinischen Studie betrug die mediane Anzahl der Zyklen 12 (1-16 Zyklen, siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Generell
Bei der Berechnung der Dosis für Patienten, die mehr als 100 kg wiegen, wird ein Körpergewicht von 100 kg zugrunde gelegt (siehe Abschnitt «Hinweise zur Handhabung»).
Dosisanpassungen
Neutropenie
Monotherapie
Wenn sich während einer Monotherapie eine Neutropenie entwickelt oder verschlechtert, gelten die folgenden Dosierungsempfehlungen:
Bei Neutropenie Grad 1 (<LLN-1500/mm3, <LLN-1,5× 109/l) oder Grad 2 (<1500-1000/mm3, <1,5-1,0× 109/l): Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.
Bei Neutropenie Grad 3 (<1000-500/mm3, <1,0-0,5× 109/l) oder Grad 4 (<500/mm3, <0,5× 109/l): Die Verabreichung der Dosis verzögern, bis die Toxizität wieder auf ≤ Grad 2 oder den Ausgangswert zurückgegangen ist, danach die Behandlung in unveränderter Dosierung und unveränderten Behandlungsintervallen fortführen.
Bei Patienten, die eine Neutropenie Grad 3 oder Grad 4 entwickeln, kann in den folgenden Zyklen eine Unterstützung mit Wachstumsfaktor (G-CSF oder Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF]) in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten, die eine Lymphopenie Grad 3 oder Grad 4 entwickeln, kann die Behandlung ohne Unterbrechung fortgesetzt werden.
Kombinationstherapie
Eine primäre Prophylaxe mit G-CSF wird beginnend mit der ersten Dosis allen Patienten empfohlen, die eine Kombinationstherapie erhalten. Dosis und Behandlungsintervalle sollen beibehalten werden.
Periphere Neuropathie
Monotherapie
Wenn während einer Monotherapie eine periphere sensorische oder motorische Neuropathie auftritt oder sich verschlimmert, gelten folgende Dosierungsempfehlungen:
Bei Neuropathie Grad 1 (Parästhesie und/oder verminderte Reflexe, ohne Funktionsverlust): Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.
Bei Neuropathie Grad 2 (Funktionseinschränkungen, aber keine negativen Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten) oder Grad 3 (negative Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten): Verschiebung der nächsten Infusion, bis die Toxizität auf ≤ Grad 1 bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis von 1,2 mg/kg bis maximal 120 mg alle 3 Wochen.
Bei Neuropathie Grad 4 (beeinträchtigende sensorische Neuropathie oder motorische Neuropathie mit lebensgefährlichen Folgen oder Paralyse): Absetzen der Behandlung.
Kombinationstherapie mit AVD
Wenn sich während einer Kombinationstherapie mit AVD eine periphere sensorische oder motorische Neuropathie entwickelt, gelten die folgenden Dosisempfehlungen:
Bei Neuropathie Grad 1 (Parästhesie und/oder verminderte Reflexe, ohne Funktionsverlust): Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.
Bei Neuropathie Grad 2 (Funktionseinschränkungen, aber keine negativen Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten): Dosisreduktion auf 0,9 mg/kg bis maximal 90 mg alle 2 Wochen.
Bei Neuropathie Grad 3 (negative Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten): Die Behandlung mit Adcetris aussetzen, bis die Toxizität wieder auf ≤ Grad 2 zurückgegangen ist, danach die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 0,9 mg/kg bis maximal 90 mg alle 2 Wochen fortsetzen. Ziehen Sie auch eine Dosisanpassung bei anderen, laut jeweiliger Fachinformation neurotoxischen, Wirkstoffen in Betracht.
Bei Neuropathie Grad 4 (beeinträchtigende sensorische Neuropathie oder motorische Neuropathie mit lebensgefährlichen Folgen oder Paralyse): Absetzen der Behandlung.
Kombinationstherapie mit CHP
Wenn sich während einer Kombinationstherapie mit CHP eine periphere sensorische oder motorische Neuropathie entwickelt oder verschlechtert, gelten die folgenden Dosisempfehlungen:
Bei Neuropathie Grad 1 (Parästhesie und/oder verminderte Reflexe, ohne Funktionsverlust): Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.
Bei Neuropathie Grad 2 (Funktionseinschränkungen, aber keine negativen Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten): Sensorische Neuropathie – Behandlung mit gleicher Dosierung weiterführen; motorische Neuropathie - Dosisreduktion auf 1,2 mg/kg bis maximal 120 mg alle 3 Wochen.
Bei Neuropathie Grad 3 (negative Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten): Sensorische Neuropathie - Dosisreduktion auf 1,2 mg/kg bis maximal 120 mg alle 3 Wochen; motorische Neuropathie – Absetzen der Behandlung.
Bei Neuropathie Grad 4 (beeinträchtigende sensorische Neuropathie oder motorische Neuropathie mit lebensgefährlichen Folgen oder Paralyse): Absetzen der Behandlung.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Monotherapie
Die empfohlene Startdosis bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A) beträgt 1,2 mg/kg, die als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Die Anwendung von Adcetris sollte bei Patienten mit mässiger und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B und C) vermieden werden. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten hinsichtlich auftretender unerwünschter Wirkungen engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Kombinationstherapie
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten hinsichtlich auftretender Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden. Es gibt keine Erfahrung aus klinischen Studien zur Anwendung von Adcetris in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen und einem Gesamtbilirubin, das mehr als 1,5 mal über der oberen Normgrenze (ULN) liegt (ausser infolge eines Gilbert-Syndroms) oder Alanin-Aminotransferase-(ALT) und Aspartat-Aminotransferase-(AST)-Werten, die um mehr als das 3-fache der ULN erhöht sind bzw. mehr als das 5-fache der ULN, wenn die erhöhten Werte plausibel auf das Vorliegen von HL in der Leber zurückzuführen sind.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Monotherapie
Die Anwendung von Adcetris sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR unter 30 ml/min) vermieden werden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten hinsichtlich auftretender unerwünschter Wirkungen engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Kombinationstherapie
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten hinsichtlich auftretender Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden. Es gibt keine Erfahrung aus klinischen Studien zur Anwendung von Adcetris in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen.
Ältere Patienten
Die Dosisempfehlungen für Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter entsprechen denen für Erwachsene. Aktuell vorliegende Daten werden in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit» und «Pharmakokinetik» dargestellt.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adcetris bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Aktuell vorliegende Daten für Kinder ab 6 Jahren und Jugendliche werden in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit» und «Pharmakokinetik» dargestellt, es kann jedoch keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
In den präklinischen Studien wurde eine Verkleinerung des Thymus beobachtet.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff und Hilfsstoffe.
Kombinierte Anwendung von Bleomycin und Brentuximab Vedotin (wegen pulmonaler Toxizität).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Progressive multifokale Leukenzephalopathie
Bei mit Brentuximab Vedotin behandelten Patienten kann eine Reaktivierung des John Cunningham Virus (JCV) auftreten, die zu einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) und zum Tod führen kann. PML wurde bei Patienten berichtet, die diese Behandlung erhielten, nachdem sie zuvor mehrere andere Chemotherapien erhalten hatten. PML ist eine seltene demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, die durch die Reaktivierung von latentem JCV verursacht wird und oft tödlich verläuft.
Die Patienten sollten genau auf neue oder sich verschlechternde neurologische und kognitive Anzeichen oder Symptome für Verhaltensveränderungen, die möglicherweise auf eine PML hinweisen, überwacht werden. Die Verabreichung von Brentuximab Vedotin sollte bei jedem Verdacht auf PML unterbrochen werden. Möglichkeiten zur Abklärung des PML-Verdachts schliessen neurologische Untersuchung, Gadolinium-Kontrast-MRT des Gehirns und Liquor-PCR-Untersuchung auf JCV-DNA oder Gehirn-Biopsie mit Nachweis von JCV ein. Eine negative JCV-PCR schliesst PML nicht aus. Zusätzliche Nachuntersuchungen können gerechtfertigt sein, wenn keine alternative Diagnose gestellt werden kann. Die Verabreichung der Brentuximab Vedotin Dosen muss dauerhaft eingestellt werden, wenn die Diagnose PML bestätigt wird.
Der Arzt sollte insbesondere auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, und die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (z.B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome).
Pankreatitis
Bei mit Brentuximab Vedotin behandelten Patienten wurde akute Pankreatitis beobachtet und es wurde über Todesfälle berichtet. Patienten sollten eng auf Symptome einer akuten Pankreatitis überwacht werden und mit Bestimmung der Serumamylase, -Lipase und eventuell sonographisch oder mit MRT abgeklärt werden. Bei jedem Verdacht auf eine akute Pankreatitis sollte die Brentuximab Vedotin Behandlung unterbrochen werden. Bei bestätigter Diagnose einer Pankreatitis ist die Behandlung mit Brentuximab Vedotin abzubrechen.
Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen
Da auf aktivierten T und B Zellen CD30 exprimiert wird und diese somit im Rahmen der Therapie zerstört werden können, besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko. Mit Neutropenie vom Grad 3 und 4 wurden zeitlich damit verbundene Infektionen festgestellt. Bei Patienten, die mit Brentuximab Vedotin behandelt wurden, wurden schwere Infektionen wie Lungenentzündung, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis/septischer Schock (inklusive tödlichen Ausgängen) und Herpes zoster, sowie opportunistische Infektionen wie Pneumocystis-jiroveci Pneumonie und orale Candidiasis berichtet. Die Patienten sollten während der Behandlung sorgfältig darauf überwacht werden, ob sich eine mögliche schwere und opportunistische Infektion entwickelt.
Infusionsbedingte Reaktionen
Es wurden Fälle von infusionsbedingten Sofort- und Spät-Reaktionen (IRR) sowie Anaphylaxie berichtet.
Die Patienten sollten während und nach der Infusion sorgfältig überwacht werden. Wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt, muss die Gabe von Brentuximab Vedotin sofort und endgültig abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.
Wenn eine IRR auftritt, muss die Infusion unterbrochen werden und geeignete medizinische Massnahmen eingeleitet werden. Die Infusion kann nach Abklingen der Symptome wieder mit einer langsameren Geschwindigkeit begonnen werden.
Patienten mit einer IRR in der Anamnese sollten bei weiteren Infusionen prämediziert werden. Zur Prämedikation können Paracetamol, ein Antihistaminikum und ein Kortikosteroid verabreicht werden.
Bei Patienten mit Antikörpern gegen Brentuximab Vedotin treten IRRs häufiger und in schwerer Ausprägung auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Pulmonale Toxizität
Fälle von pulmonaler Toxizität, einschliesslich Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung und akutem Atemnotsyndrom (Acute respiratory distress syndrome ARDS), teilweise mit fatalem Verlauf, wurden bei Patienten unter Brentuximab Vedotin Behandlung berichtet. Obwohl kein kausaler Zusammenhang zu Brentuximab Vedotin hergestellt werden konnte, kann das Risiko einer pulmonalen Toxizität nicht ausgeschlossen werden. Im Fall von neuen oder sich verschlimmernden Symptomen (z.B. Husten, Dyspnoe) sollte eine sofortige diagnostische Evaluation durchgeführt werden und die Patienten sollten entsprechend dem besten medizinischen Verfahren behandelt werden. Während der Evaluation und bis zur Verbesserung der Symptomatik sollte das Aussetzen der Verabreichung von Brentuximab Vedotin in Betracht gezogen werden.
Tumorlyse-Syndrom
Über Fälle von Tumorlyse-Syndrom (TLS) unter Adcetris wurde berichtet. Patienten mit rascher Tumorproliferation und hoher Tumorlast weisen ein erhöhtes Risiko für dieses Syndrom auf. Diese Patienten müssen sorgfältig überwacht und gemäss bester medizinischer Praxis behandelt werden. Die Behandlung kann aggressive Hydration, Überwachung der Nierenfunktion, Behebung von Elektrolytstörungen, Harnsäure-senkende Massnahmen und unterstützende Therapie umfassen.
Periphere Neuropathie (sensorisch/motorisch)
Die Behandlung mit Brentuximab Vedotin kann eine sowohl sensorische als auch motorische periphere Neuropathie auslösen. Meist handelt es sich um eine Erkrankung Grad 1 oder 2. In der Regel ist die Brentuximab Vedotin-induzierte periphere Neuropathie eine Folge der kumulierten Arzneimittel-Exposition und in den meisten Fällen reversibel (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten müssen hinsichtlich der Symptome einer Neuropathie überwacht werden; derartige Symptome sind beispielsweise: Hypästhesien, Hyperästhesien, Parästhesien, Unwohlsein, brennendes Gefühl, neuropathische Schmerzen oder Schwäche. Bei Patienten mit neu auftretender oder schlimmer werdender peripherer Neuropathie kann eine Verschiebung der nächsten Infusion und eine Senkung der Brentuximab Vedotin-Dosis oder ein Absetzen der Therapie erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Patienten mit einer vorbestehenden Polyneuropathie wurden von der Teilnahme an der pivotalen Studie zur Therapie von unvorbehandelten Patienten mit einem fortgeschrittenen Morbus Hodgkin ausgeschlossen. Es gibt somit keine Daten zur Neurotoxizität einer Kombination von Adcetris mit Vinblastin. Bei den Patienten mit einer neu aufgetretenen Polyneuropathie in der pivotalen Studie war diese Neuropathie zum Teil irreversibel. Adcetris-AVD sollte daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
Hämatologische Toxizität einschliesslich febrile Neutropenie
Unter Brentuximab Vedotin können Grad 3- oder Grad 4-Anämie, Thrombozytopenie, und anhaltende (≥1 Woche) Grad 3- oder Grad 4-Neutropenie auftreten. Unter Behandlung mit Brentuximab Vedotin wurden Fälle von febriler Neutropenie (Fieber unbekannter Ursache, ohne klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit <1,0× 109/l neutrophile Granulozyten, Fieber ≥38,5 °C) berichtet. Vor der Verabreichung jeder Dosis sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden. Die Patienten sollten engmaschig auf Fieber überwacht werden, und wenn sich eine febrile Neutropenie entwickelt, entsprechend dem besten medizinischen Verfahren behandelt werden. Im Falle einer Neutropenie vom Grad 3 oder 4 siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung». Bei der Anwendung von Brentuximab Vedotin in Kombination mit einer Chemotherapie wird, beginnend mit der ersten Dosis, bei allen Patienten eine primäre Prophylaxe mit G-CSF empfohlen.
Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse
Unter Brentuximab Vedotin traten auch Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) auf. Es wurden auch tödliche Ausgänge berichtet. Wenn SJS oder TEN auftreten, muss die Behandlung beendet und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Erhöhte Toxizität bei schwerer Niereninsuffizienz
Die Häufigkeit von ≥ Grad 3 Nebenwirkungen und Todesfällen war bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Aufgrund der höheren Monomethylauristatin E (MMAE)-Exposition können bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ≥ Grad 3 Nebenwirkungen häufiger auftreten als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Vermeiden Sie die Anwendung von Adcetris bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Erhöhte Toxizität bei mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz
Die Häufigkeit von ≥ Grad 3 Nebenwirkungen und Todesfällen war bei Patienten mit mässiger und schwerer Leberinsuffizienz höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Vermeiden Sie die Anwendung von Adcetris bei Patienten mit mässiger (Child-Pugh B) oder schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Hepatotoxizität
Erhöhte Werte von Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) sowie schwere Fälle von Hepatotoxizität, teilweise mit fatalem Verlauf, wurden berichtet. Die schweren Fälle von Hepatotoxizität traten bei Patienten mit bestehender Lebererkrankung, Begleiterkrankungen oder bei Patienten unter Einnahme von Arzneimitteln mit bekanntem hepatotoxischem Potential auf. Die Leberfunktion sollte bei Patienten, die Brentuximab Vedotin erhalten, regelmässig überprüft werden. Bei Patienten mit Hepatotoxizität sollten eine Verzögerung, Änderung der Dosierung oder ein Abbruch der Brentuximab Vedotin Behandlung in Betracht gezogen werden.
Gastrointestinale Komplikationen
Gastrointestinale (GI) Komplikationen einschliesslich Obstruktion, Ileus, Enterokolitis, neutropenischer Kolitis, Erosion, Ulkus, Perforation und Blutungen, teilweise mit fatalem Verlauf, wurden bei Patienten unter Brentuximab Vedotin berichtet. Einige Fälle von GI Perforation wurden gemeldet bei Patienten mit gastrointestinaler Beteiligung des zugrunde liegenden Lymphoms. Im Falle von neuen oder sich verschlechternden gastrointestinalen Symptomen, sollte eine sofortige diagnostische Evaluation und angemessene Behandlung erfolgen.
Hyperglykämie
In klinischen Studien wurden bei Patienten mit erhöhtem Body Mass Index (BMI) mit oder ohne Diabetes mellitus in der Anamnese über Fälle von Hyperglykämie berichtet. Allerdings sollten bei jedem Patienten, bei dem ein hyperglykämisches Ereignis auftritt, die Glukosewerte im Serum eng überwacht werden. Bei Bedarf sollte eine antidiabetische Behandlung verabreicht werden.
Einfluss auf die Reproduktion
In präklinischen Studien führte Brentuximab Vedotin zu toxischen Wirkungen an Hoden und möglicherweise zu Veränderungen der männlichen Fertilität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Männern, die mit Adcetris behandelt werden, wird empfohlen, vor der Behandlung Sperma-Proben einfrieren zu lassen und während der Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält 13,2 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,7% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

In-vitro-Studien, die unter Verwendung von Mikrosomen aus der menschlichen Leber durchgeführt wurden, ergaben, dass Monomethylauristatin E (MMAE) das CYP-Enzym 3A4/5, aber nicht die anderen Isoformen inhibiert. In Primärkulturen menschlicher Hepatozyten wurde keine Induktion wichtiger CYP450-Enzyme durch MMAE beobachtet.
CYP3A4-Inhibitoren/-Induktoren
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Brentuximab Vedotin mit dem starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitor Ketoconazol nahm die Exposition von MMAE um ca. 73% zu, die Plasma-Exposition von Brentuximab Vedotin wurde nicht beeinflusst. Daher kann die gleichzeitige Gabe von Brentuximab Vedotin zusammen mit starken CYP3A4-und P-gp-Inhibitoren dazu führen, dass die Häufigkeit von Neutropenie zunimmt. Wenn sich eine Neutropenie entwickelt, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Brentuximab Vedotin mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin wurde die Exposition von MMAE um ca. 31% reduziert. Der Einfluss auf die Wirkung von Brentuximab ist nicht untersucht.
Die gleichzeitige Verabreichung von Brentuximab Vedotin mit dem CYP3A4-Substrat Midazolam hatte keinen Einfluss auf den Metabolismus von Midazolam. Es wird daher nicht erwartet, dass Brentuximab Vedotin Einfluss auf die Exposition von Arzneimitteln hat, die durch CYP3A4-Enzyme abgebaut werden.
Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin
Die pharmakokinetischen Eigenschaften des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (ADC) bzw. MMAE in Serum und Plasma waren nach der Verabreichung von Brentuximab Vedotin in Kombination mit AVD mit denjenigen bei einer Monotherapie vergleichbar.
Die gemeinsame Verabreichung mit Brentuximab Vedotin hatte keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von Doxorubicin, Vinblastin oder Dacarbazin.
Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison
Die pharmakokinetischen Eigenschaften des ADC bzw. MMAE in Serum und Plasma waren nach der Verabreichung von Brentuximab Vedotin in Kombination mit CHP mit denjenigen bei einer Monotherapie vergleichbar.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Brentuximab Vedotin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Adcetris darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. Wenn eine schwangere Frau behandelt werden muss, muss sie ausführlich über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.
Während der Behandlung mit Adcetris müssen zwei zuverlässige Kontrazeptionsverfahren angewendet werden. Frauen müssen die Kontrazeption nach der letzten Dosis Adcetris noch 6 Monate fortsetzen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Brentuximab Vedotin oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Eine Anwendung während der Stillzeit wird daher nicht empfohlen.
Fertilität
In präklinischen Studien verursachte die Behandlung mit Brentuximab Vedotin Hodentoxizität und kann möglicherweise die männliche Fertilität verändern. Es hat sich gezeigt, dass MMAE aneugenische Eigenschaften besitzt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Männern, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, wird empfohlen, vor der Behandlung Sperma-Proben einfrieren zu lassen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Adcetris kann einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Adcetris basiert auf allen verfügbaren Daten klinischer Studien und bisherigen Erfahrungen nach der Markteinführung.
Monotherapie
In den gepoolten Daten (n=482) für Adcetris als Monotheraphie in HL-, sALCL- und CTCL-Studien (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 und C25007, siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit») waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥10%) Infektionen, periphere sensorische Neuropathie, Übelkeit, Müdigkeit, Durchfall, Fieber, Infektionen der oberen Atemwege, Neutropenie, Hautausschlag, Husten, Erbrechen, Arthralgie, periphere motorische Neuropathie, infusionsbedingte Reaktionen, Pruritus, Verstopfung, Dyspnoe, Gewichtsabnahme, Myalgie und Bauchschmerzen.
Bei 12% der Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Die Häufigkeit einmaliger schwerwiegender Nebenwirkungen betrug ≤1%.
Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren: Pneumonie, akute respiratorische Insuffizienz, Kopfschmerzen, Neutropenie, Thrombozytopenie, Obstipation, Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Fieber, periphere motorische Neuropathie, Hyperglykämie, periphere sensorische Neuropathie, Polyneuropathie mit Demyelinisierung, Tumorlyse-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Behandlungsabbrüche
Nebenwirkungen führten bei 24% der Patienten, die Brentuximab Vedotin erhielten, zum Abbruch der Behandlung. Unerwünschte Ereignisse, die bei ≥2% der Patienten zu einem Behandlungsabbruch führten, schlossen periphere sensorische Neuropathien und die periphere motorische Neuropathien ein. Bei 15% der Patienten führte eine periphere Neuropathie zum Abbruch der Behandlung. Bei Patienten, die die Behandlung aufgrund einer peripheren Neuropathie abbrachen, lag die mediane Behandlungsdauer bei 12 Zyklen. Keine Patienten haben die Behandlung wegen einer Neutropenie abgebrochen.
Dosierungsänderungen
In klinischen Studien führte eine Neutropenie bei 14% der Patienten zu einem Aufschub der nächsten Dosis. Bei 13% der Patienten wurde eine Grad-3-Neutropenie berichtet und bei 5% der Patienten wurde eine Grad-4-Neutropenie beobachtet. Bei keinem der Patienten war aufgrund einer Neutropenie eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 15% der Patienten führte eine periphere Neuropathie zu Dosisreduktionen und bei 17% der Patienten zu einem Aufschub der nächsten Dosis.
Kombinationstherapie
Bezüglich der Angaben zur Sicherheit der Chemotherapeutika, die zusammen mit Adcetris verabreicht werden (Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin [AVD] oder Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison [CHP]), siehe die jeweiligen Fachinformationen.
In den Studien zu Adcetris als Erstlinien-Kombinationstherapie bei 662 Patienten mit fortgeschrittenem HL (C25003) und 223 Patienten mit PTCL (SGN35-014), wurden als häufigste Nebenwirkungen (≥10%) genannt: Infektionen, Neutropenie, periphere sensorische Neuropathie, Übelkeit, Verstopfung, Erbrechen, Durchfall, Müdigkeit, Fieber, Haarausfall, Anämie, Gewichtsverlust, Stomatitis, febrile Neutropenie, Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, Schlaflosigkeit, Knochenschmerzen, Hautausschlag, Husten, Dyspnoe, Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, periphere motorische Neuropathie, Infektion der oberen Atemwege und Schwindel.
In den Studien zu Adcetris als Kombinationstherapie traten bei 34% der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung auf. Die schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei ≥2% der Patienten auftraten, waren febrile Neutropenie (15%), Fieber (5%), Neutropenie (3%), Pneumonie (2%) und Sepsis (2%).
Ausserdem wurden in der Gruppe der älteren Patienten (Alter ≥65 Jahre) mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemeldet.
Behandlungsabbrüche
In den Studien zu Adcetris als Kombinationstherapie führten unerwünschte Ereignisse bei 10% der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit einem oder mehreren Studienmedikamenten. Unerwünschte Ereignisse, die bei ≥2% der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit einem oder mehreren Studienmedikamenten führten, waren z.B. periphere Neuropathie (5%).
Dosierungsänderungen
In den Studien zu Adcetris als Kombinationstherapie führten Neutropenie und febrile Neutropenie bei 19% bzw. 7% der Patienten zu Dosisverzögerungen eines oder mehrerer Studienmedikamente. Bei 2% der Patienten war eine Dosisreduktion eines oder mehrerer Studienmedikamente sowohl für die Neutropenie als auch für die febrile Neutropenie erforderlich.
In den Studien zu Adcetris als Kombinationstherapie führte periphere Neuropathie bei < 1% der Patienten zu Dosisverzögerungen und bei 17% der Patienten zur Dosisreduktion eines oder mehrerer Studienmedikamente.
Die bei Patienten unter Adcetris aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend unter Verwendung der MedDRA-Systemorganklassen und der Preferred Terms aufgeführt.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), Häufigkeit unbekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Monotherapie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektiona (56%), Infektion der oberen Atemwege (22%).
Häufig: Herpes zoster, Pneumonie, orale Candidiasis.
Gelegentlich: Pneumocystis jiroveci-Pneumonie, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis/septischer Schock.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (22%).
Häufig: Anämie, Thrombozytopenie.
Gelegentlich: febrile Neutropenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Anaphylaxie (Urtikaria, Angioödem, Hypotonie und Bronchospasmus).
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Hyperglykämie.
Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: periphere sensorische Neuropathie (46%), periphere motorische Neuropathie (13%).
Häufig: Schwindel.
Gelegentlich: Polyneuropathie mit Demyelinisierung.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (16%), Dyspnoe (12%).
Häufig: pulmonale Toxizität.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (30%), Diarrhoe (26%), Erbrechen (16%), Obstipation (12%), Bauchschmerzen (11%).
Gelegentlich: akute Pankreatitis, intestinale Obstruktion/Ileus, Colitis, gastrointestinale Erosion/Ulzeration.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: erhöhte Alanin-Aminotransferase/Aspartat-Aminotransferase (ALT/AST) (zu Fällen schwerer Hepatotoxizität unter Adcetris siehe weiter unten sowie unter Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hautausschlaga (17%), Pruritus (13%).
Häufig: Alopezie.
Selten: Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (16%), Myalgie (11%).
Häufig: Rückenschmerzen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (29%), Fieber (23%), infusionsbedingte Reaktionena (13%).
Häufig: Schüttelfrost.
Selten: extravasationsbedingte Reaktionen im Bereich der Infusionsstellec.
Untersuchungen
Sehr häufig: Gewichtsabnahme (12%).
Kombinationstherapie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektiona (54%), Infektion der oberen Atemwege (10%).
Häufig: Pneumonie, orale Candidiasis, Sepsis/septischer Schock, Herpes zoster.
Gelegentlich: Herpes simplex, Pneumocystis jiroveci-Pneumonie.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropeniea (53%), Anämie (21%), febrile Neutropenie (19%).
Häufig: Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: anaphylaktische transfusionsbedingte Reaktion.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Appetitlosigkeit (18%).
Häufig: Hyperglykämie.
Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: periphere sensorische Neuropathiea (33%), Schwindel (10%), periphere motorische Neuropathiea (6%).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Sehr häufig: Husten (14%), Dyspnoe (13%).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (51%), Verstopfung (39%), Erbrechen (31%), Durchfall (30%), Stomatitis (19%), Bauchschmerzen (18%).
Gelegentlich: akute Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: erhöhte Alanin Aminotransferase (ALT), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Haarausfall (26%), Hautausschlaga (14%).
Häufig: Juckreiz.
Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndromb.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Knochenschmerzen (16%), Arthralgie (16%), Myalgie (12%), Rückenschmerzen (11%).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (30%), Fieber (27%).
Häufig: infusionsbedingte Reaktionena, Schüttelfrost.
Untersuchungen
Sehr häufig: Gewichtsverlust (20%).
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (17%).
a Pooling von bevorzugten Begriffen.
b Toxische epidermale Nekrolyse wurde in der Kombinationstherapie nicht berichtet.
c Lokale Reaktionen inklusive Hautrötung, Schmerzen, Schwellung, Blasenbildung oder Schuppung.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Neutropenie und febrile Neutropenie
Monotherapie
In klinischen Studien führte eine Neutropenie bei 14% der Patienten zu Dosisverzögerungen. Bei 13% der Patienten wurde eine Neutropenie Grad 3 und bei 5% eine Neutropenie Grad 4 angegeben. Bei keinem Patienten war wegen der Neutropenie eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich.
Unter Adcetris kann es zu einer schweren und länger andauernden (≥1 Woche) Neutropenie kommen, die das Risiko der Patienten für schwerwiegende Infektionen erhöht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eine febrile Neutropenie wurde bei <1% der Patienten berichtet (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Kombinationstherapie
In den klinischen Studien mit Adcetris als Kombinationstherapie führte eine Neutropenie bei 19% der Patienten zur Dosisverzögerung. Eine Neutropenie Grad 3 wurde bei 17% der Patienten und Grad 4 bei 41% der Patienten gemeldet. Zwei Prozent der Patienten benötigten eine Dosisreduktion und bei < 1% wurden wegen der Neutropenie eines oder mehrere der Studienmedikamente abgesetzt.
Eine febrile Neutropenie wurde von 20% der Patienten, die keine primäre Prophylaxe mit G-CSF erhielten, berichtet (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Häufigkeit der febrilen Neutropenie betrug 13% bei Patienten, die eine primäre Prophylaxe mit G-CSF erhielten.
Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen
Monotherapie
In klinischen Studien traten bei 10% der Patienten schwere Infektionen und opportunistische Infektionen auf. Weniger als 1% der Patienten zeigten eine Sepsis oder einen septischen Schock. Die am häufigsten berichteten opportunistischen Infektionen waren Herpes zoster und Herpes simplex.
Kombinationstherapie
In den klinischen Studien mit Adcetris als Kombinationstherapie traten bei 15% der Patienten schwerwiegende Infektionen, einschliesslich opportunistischer Infektionen auf. Des Weiteren traten bei 4% der Patienten Sepsis, neutropenische Sepsis, septischer Schock oder Bakteriämie auf. Die am häufigsten gemeldeten opportunistischen Infektionen waren solche mit Herpesviren, Candidosen, Clostridien oder Pneumocystis jiroveci.
Periphere Neuropathie
Monotherapie
In klinischen Studien trat bei 59% der Patienten eine therapiebedingte Neuropathie auf und 14% der Patienten zeigten eine periphere motorische Neuropathie. Periphere Neuropathien führten bei 15% zu einem Behandlungsabbruch, bei 15% zu Dosisreduktionen und bei 17% der Patienten zu Dosisverzögerungen. Bei den Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten der peripheren Neuropathie 12 Wochen. Die mediane Behandlungsdauer bei Patienten, die aufgrund einer peripheren Neuropathie die Therapie abgebrochen haben, betrug 12 Zyklen.
Bei Patienten mit peripherer Neuropathie in den zulassungsrelevanten Phase-2-Studien (SG035-0003 und SG035-0004) und randomisierten Phase-3-Monotherapie-Studien (SGN35-005 und C25001) lag die mediane Nachbeobachtungszeit vom Ende der Behandlung bis zur letzten Auswertung zwischen 48,9 und 98 Wochen. Zum Zeitpunkt der letzten Auswertung hatten die meisten Patienten (82-85%), bei denen eine periphere Neuropathie auftrat, eine Verbesserung der Symptome oder eine vollständige Rückbildung der peripheren Neuropathie erreicht. Die mediane Zeit vom Beginn bis zur Verbesserung der Symptome oder bis zur vollständigen Rückbildung lag zwischen 16 und 23,4 Wochen.
Bei den meisten Patienten (80%) mit rezidiviertem oder therapierefraktärem HL oder sALCL, die mit Adcetris behandelt wurden (SGN35-006), war es zum Zeitpunkt der letzten Beurteilung ebenfalls zu einer Besserung oder vollständigen Rückbildung der Symptome der peripheren Neuropathie gekommen.
Kombinationstherapie
In der klinischen Studie mit Adcetris als Kombinationstherapie mit AVD trat bei 67% der Studienpopulation eine therapiebedingte Neuropathie auf, bei 11% der Patienten handelte es sich um eine periphere motorische Neuropathie. Die periphere Neuropathie führte bei 7% der Patienten zu einem Behandlungsabbruch, bei 21% zu Dosisreduktionen und bei 1% zu Dosisverzögerungen. Bei Patienten mit einer peripheren Neuropathie betrug die mittlere Zeitspanne bis zum Auftreten der peripheren Neuropathie 8 Wochen. Patienten, welche die Behandlung aufgrund der peripheren Neuropathie abbrachen, hatten im Mittel 8 Dosen Adcetris + AVD (A+AVD) erhalten, bevor ein oder mehrere Wirkstoffe abgesetzt wurden.
Unter den Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie festgestellt wurde, betrug die mittlere Nachverfolgungszeit (Median) von Ende der Behandlung bis zur letzten Untersuchung ca. 91 Wochen. Zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung waren bei den meisten Patienten (67%), bei denen eine periphere Neuropathie aufgetreten war, die Symptome der peripheren Neuropathie verschwunden oder hatten sich teilweise gebessert. Durchschnittlich dauerte es 10 Wochen (Median, Bereich von 0 Wochen bis 139 Wochen) bis zur Rückbildung oder der Verbesserung aller peripheren neuropathischen Ereignisse. Bei den übrigen Patienten blieben die Symptome einer peripheren Neuropathie zumindest teilweise partiell bestehen.
In der klinischen Studie mit Adcetris als Kombinationstherapie mit CHP trat bei 52% der Studienpopulation eine therapiebedingte Neuropathie auf, bei 9% trat eine periphere motorische Neuropathie auf. Die periphere Neuropathie führte bei 1% der Patienten zu einem Behandlungsabbruch, bei 7% zu Dosisreduktionen und bei < 1% zu Dosisverzögerungen. Bei Patienten mit einer peripheren Neuropathie betrug die mittlere Zeitspanne bis zum Auftreten der peripheren Neuropathie 9,1 Wochen. Patienten, welche die Behandlung aufgrund der peripheren Neuropathie abbrachen, hatten im Mittel 5 Dosen Adcetris + CHP (A+CHP) erhalten, bevor ein oder mehrere Wirkstoffe abgesetzt wurden.
Unter den Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie festgestellt wurde, betrug die mittlere Nachverfolgungszeit (Median) von Ende der Behandlung bis zur letzten Untersuchung ca. 133 Wochen. Zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung waren bei 62% bei denen eine periphere Neuropathie aufgetreten war, die Symptome der peripheren Neuropathie verschwunden oder hatten sich teilweise gebessert. Durchschnittlich dauerte es 17 Wochen (Median, Bereich von 0 Wochen bis 195 Wochen) bis zur Rückbildung oder der Verbesserung der peripheren neuropathischen Ereignisse.
Akute Pankreatitis
Ausserhalb der pivotalen Phase-2-Studien wurde über akute Pankreatitis (auch mit tödlichem Ausgang) berichtet. Bei Patienten mit neuen oder sich verschlimmernden Bauchschmerzen sollte die Diagnose einer akuten Pankreatitis in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Infusionsbedingte Reaktionen (IRR)
Monotherapie
IRRs, wie Kopfschmerzen, Ausschlag, Rückenschmerzen, Erbrechen, Schüttelfrost, Übelkeit, Dyspnoe, Pruritus und Husten wurden in 13% der Patienten berichtet.
Es wurden anaphylaktische Reaktionen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zu den Symptomen einer anaphylaktischen Reaktion können Urtikaria, Angioödeme, Hypotonie und Bronchospasmen zählen.
Kombinationstherapie
IRRs, wie Kopfschmerzen, Hautausschlag, Rückenschmerzen, Erbrechen, Schüttelfrost, Übelkeit, Dyspnoe, Juckreiz, Husten, Schmerzen an der Infusionsstelle und Fieber, wurden bei 8% der Patienten berichtet. Es liegen Meldungen zu anaphylaktischen Reaktionen vor. Symptome einer anaphylaktischen Reaktion können unter anderem Urtikaria, Angioödem, Hypotonie und Bronchospasmus umfassen, müssen sich aber nicht darauf beschränken.
Hepatotoxizität
Hepatotoxizität, vorwiegend in Form einer leichten bis mässigen, vorübergehenden Erhöhung von ALT/AST, wurde bei Patienten, die Adcetris erhielten, berichtet. Über schwere Fälle von Hepatotoxizität, teilweise mit fatalem Verlauf, wurde selten berichtet. Diese traten bei Patienten mit Begleiterkrankungen und/oder gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln mit bekanntem hepatotoxischen Potential auf.
Immunogenität
In klinischen Studien wurden die Patienten regelmässig mittels eines empfindlichen Elektrochemilumineszenz-Immunoassays auf Antikörper gegen Brentuximab Vedotin getestet. Bei Patienten, die hinsichtlich Anti-Drug-Antikörper (ADA) auswertbar waren, lag die Häufigkeit von ADA zwischen 35% und 47%. In den Studien, die Angaben zu neutralisierenden Antikörpern machten, wurden neutralisierende Antikörper bei 30% bis 83% der ADA-positiven Patienten nachgewiesen. Bei Patienten, die anhaltend Antikörper gegen Brentuximab Vedotin gebildet haben, traten häufiger infusionsbedingte Reaktionen auf als bei Patienten, die vorübergehen positiv oder negativ getestet wurden.
Das Vorhandensein von Antikörpern gegen Brentuximab Vedotin korrelierte nicht mit einer klinisch bedeutsamen Reduktion der Serumkonzentration von Brentuximab Vedotin und führte nicht zu einer Verringerung der Wirksamkeit von Brentuximab Vedotin. Die Ergebnisse des Immunogenitätsassays sind stark abhängig von einer Reihe von Faktoren, zum Beispiel Sensitivität und Spezifität des Assays und dessen Methodik, vom Umgang mit den Proben und dem Zeitplan der Probenahme, von Begleitmedikamenten und Grunderkrankung. Daher kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Adcetris mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.
In Studien, die an pädiatrischen Patienten durchgeführt wurden, gab es einen Trend zu einer erhöhten Clearance von Brentuximab Vedotin bei Patienten, die als ADA-positiv bestätigt wurden. Bei pädiatrischen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem HL und sALCL (Studie C25002) wurden keine Patienten im Alter von < 12 Jahren (0 von 11) und 2 Patienten im Alter von ≥12 Jahren (2 von 23) anhaltend ADA-positiv. Bei pädiatrischen Patienten mit zuvor unbehandeltem klassischen CD30+ HL im fortgeschrittenen Stadium in Kombination mit einer Chemotherapie (Studie C25004) wurden 4 Patienten (im Alter von ≥12 Jahren) von 59 Patienten vorübergehend ADA-positiv und kein Patient wurde anhaltend ADA-positiv. Aufgrund der geringen Anzahl von vorübergehend ADA-positiven Patienten ist die Auswirkung von ADA auf die Sicherheit und Wirksamkeit nicht beurteilbar.
Pädiatrische Population
Monotherapie – Studie C25002
Die Sicherheit wurde in einer Phase-1/2-Studie an pädiatrischen Patienten im Alter von 7-17 Jahren (n=36) mit rezidiviertem oder refraktärem HL und sALCL untersucht (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Das Sicherheitsprofil, welches im Rahmen dieser Studie beobachtet wurde, ist konsistent mit demjenigen bei erwachsenen Patienten.
Kombinationstherapie – Studie C25004
Die Sicherheit wurde in einer offenen, multizentrischen Studie an 59 pädiatrischen Patienten im Alter von 6-17 Jahren mit zuvor unbehandeltem klassischen CD30+ HL im fortgeschrittenen Stadium in Kombination mit einer Chemotherapie untersucht (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Das Sicherheitsprofil, welches im Rahmen dieser Studie beobachtet wurde, ist konsistent mit demjenigen bei erwachsenen Patienten. Die in dieser Studie am häufigsten gemeldete schwerwiegende Nebenwirkung war febrile Neutropenie (17%). Die Gabe einer G-CSF-Prophylaxe war im Ermessen des Arztes. 63% der Patienten erhielten G-CSF für die therapeutische Anwendung. In dieser Studie wurden bei 24% der pädiatrischen Patienten periphere Neuropathie-Ereignisse (gemäss standardisierter MedDRA-Abfrage) gemeldet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es ist kein Antidot bekannt, das zur Behandlung einer Überdosierung von Adcetris eingesetzt werden könnte. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig auf unerwünschte Wirkungen – insbesondere auf Infektionen und Neutropenie – überwacht und unterstützend behandelt werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FX05
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate
Wirkungsmechanismus
Brentuximab Vedotin ist ein gegen CD30 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), ein rekombinanter chimärer lgG1 Antikörper konjugiert mit dem cytotoxischen Wirkstoff Monomethylauristatin E (MMAE).
Nach Bindung an CD30 und Internalisierung des ADC wird in Lysosomen MMAE durch proteolytische Spaltung des Valin Citrullin Linkers freigesetzt. MMAE bindet an Tubulin; dadurch wird das Netzwerk der Mikrotubuli im Zellinneren zerstört, der Zellzyklus zum Stillstand gebracht und die Apoptose der CD30-exprimierenden Tumorzelle ausgelöst.
Pharmakodynamik
Siehe Wirkungsmechanismus.
Klinische Wirksamkeit
Hodgkin-Lymphom (HL)
Studie C25003
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adcetris wurden in einer randomisierten, offenen, zweiarmigen, multizentrischen Studie an 1'334 Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenen HL, in Kombination mit einer Chemotherapie (Doxorubicin [A], Vinblastin [V] und Dacarbazin [D] [AVD]), untersucht. Alle Patienten hatten histologisch bestätigte, CD30-exprimierende Lymphome. 62% der Patienten wiesen einen extranodalen Befall auf. 664 Patienten wurden dem Behandlungsarm mit Adcetris+AVD und 670 Patienten dem ABVD (Doxorubicin [A], Bleomycin [B], Vinblastin [V] und Dacarbazin [D])-Kontroll-Arm zugewiesen und nach Anzahl der International Prognostic Factor Project (IPFP)-Risikofaktoren sowie der Region stratifiziert. Die Patienten wurden am Tag 1 und Tag 15 jedes 28-tägigen Zyklus mit Adcetris 1,2 mg/kg behandelt, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten, in Kombination mit Doxorubicin 25 mg/m2, Vinblastin 6 mg/m2 und Dacarbazin 375 mg/m2. Die mediane Anzahl der Behandlungszyklen betrug 6 Zyklen (Bereich von 1 bis 6 Zyklen).
Demografische Daten und Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn
Zu den demographischen und krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmalen zählten Alter, Geschlecht, ECOG-Status, mediane Dauer vom HL bis zur ersten Dosisgabe, Krankheitsstadium bei Erstdiagnose, extranodaler Befall bei Diagnosestellung, Risikofaktoren des International Prognostic Factor Projects (IPFP), Knochenmarksbefall zum Zeitpunkt des Studieneintritts, B-Symptome und andere als geeignet angesehene Parameter. Das mediane Alter betrug im Adcetris+AVD-Arm 35 Jahre (Spanne: 18-72) und im ABVD-Arm 37 Jahre (Spanne: 18-83). Bei 425 (64%) Patienten im Adcetris+AVD-Arm und 421 (63%) Patienten im ABVD-Arm lag eine Erkrankung im Stadium IV und bei 411 (62%) Patienten im Adcetris+AVD-Arm sowie 416 (62%) im ABVD-Arm lag bei Diagnosestellung ein extranodaler Befall vor.
Der primäre Endpunkt der Studie C25003 war das modifizierte PFS (mPFS) nach unabhängigem Aufsichtskomitee (IRF); mPFS war definiert als Zeitintervall von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression, zum Tod oder bis zu Anzeichen eines nicht-vollständigen Ansprechens (non-CR) auf die Erstlinientherapie gemäss IRF, letzteres definiert als Beginn einer nachfolgenden Lymphomtherapie. Der Zeitpunkt des modifizierten Ereignisses war das Datum der ersten PET-Aufnahme nach Abschluss der Erstlinien-Therapie, in der das Fehlen eines vollständigen Ansprechens (CR), definiert als Deauville-Score ≥3, nachgewiesen wurde. Das mediane modifizierte PFS anhand der IRF-Beurteilung konnte in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht werden. Die Ergebnisse in der Intent-to-Treat (ITT)-Population zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des mPFS unter Adcetris+AVD mit einer stratifizierten Hazard-Ratio von 0,77 (95%-KI [0,60; 0,98]), was auf eine Reduktion des Risikos für modifizierte PFS-Ereignisse um 23% unter Adcetris+AVD versus ABVD hindeutet (p=0,035).
Eine vordefinierte Analyse des mPFS nach Krankheitsstadien zeigte, dass Patienten mit einer Erkrankung im Stadium IV einen grösseren klinischen Nutzen im Vergleich zur ITT-Population hatten. Bei 846 Patienten (64%) der ITT-Population lag eine Erkrankung im Stadium IV vor. Es gab keine relevanten Unterschiede in den Patienten- und Krankheitsmerkmalen zwischen den beiden Armen. Bei Patienten mit einer Erkrankung des Stadiums IV betrug die nicht stratifizierte Hazard Ratio 0,71 (95%-KI, [0,53; 0,96]), was auf eine 29%ige Reduktion des Risikos modifizierter PFS-Ereignisse für Adcetris+AVD im Vergleich zu ABVD hinweist (p=0,023).
Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte tendieren alle zugunsten von Adcetris+AVD bei Patienten mit einer Erkrankung im Stadium IV. Beurteilt wurden die CR-Rate und das ORR am Ende des randomisierten Behandlungsschemas, die CR-Rate am Ende der Erstlinien-Therapie sowie die Rate der PET-Negativität am Ende von Zyklus 2, die Dauer des Ansprechens (DOR) und die Dauer der vollständigen Remission (DOCR).
Studie SGN35-005
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Brentuximab Vedotin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten, 2-armigen multizentrischen Studie mit 329 Patienten mit Hodgkin-Lymphom (HL) untersucht, die nach einer autologen Stammzell-Transplantation (ASCT) ein erhöhtes Risiko für ein Rezidiv oder eine Progression aufwiesen. Von den 329 Patienten wurden 165 Patienten in den Behandlungsarm und 164 Patienten in den Plazeboarm der Studie randomisiert.
In der Studie sollten die Patienten ihre erste Dosis nach der Erholung von der ASCT erhalten (zwischen 30-45 Tagen nach der ASCT). Die Patienten erhielten 1,8 mg/kg Adcetris oder das passende Placebo, verabreicht alle 3 Wochen als 30minütige intravenöse (i.v.) Infusion, über bis zu 16 Behandlungszyklen. Der Medianwert der verabreichten Zyklen war 15 in beiden Studienarmen. Die Patienten wiesen mind. einen der folgenden Risikofaktoren auf:
·HL, welches auf die Erstlinienbehandlung nicht ansprach;
·Rezidiviertes oder fortschreitendes HL, welches weniger als 12 Monate nach dem Ende der Erstlinienbehandlung auftrat;
·Extranodaler Befall zum Zeitpunkt des Rezidivs vor der ASCT, einschliesslich extranodale Verbreitung von nodaler Masse in angrenzende lebenswichtige Organe.
Die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) lag im Adcetris-Studienarm nach IRF im Median bei 42,9 Monaten (95% CI [30,4; 42,9]) bzw. bei 24,1 Monaten im Placebo-Studienarm (95% CI [11,5; –]). Die stratifizierte Hazard Ratio (HR) betrug 0,57 (95% CI [0,40; 0,81]), und der p-Wert nach stratifiziertem Log-Rank-Test lag bei 0,001. Der Median nach Prüfarzt wurde auf Basis der röntgenologischen, Biopsie- und klinischen Untersuchungen des Lymphoms im Adcetris-Studienarm nicht erreicht (95% CI [–; –]); im Placebo-Arm lag er bei 15,8 Monaten (95% CI [8,5; –]). Die stratifizierte HR ergab sich zu 0,5 (95% CI [0,36; 0,70]). Zum Zeitpunkt der Analyse betrug die Dauer des Nachbeobachtungszeitraums im Median 30 Monate (Bereich von 0 bis 50 Monate).
Studie SG035-0003
In einer offenen, einarmigen, multizentrischen Studie wurden 102 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30+ HL eingeschlossen. Die Patienten erhielten bis zu 16 Zyklen mit Brentuximab Vedotin; der Medianwert der verabreichten Zyklen war 9 (Bereich von 1-16). Nach der IRF-Beurteilung lag die objektive Ansprechrate (ORR) bei 75% (76 von 102 Patienten in der Intent-to-Treat [ITT]-Population). Eine komplette Remission (CR) wurde bei 33% (34 von 102 Patienten in der ITT-Gruppe) erzielt. Die geschätzte Gesamtüberlebensrate nach 36 Monaten betrug 54%. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 40,5 Monate. Die mediane Dauer des objektiven Ansprechens betrug 6,7 Monate (95%-KI [3,7-12,0]). Sieben der behandelten Patienten, die auf die Therapie ansprachen, erhielten eine allogene Stammzelltransplantation (SCT). Bei Patienten, die zu Beginn der Studie B-Symptome aufwiesen, kam es in 77% innerhalb von etwa 3 Wochen zum Verschwinden der B-Symptome. Gemäss IRF-Beurteilung betrug das mediane progressionsfreie Überleben bei den Patienten, die mit Brentuximab Vedotin behandelt wurden, 5,6 Monate (95%-KI [5,0-9,0]).
Studie SGN35-006
Die Wirksamkeit der erneuten Behandlung von HL Patienten, die zuvor auf die Behandlung mit Brentuximab Vedotin angesprochen hatten (CR oder PR), wurde in einer offenen, multizentrischen Phase-2-Studie untersucht. Zwanzig Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 1,8 mg/kg und ein Patient erhielt eine Anfangsdosis von 1,2 mg/kg Adcetris (zuletzt tolerierte Dosierung), das intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die mediane Anzahl Zyklen betrug 7 (Bereich 2–37 Zyklen). Von den 20 auswertbaren Patienten mit HL, erreichten 6 Patienten (30%) eine CR und 6 Patienten (30%) eine PR unter der Wiederholungsbehandlung mit Brentuximab Vedotin bei einer ORR von 60%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 9,2 bzw. 9,4 Monate bei Patienten, die eine OR (CR + PR) bzw. CR erreichten.
Peripheres T-Zell-Lymphom (PTCL)
Studie SGN35-014
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adcetris wurde in einer randomisierten, doppelblinden, double-dummy, aktiv-kontrollierten, multizentrischen Studie bei 452 Patienten mit zuvor unbehandeltem PTCL untersucht. Von den 452 Patienten wurden 226 zur Behandlung mit Adcetris + CHP (Cyclophosphamid [C], Doxorubicin [H] und Prednison [P]) und 226 Patienten zur Behandlung mit CHOP (Cyclophosphamid [C], Doxorubicin [H], Vincristin [O] und Prednison [P]) randomisiert (ITT-Population). Die Patienten erhielten 1,8 mg/kg Adcetris als i.v. Infusion über 30 Minuten am Tag 1 jedes 21-tägigen-Zyklus für 6 bis 8 Zyklen + CHP (Tag 1: i.v. Cyclophosphamid 750 mg/m2 und i.v. Doxorubicin 50 mg/m2; Tag 1-5: oral Prednison 100 mg). Für den Studieneinschluss war eine CD30-Expression ≥10% per Immunhistochemie erforderlich.
Das mediane Alter betrug im Adcetris+CHP-Arm 58 Jahre (Bereich: 18-85) und im CHOP-Arm 58 Jahre (Bereich: 18-83). Folgende Subtypen der Krankheit wurden in die Studie eingeschlossen: systemisches anaplastisches grosszelliges Lymphom (sALCL; ALK+ IPI ≥2 und ALK-) und non-sALCL, zu denen PTCL-nicht anderweitig spezifiziert (PTCL-NOS), angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL), adulte(s) T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL) und Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom (EATL) gehörten.
Der primäre Endpunkt war progressionsfreies Überleben (PFS) per unabhängigem Aufsichtskomitee (IRF), definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Datum der ersten Dokumentation einer fortschreitenden Erkrankung, des Todes aufgrund einer beliebigen Ursache, oder des Erhalts einer nachfolgenden anti-Krebs-Chemotherapie zur Behandlung der residualen oder progressiven Erkrankung, je nachdem, was zuerst eintritt. Der Erhalt einer konsolidierenden Strahlentherapie oder einer konsolidierenden autologen oder allogenen Stammzelltransplantation wurden nicht als Krankheitsprogression oder als Beginn einer neuen Krebstherapie angesehen. Das mediane PFS per IRF betrug 48,2 Monate im Adcetris+CHP-Arm gegenüber 20,8 Monaten im CHOP-Arm (HR=0,71; 95% CI: 0,54; 0,93; p=0,011).
Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten PFS per IRF für Patienten mit zentral bestätigtem sALCL, komplette Remission (CR)-Rate per IRF nach Abschluss der Studienbehandlung, Gesamtüberleben (OS) und objektive Ansprechrate (ORR) per IRF nach Abschluss der Studienbehandlung. Patienten mit zentral bestätigtem sALCL hatten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS per IRF im Adcetris+CHP-Arm gegenüber dem CHOP-Arm (HR=0,59; 95% CI: 0,42; 0,84; p=0,003) (siehe Tabelle 1). In der ITT-Population wurde das mediane OS in beiden Armen nicht erreicht. Beim primären data cut off (15. August 2018) gab es 51 Todesfälle im Adcetris+CHP-Arm gegenüber 73 Todesfällen im CHOP-Arm (HR=0,66; 95% CI: 0,46; 0,95; p=0,024). Bei Studienende (data cut off 5. November 2020; mediane Nachbeobachtungsdauer 67 Monate) gab es 68 Todesfälle im Adcetris+CHP-Arm gegenüber 89 Todesfällen im CHOP-Arm (HR=0,72; 95% CI: 0,53; 0,99). Die ORR betrug 83% (95% CI: 77,7; 87,8) im Adcetris+CHP-Arm gegenüber 72% (95% CI: 65,8; 77,9) im CHOP-Arm.
Subgruppenanalysen wurden für Patienten mit lokal diagnostiziertem sALCL (für OS) und für Patienten mit non-sALCL PTCL (PFS und OS) durchgeführt, siehe Tabelle 1.
Tabelle 1: Subgruppenanalyse von Patienten mit zuvor unbehandeltem sALCL und non-sALCL PTCL mit 1,8 mg/kg Adcetris am Tag 1 eines 3-wöchigen Zyklus

a Das PFS per IRF wird anhand von Patienten mit zentral bestätigtem sALCL berechnet, mit n=163 Patienten im A+CHP-Arm und n=151 im CHOP-Arm. Das OS wird anhand von Patienten mit lokal diagnostiziertem sALCL berechnet.
b Das PFS und das OS werden anhand von Patienten mit lokal diagnostiziertem non-sALCL berechnet.
c Die Hazard Ratio (A+CHP/CHOP) und die 95% Konfidenzintervalle basieren auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Regressionsmodell mit Stratifikationsfaktoren (ALK-positives sALCL im Vergleich zu allen anderen und International Prognostic Index [IPI] Score bei Baseline). Die Hazard Ratio < 1 begünstigt den A+CHP-Arm.
d Der p-Wert wird mittels eines stratifizierten Log-Rank Tests berechnet.
e Der p-Wert ist nicht auf Multiplizität eingestellt.
f Der data cut für PFS per IRF (primäre Analyse) war der 15. August 2018 (zentral bestätigtes sALCL).
g Der data cut für OS (primäre Analyse) war der 25. September 2019 (lokal diagnostiziertes sALCL).
h Der data cut für OS (finale Analyse) war der 5. November 2020 (lokal diagnostiziertes sALCL).
Studie SG035-0004
In einer offenen, einarmigen, multizentrischen Studie wurden 58 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30+ sALCL eingeschlossen. Die Patienten erhielten bis zu 16 Zyklen Brentuximab Vedotin; der Medianwert der verabreichten Zyklen war 7 (Bereich von 1-16).
Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 86% (komplette Remission 53%). Das geschätzte Gesamtüberleben nach 36 Monaten betrug 63%. Die mediane progressionsfreie Überlebensdauer betrug 14,6 Monate. Von den Patienten, die auf die Therapie ansprachen, erhielten 9 eine allogene SCT und 7 eine autologe SCT.
Bei 14/17 Patienten, die zu Beginn der Studie B-Symptome aufwiesen, kam es zum Verschwinden aller B-Symptome.
Studie SGN35-006
Die Wirksamkeit der erneuten Behandlung von sALCL Patienten, die zuvor auf die Behandlung mit Brentuximab Vedotin angesprochen hatten (CR oder PR), wurde in einer offenen, multizentrischen Phase-2-Studie untersucht. Sieben Patienten mit rezidiviertem sALCL erhielten eine Anfangsdosis von 1,8 mg/kg und ein Patient erhielt eine Anfangsdosis von 1,2 mg/kg Adcetris (zuletzt tolerierte Dosierung), das intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die mediane Anzahl Zyklen betrug 8,5 (Bereich 2–30 Zyklen). Von den 8 sALCL Patienten wurden 3 jeweils zweimal erneut behandelt, was insgesamt 11 Erfahrungswerte einer Wiederholungsbehandlung ergibt. Die erneute Behandlung mit Brentuximab Vedotin führte zu 6 CRs (55%) und 4 PRs (36%), bei einer ORR von 91%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 8,8 bzw. 12,3 Monate bei Patienten, die eine OR (CR + PR) bzw. CR erreichten.
Kutanes T-Zell-Lymphom (CTCL)
Studie C25001
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Brentuximab Vedotin als Monotherapie wurden in einer pivotalen, offenen, randomisierten und multizentrischen Phase-3-Studie bei 128 Patienten mit histologisch bestätigtem CD30+ CTCL untersucht. Eine positive CD30-Expression wurde definiert als ≥10% der getesteten lymphoiden Zellen basierend auf einem immunhistochemischen Assay zum Markieren von Zellmembran, Zytoplasma und/oder Golgi-Apparat. Beide Behandlungsarme waren in Bezug auf den Median der durchschnittlichen CD30-Expression bei Baseline vergleichbar (32,50 im Brentuximab Vedotin-Arm und 31,25 im vom Arzt bestimmten Behandlungsarm). Die Patienten wurden nach dem Subtyp der Krankheit (Mycosis fungoides [MF] oder primäres kutanes anaplastisches grosszelliges Lymphom [pcALCL]) stratifiziert und im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Brentuximab Vedotin oder nach Wahl des Arztes Methotrexat oder Bexaroten. Patienten mit pcALCL erhielten vorher entweder eine Strahlentherapie oder mindestens eine systemische Therapie und Patienten mit MF erhielten vorher mindestens eine systemische Therapie. Patienten, bei denen gleichzeitig eine systemische ALCL, Sézary-Syndrom und andere Non-Hodgkin-Lymphome (ausser lymphomatoide Papulose [LyP]) diagnostiziert wurden, wurden in dieser Studie nicht eingeschlossen. Im Brentuximab Vedotin-Arm war zu Beginn der Studie bei neun Patienten (56%) mit pcALCL nur die Haut betroffen, gegenüber 11 Patienten (73%) im vom Arzt bestimmten Behandlungsarm. Fünfzehn Patienten (31%) im Brentuximab Vedotin-Arm hatten eine MF im Frühstadium (IA-IIA) versus 18 Patienten (37%) im vom Arzt bestimmten Behandlungsarm. Den Patienten wurden für eine Dauer von 16 Zyklen oder nach Entscheidung des Arztes für bis zu 48 Wochen alle 3 Wochen über 30 Minuten intravenös 1,8 mg/kg Brentuximab Vedotin verabreicht. Die mediane Behandlungsdauer lag in der Gruppe, die Brentuximab Vedotin erhielt, bei ca. 12 Zyklen. In der Gruppe, die das vom Arzt ausgewählte Präparat erhielt, betrug die mediane Behandlungsdauer (Anzahl der Zyklen) bei Patienten, die Bexaroten erhielten, ca. 16 Wochen (5,5 Zyklen) und bei Patienten, die Methotrexat erhielten, 11 Wochen (3 Zyklen).
Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate, die mindestens 4 Monate anhält (ORR4) (Dauer vom ersten bis zum letzten Ansprechen ≥4 Monate) und durch eine unabhängige Prüfung (IRF) gemäss dem Global Response Score (GRS) ermittelt wurde, der folgendes beinhaltet: Hautuntersuchungen (anhand des modified Severity Weighted Assessment Tool [mSWAT]), Röntgenuntersuchungen von Lymphknoten und Abdomen und der Nachweis zirkulierender Sézary-Zellen (Olsen 2011). Die ORR4 war in der Gruppe, die Brentuximab Vedotin erhielt, signifikant höher als in der Gruppe, die das vom Arzt ausgewählte Präparat erhielt (56,3% gegenüber 12,5%, p<0,001).
Die vorher festgelegten Analysen der Subgruppen des ORR4 nach IRF wurden nach dem CTCL-Subtyp, der vom Arzt gewählten Behandlung, dem ECOG-Status zu Beginn der Studie, dem Alter, dem Geschlecht und der geografischen Region durchgeführt. Die Analysen zeigten einen anhaltenden Trend hin zu einem Nutzen für Patienten, die Brentuximab Vedotin erhielten, gegenüber Patienten, die ein vom Arzt ausgewähltes Präparat erhielten. Das ORR4 betrug in der Gruppe, die Brentuximab Vedotin erhielt, 50% und 75% gegenüber 10,2% und 20% bei MF und pcALCL in der Gruppe, die das vom Arzt ausgewählte Präparat erhielt.
Pädiatrie
Studie C25004
Die Sicherheit und die Anti-Tumor-Aktivität von Adcetris wurden in einer offenen, multizentrischen Studie an 59 pädiatrischen Patienten (6-17 Jahre alt) mit zuvor unbehandeltem klassischen CD30+ HL im fortgeschrittenen Stadium in Kombination mit einer Chemotherapie (Doxorubicin [A], Vinblastin [V] und Dacarbazin [D] [AVD]) untersucht. Alle Patienten hatten eine histologisch bestätigte CD30-exprimierende Erkrankung. Bei 59% der Patienten (n=35) lag ein extranodaler Befall vor. Alle 59 pädiatrischen Patienten wurden jeweils am 1. und am 15. Tag eines jeden 28-tägigen Zyklus mit 48 mg/m² Adcetris behandelt, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten + Doxorubicin 25 mg/m², Vinblastin 6 mg/m² und Dacarbazin 375 mg/m². Die Körperoberflächen-basierte Dosis von Adcetris wurde so gewählt, dass sie den in der Studie C25003 beobachteten pharmakokinetischen Expositionen bei Erwachsenen entspricht. Die Mehrheit der Patienten (88%) erreichte ein objektives Ansprechen am Ende der Behandlung (EOT) gemäss der Beurteilung des unabhängigen Aufsichtskomitees (IRF), wobei 76% eine komplette Remission (CR) erreichten. Bei einer medianen Nachverfolgungszeit von 18 Monaten starb kein Patient. Insgesamt 13 Patienten (22%), die mindestens 1 Dosis eines der Medikamente in der Studie erhalten hatten, erhielten Berichten zufolge nach Zyklus 6 eine Bestrahlung.
Studie C25002
Die Sicherheit, Pharmakokinetik und Anti-Tumor-Aktivität von Adcetris bei 36 pädiatrischen Patienten (7-17 Jahre alt) mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) HL und sALCL (Kinder im Alter von 7-11 Jahren, n=12 und Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren, n=24) wurden im Rahmen einer offenen, multizentrischen Phase-1/2-Dosiseskalationsstudie als Monotherapie untersucht. In Phase 1 der Studie wurden das Sicherheitsprofil (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»), die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) ermittelt, sowie die Pharmakokinetik von Adcetris bewertet (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Phase 1 umfasste 3 r/r HL-Patienten, die mit 1,4 mg/kg behandelt wurden, und 9 Patienten (7 r/r HL und 2 sALCL), die mit 1,8 mg/kg behandelt wurden. Als RP2D wurde 1,8 mg/kg bestimmt. In der ganzen Studie wurden insgesamt 16 Patienten mit r/r HL und 17 Patienten mit r/r sALCL, von denen sich 10 im ersten Rezidiv befanden, mit 1,8 mg/kg Adcetris behandelt. Die objektive Ansprechrate (ORR) per unabhängigem Aufsichtskomitee (IRF) wurde in beiden Studienphasen bei RP2D untersucht. Von diesen 33 Patienten, die die RP2D erhielten, konnte das Ansprechen bei 32 Patienten ausgewertet werden. Die ORR der Patienten mit auswertbarem Ansprechen betrug bei r/r HL-Patienten 47%, bei r/r sALCL-Patienten 53% (Zweitlinientherapie und später) und bei sALCL-Patienten im ersten Rezidiv 60% (Zweitlinientherapie). Acht HL-Patienten und 13 sALCL-Patienten erhielten nach der Behandlung mit Adcetris eine SCT. Allogene SCT war das am häufigsten berichtete Transplantationsverfahren (n=11).

Pharmakokinetik

Absorption
Monotherapie
Freies Monomethylauristatin E (MMAE) trat mit einem Tmax von 1-3 Tagen auf. Nach wiederholter Verabreichung von Brentuximab Vedotin wurde ein Steady-State nach 21 Tagen erreicht, dies entspricht der geschätzten terminalen Halbwertzeit. Bei Verabreichung mehrerer Dosen unter Anwendung des Dosierungsschemas mit einer Infusion alle 3 Wochen war nur eine minimale bis gar keine Brentuximab-Akkumulation zu beobachten.
Kombinationstherapie
Die Pharmakokinetik von Adcetris in Kombination mit AVD wurde in einer einzigen Phase-3-Studie bei 661 Patienten (C25003) untersucht. Die pharmakokinetische Analyse in diesem Kollektiv ergab Hinweise darauf, dass die Pharmakokinetik von Adcetris in Kombination mit AVD mit der bei Monotherapie übereinstimmt.
Nach mehrfachen i.v.-Infusionen von Brentuximab Vedotin 1,2 mg/kg alle 2 Wochen wurden maximale Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC)-Serumkonzentrationen gegen Ende der Infusion beobachtet; die Elimination zeigte einen multiexponentialen Abfall mit einer t1/2z von etwa 4 bis 5 Tagen. Maximale MMAE-Konzentrationen im Plasma wurden etwa 2 Tage nach Ende der Infusion beobachtet; diese zeigten einen monoexponentialen Abfall mit einer t1/2z von etwa 3 bis 4 Tagen.
Nach mehrfachen i.v.-Infusionen von Brentuximab Vedotin 1,2 mg/kg alle 2 Wochen wurden im 3. Zyklus die Steady-State-Talspiegel von ADC und MMAE erreicht. Nachdem einmal der Steady-State erreicht war, veränderte sich die PK von ADC im Zeitverlauf anscheinend nicht mehr. ADC akkumulierte (beurteilt anhand der AUC14D zwischen dem 1. und dem 3. Zyklus) um das 1,27-fache. Die Exposition gegenüber MMAE (beurteilt anhand der AUC14D zwischen dem 1. und dem 3. Zyklus) schien mit der Zeit um etwa 50% abzunehmen.
Die Pharmakokinetik von Adcetris in Kombination mit CHP wurde in einer einzigen Phase-3-Studie bei 223 Patienten (SGN35-014) untersucht. Nach mehrfachen i.v.-Infusionen von Adcetris 1,8 mg/kg alle 3 Wochen, war die Pharmakokinetik von ADC und MMAE mit der bei einer Monotherapie vergleichbar.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen von Brentuximab Vedotin im Steady-State beträgt ca. 6-10 Liter. Das typische zentrale und periphere Verteilungsvolumen von MMAE beträgt 7,37 l bzw. 36,4 l. Die Proteinbindung von MMAE beträgt 68-82%. Zur Passage über die Blut-Hirnschranke gibt es keine Informationen.
Metabolismus
Der monoklonale anti-CD30 Antikörper wird in den Targetzellen und ansonsten wie üblich bevorzugt in der Leber abgebaut.
Das aus Brentuximab Vedotin freigesetzte MMAE wird hauptsächlich mittels Oxidation durch CYP3A4/5 Enzyme in der Leber metabolisiert. Dies führt zu aktiven Metaboliten.
Elimination
Die terminale Eliminationshalbwertzeit von Brentuximab Vedotin beträgt etwa 4-6 Tage. Die terminale Eliminationshalbwertzeit von MMAE beträgt etwa 4 Tage.
Etwa 24% der gesamten MMAE-Menge, die als Bestandteil von Brentuximab Vedotin-Infusion verabreicht worden war, wurden im Laufe einer Woche teils im Urin (1/3), teils im Stuhl (2/3) wiedergefunden. Der grösste Teil von MMAE wird unverändert ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
In einer Studie wurde die Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin und MMAE nach Verabreichung von 1,2 mg/kg Adcetris an Patienten mit leichter (Child-Pugh A; n=1), mässiger (Child-Pugh B; n=5) und schwerer (Child-Pugh C; n=1) Leberfunktionsstörung untersucht. Verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion, stieg die MMAE Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung etwa auf das 1,77 bis 3,51-Fache an. Eine erhöhte Exposition gegenüber MMAE wurde in Zusammenhang gebracht mit einer erhöhten Toxizität von Adcetris.
Nierenfunktionsstörungen
In einer Studie wurde die Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin und MMAE nach Verabreichung von 1,2 mg/kg Adcetris an Patienten mit leichter (n=4), mässiger (n=3) und schwerer (n=3) Nierenfunktionsstörung untersucht. Verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, stieg die MMAE Exposition etwa um das 1,9-Fache bei den 3 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) an. Eine erhöhte Exposition gegenüber MMAE wurde in Zusammenhang gebracht mit einer erhöhten Toxizität von Adcetris.
Ältere Patienten
Die Populations-Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin als Monotherapie wurde anhand mehrerer Monotherapie-Studien untersucht, einschliesslich der Daten von 380 Patienten im Alter von bis zu 87 Jahren (34 Patienten im Alter ≥65-< 75 und 17 Patienten ≥75 Jahre). Ausserdem wurde die Populations-Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin in Kombination mit AVD untersucht, darunter Daten von 661 Patienten im Alter von bis zu 82 Jahren (42 Patienten im Alter ≥65-< 75 und 17 Patienten ≥75 Jahre). Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik wurde in allen Analysen untersucht und stellte sich als unbedeutende Kovariate heraus.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen.
Monotherapie – Studie C25002
Die Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin-ADC und MMAE nach einer 30-minütigen intravenösen Infusion von Brentuximab Vedotin in einer Dosierung von 1,4 mg/kg oder 1,8 mg/kg alle 3 Wochen wurde in einer klinischen Phase-1/2-Studie an 36 pädiatrischen Patienten (7-17 Jahre alt) mit rezidiviertem oder refraktärem HL und sALCL untersucht (Kinder im Alter von 7-11 Jahren, n=12 und Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren, n=24) (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Die Cmax von ADC wurde in der Regel am Ende der Infusion oder zum Zeitpunkt der Probennahme, der dem Ende der Infusion am nächsten lag, beobachtet. Es wurde ein multiexponentieller Abfall der ADC-Serumkonzentration mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 4 bis 5 Tagen beobachtet. Die Exposition war in etwa proportional zur Dosis, wobei ein Trend zu einer niedrigeren ADC-Exposition bei niedrigerem Alter/niedrigerem Körpergewicht in der Studienpopulation beobachtet wurde. Die mediane AUC von ADC bei den Kindern und Jugendlichen in dieser Studie war etwa 14% bzw. 3% niedriger als die bei erwachsenen Patienten, wohingegen die MMAE-Exposition um 53% unter bzw. um 13% über der von erwachsenen Patienten lag. Die mediane Cmax und AUC von ADC nach einer einzelnen Dosis von 1,8 mg/kg betrugen 29,8 µg/ml bzw. 67,9 µg*Tag/ml bei Patienten im Alter von < 12 Jahren und 34,4 µg/ml bzw. 77,8 µg* Tag/ml bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren. Die mediane Cmax, AUC und Tmax von MMAE nach einer einzelnen Dosis von 1,8 mg/kg betrugen 3,73 ng/ml, 17,3 ng*Tag/ml bzw. 1,92 Tage bei Patienten im Alter von < 12 Jahren und 6,33 ng/ml, 42,3 ng*Tag/ml bzw. 1,82 Tage bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren.
Kombinationstherapie – Studie C25004
Die Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin-ADC und MMAE nach einer 30-minütigen intravenösen Infusion von Brentuximab Vedotin in einer Dosierung von 48 mg/m2 alle 2 Wochen in Kombination mit Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (AVD) wurde in einer klinischen Phase-1/2-Studie an 59 pädiatrischen Patienten (6-17 Jahre alt) mit neu diagnostiziertem CD30+ klassischem HL im fortgeschrittenen Stadium untersucht (Kinder im Alter von 6-11 Jahren, n=11 und Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren, n=48). Die Cmax von ADC im Serum trat etwa am Ende der Infusion auf und nahm multiexponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 4 Tagen ab. Die Cmax von MMAE im Plasma trat etwa 2 Tage nach der Verabreichung von Brentuximab Vedotin auf mit einer Halbwertszeit von etwa 2 Tagen. Die geometrische mittlere Cmax und AUC von ADC nach einer einzelnen Dosis von 48 mg/m2 betrugen 22,5 µg/ml bzw. 46,7 µg*Tag/ml. Die geometrische mittlere Cmax bzw. AUC von MMAE nach einer einzelnen Dosis von 48 mg/m2 betrugen 4,9 ng/ml bzw. 27,2 ng*Tag/ml. In den pädiatrischen Altersgruppen (<12 Jahren, 12-16 Jahre und >16 Jahren) wurden nach einer Körperoberflächen-basierten Dosierung von Brentuximab Vedotin von 48 mg/m2 in Kombination mit AVD ähnliche ADC-Expositionen erreicht.

Präklinische Daten

Mutagenität und Kanzerogenität
Im Reverse Mutation Assay an Bakterien (Ames-Test) und im Mouse Lymphoma Forward Mutation Assay wurde kein mutagenes Potenzial von MMAE nachgewiesen. Der in-vivo durchgeführte Mikronukleustest am Knochenmark von Ratten ergab eher eine aneugene als eine klastogene Mikronukleusbildung.
Studien zur Kanzerogenität von Brentuximab Vedotin oder MMAE wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Brentuximab Vedotin an Ratten zeigten eine potentielle Beeinträchtigung der männlichen Fortpflanzungsfunktion und Fertilität. In einer 4-wöchigen Studie an Ratten wurden nach wöchentlicher intravenöser Gabe von 5 oder 10 mg/kg Brentuximab Vedotin Fälle von Hodenatrophie und -degeneration beobachtet. Diese Veränderungen waren nach einer 16-wöchigen behandlungsfreien Phase teilweise reversibel.
In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie verursachte Brentuximab Vedotin bei trächtigen Rattenweibchen, welche mit 3 und 10 mg/kg behandelt wurden, Embryoletalität und äusserliche Missbildungen. Die Exposition (AUC) bei der Dosis von 3 mg/kg entsprach ungefähr der menschlichen Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung von 1,8 mg/kg. Die Brentuximab Vedotin-Dosis, unter der bei Verabreichung an trächtige Rattenweibchen keine unerwünschten Wirkungen zu beobachten waren, betrug 1 mg/kg (entsprechend weniger als dem 0,3-fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung).

Sonstige Hinweise

Hinweise zur Handhabung
Die empfohlene Adcetris-Dosis wird als 30-minütige Infusion über einen separaten Venenzugang verabreicht.
Adcetris darf nicht als intravenöse Kurzinfusion oder intravenöser Bolus verabreicht werden.
Bei der Handhabung von Adcetris, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
Während des gesamten Umgangs mit Adcetris sind die Prinzipien des aseptischen Arbeitens zu befolgen.
Dosisberechnung für die Zubereitung einer Infusionslösung mit der empfohlenen Dosis von 1,8 mg/kg:
a.(1,8 mg/kg) × Körpergewicht des Patienten in kg = Dosis in mgHinweis: Bei Patienten, die mehr als 100 kg wiegen, wird bei der Berechnung der Dosis ein Gewicht von 100 kg zugrunde gelegt. Die maximale empfohlene Dosis beträgt 180 mg.
b.Berechnung des Volumens in ml:(Dosis in mg) geteilt durch (5 mg/ml, d.h. der Endkonzentration in der Durchstechflasche nach der Rekonstitution) = Dosis in ml.
c.Da pro Durchstechflasche 10 ml aufgezogen werden können, wird die benötigte Anzahl von Durchstechflaschen zur Zubereitung der Infusionslösung wie folgt berechnet:(Dosis in ml) geteilt durch (10 ml/Durchstechflasche) = Anzahl der benötigten Durchstechflaschen.
Dosisberechnung für die Zubereitung einer Infusionslösung mit der empfohlenen Dosis von 1,2 mg/kg:
a.(1,2 mg/kg) × Körpergewicht des Patienten in kg = Dosis in mgHinweis: Bei Patienten, die mehr als 100 kg wiegen, wird bei der Berechnung der Dosis ein Gewicht von 100 kg zugrunde gelegt. Die maximale empfohlene Dosis beträgt 120 mg.
b.Berechnung des Volumens in ml:(Dosis in mg) geteilt durch (5 mg/ml, d.h. der Endkonzentration in der Durchstechflasche nach der Rekonstitution) = Dosis in ml.
c.Da pro Durchstechflasche 10 ml aufgezogen werden können, wird die benötigte Anzahl von Durchstechflaschen zur Zubereitung der Infusionslösung wie folgt berechnet:(Dosis in ml) geteilt durch (10 ml/Durchstechflasche) = Anzahl der benötigten Durchstechflaschen.
Dosisberechnung für die Zubereitung einer Infusionslösung mit der empfohlenen Dosis von 0,9 mg/kg:
a.(0,9 mg/kg) × Körpergewicht des Patienten in kg = Dosis in mgHinweis: Bei Patienten, die mehr als 100 kg wiegen, wird bei der Berechnung der Dosis ein Gewicht von 100 kg zugrunde gelegt. Die maximale empfohlene Dosis beträgt 90 mg.
b.Berechnung des Volumens in ml:(Dosis in mg) geteilt durch (5 mg/ml, d.h. der Endkonzentration in der Durchstechflasche nach der Rekonstitution) = Dosis in ml.
c.Da pro Durchstechflasche 10 ml aufgezogen werden können, wird die benötigte Anzahl von Durchstechflaschen zur Zubereitung der Infusionslösung wie folgt berechnet:(Dosis in ml) geteilt durch (10 ml/Durchstechflasche) = Anzahl der benötigten Durchstechflaschen.
Hinweise für die Rekonstitution
Jede Einweg-Durchstechflasche muss mit 10,5 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml rekonstituiert werden. Lenken Sie den Wasserstrahl gegen die Wand der Flasche und nicht direkt auf den Lyophilisatkuchen. Schwenken Sie die Flasche vorsichtig, um die Auflösung zu fördern. NICHT SCHÜTTELN. Nach der Rekonstitution enthält die Durchstechflasche eine klare bis leicht opaleszierende, farblose Lösung mit einem pH von 6,6. Die rekonstituierte Lösung ist visuell auf Partikel und Verfärbungen zu prüfen. Werden Verfärbungen oder Partikel in der Lösung beobachtet, ist die rekonstituierte Lösung zu verwerfen. Adcetris enthält keine bakteriostatisch wirkenden Konservierungsmittel. Allfällige in der Durchstechflasche verbliebene Anteile sind zu verwerfen.
Zubereitung der Infusionslösung
Die benötigte Menge der rekonstituierten Adcetris-Lösung wird aus der/den Durchstechflasche(n) aufgezogen und in einen Infusionsbeutel mit physiologischer Kochsalzlösung (Natriumchlorid 9 mg/ml = 0,9%) zu Injektionszwecken gegeben, so dass eine Lösung mit der Endkonzentration von 0,4-1,2 mg/ml Adcetris entsteht. Das empfohlene Volumen des Verdünnungsmittels beträgt 150 ml. Die bereits rekonstituierte Adcetris-Lösung kann auch mit 5% Dextrose zu Injektionszwecken oder mit Ringer-Laktat-Lösung zu Injektionszwecken verdünnt werden.
Wenden Sie den Beutel vorsichtig, damit sich die Adcetris-haltige Lösung mischt. NICHT SCHÜTTELN. Übermässiges Schütteln kann zur Aggregatbildung führen.
Geben Sie keine anderen Arzneimittel in die zubereitete Adcetris-Infusionslösung oder in das Infusionsbesteck. Nach Verabreichung der Infusion sollte der verwendete Venenzugang mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zu Injektionszwecken, 5% Dextroselösung zu Injektionszwecken oder Ringer-Laktat-Lösung zu Injektionszwecken gespült werden.
Nach der Verdünnung sollte die Adcetris-Lösung sofort mit der empfohlenen Infusionsgeschwindigkeit infundiert werden.
Die gesamte Aufbewahrungszeit der Lösung von der Rekonstitution bis zur Infusion sollte 24 Stunden nicht überschreiten.
Entsorgung
Nur zum einmaligen Gebrauch.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Adcetris nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach der Rekonstitution: Chemische und physikalische In-Use-Stabilität ist nachgewiesen für 24 Stunden bei 2-8 °C. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verbraucht werden.
Nach Verdünnung zur Infusionslösung: Wenn die rekonstituierte Lösung sofort verdünnt wird, beträgt die nachgewiesene chemische und physikalische In-Use-Stabilität der verdünnten Lösung 24 Stunden bei 2-8 °C. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verbraucht werden.
Wird die Lösung nicht sofort verbraucht, ist für die Dauer und die Bedingungen der In-Use-Aufbewahrung vor dem Verbrauch der Anwender verantwortlich.
Besondere Lagerungshinweise
Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Für die Lagerungsbedingungen des rekonstituierten und verdünnten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».

Zulassungsnummer

62132 (Swissmedic)

Packungen

Durchstechflaschen zu 50 mg: 1, 2 [A]

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

Dezember 2022